Síndrome de deleção 1q21.1 - 1q21.1 deletion syndrome

Síndrome de deleção 1q21.1
Outros nomes Microdeleção 1q21.1 (recorrente)
Especialidade Genética Médica Edite isso no Wikidata

A síndrome de deleção 1q21.1 é uma aberração rara do cromossomo 1 . Uma célula humana tem um par de cromossomos idênticos no cromossomo 1. Com a síndrome de deleção 1q21.1, um cromossomo do par não está completo, porque uma parte da sequência do cromossomo está faltando. Um cromossomo tem o comprimento normal e o outro é muito curto.

Em 1q21.1, o '1' representa o cromossomo 1, o 'q' representa o braço longo do cromossomo e '21 .1 'representa a parte do braço longo em que a deleção está situada.

A síndrome é uma forma das variações do número de cópias 1q21.1 e é uma exclusão na área distal da parte 1q21.1. A CNV leva a um fenótipo muito variável , e as manifestações nos indivíduos são bastante variáveis. Algumas pessoas com a síndrome podem funcionar de maneira normal, enquanto outras apresentam sintomas de retardo mental e várias anomalias físicas.

A microdeleção 1q21.1 é uma condição cromossômica muito rara. Apenas 46 indivíduos com essa exclusão foram relatados na literatura médica em agosto de 2011.

Sintomas e sinais

Os sintomas reconhecidos são:

  • Apenas um conjunto de genes na função de dois cromossomos ( haploinsuficiência )
  • Rádio ausente de trombocitopenia ( síndrome TAR ), em caso de deleção de classe II
  • Problemas neurológico-psiquiátricos: esquizofrenia ; epilepsia ; problemas de aprendizagem; deficiências cognitivas - leve a moderada; atraso no desenvolvimento - leve a moderado (marcos como sentar, ficar em pé e andar; chegar mais tarde na infância); crianças mostram uma marcha atáxica e caem muito
  • Dismorfismo: aparência facial ligeiramente incomum; crescimento perturbado; malformações esqueléticas; cabeça pequena ( microcefalia ); testa proeminente; nariz bulboso; olhos profundos; polegares largos; dedos largos; estrabismo; articulações muito flexíveis; pseudoartrose clavicular (a clavícula não se desenvolve normalmente) (deleção classe II); uma prega transversal extra do quinto dedo (deleção classe II)); problemas com o desenvolvimento da vagina ( aplasia mülleriana )
  • Olhos: catarata
  • Anormalidades cardíacas e anomalias cardiovasculares (30% dos casos): origem anômala da artéria coronária (deleção Classe II)
  • Rins: rim ausente ou rins flutuantes
  • Câncer: neuroblastoma
  • Distúrbios do sono

Não está claro se a lista de sintomas está completa. Muito pouca informação é conhecida sobre a síndrome. A síndrome pode ter efeitos completamente diferentes em membros da mesma família.

Uma exclusão comum é entre 1,0–1,9 MB. Mefford afirma que o padrão para uma exclusão é 1.35Mb. A maior deleção observada em um ser humano vivo tem mais de 5 Mb.

Causa

Meiose é o processo de divisão de células em humanos. Na meiose, os pares de cromossomos se dividem e um representante de cada par vai para uma célula filha. Desta forma, o número de cromossomos será reduzido à metade em cada célula, enquanto todas as partes do cromossomo (genes) permanecerão, após serem randomizados. Qual informação da célula-mãe termina na célula-filha é decidida puramente por acaso. Além desse processo aleatório, existe um segundo processo aleatório. Neste segundo processo aleatório, o DNA será embaralhado de forma que pedaços sejam omitidos ( deleção ), adicionados ( duplicação ), movidos de um lugar para outro ( translocação ) e invertidos ( inversão ). Este é um processo comum, que leva a uma variação de cerca de 0,4% no DNA.

Um problema do segundo processo aleatório é que podem ocorrer erros genéticos. Por causa do processo de exclusão e duplicação, os cromossomos que se juntam em uma nova célula podem ser mais curtos ou mais longos. O resultado dessa mudança espontânea na estrutura do DNA é a chamada variação do número de cópias . Devido à variação do número de cópias, cromossomos de tamanhos diferentes podem ser combinados em uma nova célula. Se isso ocorrer próximo à concepção, o resultado será uma primeira célula de um ser humano com uma variação genética. Isso pode ser positivo ou negativo. Em casos positivos, esse novo ser humano será capaz de uma habilidade especial avaliada positivamente, por exemplo, em esportes ou ciências. Em casos negativos, você tem que lidar com uma síndrome ou deficiência grave, como neste caso a síndrome da deleção 1q21.1.

Com base no processo meiótico, a síndrome pode ocorrer de duas maneiras.

  1. um desvio espontâneo (uma situação 'de novo'): dois cromossomos se unem, um dos quais tem uma variação no número de cópias como resultado do processo de meiose.
  2. um pai é, sem saber, o portador de um cromossomo com uma variação do número de cópias e o passa na concepção para o filho, com diferentes consequências para o filho.

Devido a esse erro de impressão genética, o embrião pode ter problemas no desenvolvimento durante os primeiros meses de gravidez. Aproximadamente 20 a 40 dias após a fertilização, algo dá errado na construção das partes do corpo e do cérebro, o que leva a uma reação em cadeia.

Genética

A estrutura de 1q21.1

A estrutura de 1q21.1

A estrutura de 1q21.1 é complexa. A área tem um tamanho de aproximadamente 6 Mega base (Mb) (de 141,5 Mb a 147,9 Mb). Dentro de 1q21.1, há duas áreas onde as CNVs podem ser encontradas: a área proximal ou área TAR (144,1 a 144,5) e a área distal (144,7 a 145,9). A síndrome de deleção 1q21.1 será comumente encontrada na área distal, mas uma sobreposição com a área TAR é possível. 1q21.1 tem várias repetições da mesma estrutura (áreas com a mesma cor na imagem têm estruturas iguais) Apenas 25% da estrutura não é duplicada. Existem várias lacunas na sequência. Não há mais informações disponíveis sobre a sequência de DNA nessas áreas até agora. As lacunas representam aproximadamente 700 quilobases. Novos genes são esperados nas lacunas. Como as lacunas ainda são um tópico de pesquisa, é difícil encontrar os marcadores iniciais e finais exatos de uma exclusão. A área de 1q21.1 é uma das partes mais difíceis de mapear do genoma humano.

Por causa das repetições em 1q21.1, há uma chance maior de um crossing-over desigual durante a meiose . CNVs ocorrem devido à recombinação homóloga não alélica mediada por repetições de cópias baixas (regiões sequencialmente semelhantes).

Digitando

Uma exclusão comum é restrita à área distal. Esta é uma exclusão de Classe I.

Em alguns casos, a deleção é tão grande que a área proximal também está envolvida, a chamada deleção de Classe II. Existem alguns casos complexos em que a área proximal e a área distal são afetadas, enquanto a área intermediária é normal. Existem também algumas variantes atípicas.

Genes relacionados

Os genes relacionados à deleção 1q21.1 na área distal são PDE4DIP , HYDIN2 , PRKAB2 , PDIA3P , FMO5 , CHD1L , BCL9 , ACP6 , GJA5 , GJA8 , NBPF10 , GPR89B , GPR89C , PDZK1P1 e NBPF11 .

Diagnóstico

Uma situação 'de novo' aparece em cerca de 75% dos casos. Em 25% dos casos, um dos pais é portador da síndrome, sem efeito para o genitor. Às vezes, os adultos têm problemas leves com a síndrome. Para descobrir se um dos pais é portador da síndrome, ambos os pais devem ser testados. Em vários casos, a síndrome foi identificada com a criança, por causa de um distúrbio do desenvolvimento ou outro problema, e mais tarde parecia que o pai também estava afetado. Em famílias em que ambos os pais tiveram teste negativo para a síndrome, as chances de um segundo filho com a síndrome são extremamente baixas. Se a síndrome foi encontrada na família, as chances de um segundo filho com a síndrome são de 50%, pois a síndrome é autossômica dominante . O efeito da síndrome na criança não pode ser previsto

A síndrome pode ser detectada com hibridização fluorescente in situ . Para pais de crianças com a síndrome, é aconselhável consultar um médico antes de outra gravidez.

Gestão

Tratamento da causa: Devido à causa genética, nenhum tratamento da causa é possível.

Tratamento das manifestações: tratamento de rotina dos achados oftalmológicos, cardíacos e neurológicos; terapia da fala, ocupacional e física, conforme apropriado; programas de aprendizagem especializados para atender às necessidades individuais; medicamentos antiepilépticos ou medicamentos antipsicóticos, conforme necessário.

Vigilância: cuidados pediátricos de rotina; avaliações de desenvolvimento de rotina; monitoramento de problemas médicos específicos identificados.

Prevalência

Em outubro de 2012, o Unique, um grupo e registro internacional de doenças cromossômicas raras, tinha 64 casos geneticamente confirmados dessa deleção em todo o mundo.

Pesquisar

Em vários locais do mundo, as pessoas estão estudando o assunto da síndrome de deleção 1q21.1. A síndrome foi identificada pela primeira vez em pessoas com anomalias cardíacas. A síndrome foi posteriormente encontrada em pacientes com esquizofrenia. A pesquisa é feita em pacientes com um sintoma da síndrome, para encontrar mais pacientes com a síndrome.

Pode haver uma relação entre autismo e esquizofrenia . A literatura mostra que nove locais foram encontrados no DNA onde as síndromes relacionadas ao autismo ou esquizofrenia podem ser encontradas, os chamados "pontos de acesso": 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21 , 17p12, 21q11.2 e 21q13.3. Com vários pontos de acesso, o autismo e a esquizofrenia foram observados dependendo da variação do número de cópias (CNV) naquele local.

A pesquisa estatística mostrou que a esquizofrenia é mais comum em combinação com a síndrome de deleção 1q21.1. Por outro lado, o autismo é significativamente mais comum com a síndrome de duplicação 1q21.1 . Outras pesquisas confirmaram que as chances de uma relação entre esquizofrenia e deleções em 1q21.1, 3q29 , 15q13.3, 22q11.21 en Neurexin 1 (NRXN1) e duplicações em 16p11.2 são 7,5% ou mais.

Relação observada dentro de 1q21.1

Variações comuns no gene BCL9, que está na área distal, conferem risco de esquizofrenia e também podem estar associadas ao transtorno bipolar e ao transtorno depressivo maior.

A pesquisa é feita em 10–12 genes em 1q21.1 que produzem localizações DUF1220 . DUF1220 é uma proteína desconhecida , que está ativa nos neurônios do cérebro perto do neocórtex . Com base em pesquisas com macacos e outros mamíferos , presume-se que o DUF1220 está relacionado ao desenvolvimento cognitivo (homem: 212 localizações; chimpanzé: 37 localizações; macaco: 30 localizações; camundongo: 1 localização). Parece que as localizações do DUF1220 em 1q21.1 estão em áreas relacionadas ao tamanho e ao desenvolvimento do cérebro. O aspecto do tamanho e desenvolvimento do cérebro está relacionado ao autismo ( macrocefalia ) e esquizofrenia ( microcefalia ). Foi proposto que uma deleção ou duplicação de um gene que produz áreas DUF1220 pode causar distúrbios de crescimento e desenvolvimento no cérebro

Outra relação entre macrocefalia com duplicações e microcefalia com deleções foi observada em pesquisas sobre o HYDIN Paralog ou HYDIN2. Esta parte de 1q21.1 está envolvida no desenvolvimento do cérebro. Presume-se que seja um gene sensível à dosagem. Quando esse gene não está disponível na área 1q21.1, ele leva à microcefalia. HYDIN2 é uma duplicação recente (encontrada apenas em humanos) do gene HYDIN encontrado em 16q22.2. A pesquisa sobre os genes CHD1L e PRKAB2 dentro das células linfoblásticas levou à conclusão de que as anomalias aparecem com a síndrome de deleção 1q21.1:

  • CHD1L é uma enzima que está envolvida no desemaranhamento das cromátides e do sistema de reparo do DNA. Com a síndrome de deleção 1q21.1 ocorre um distúrbio, que leva ao aumento das quebras de DNA. O papel do CHD1L é semelhante ao da helicase com a síndrome de Werner
  • PRKAB2 está envolvido na manutenção do nível de energia das células. Com a síndrome de deleção 1q21.1, essa função foi atenuada.

O GJA5 foi identificado como o gene responsável pelos fenótipos observados nas cardiopatias congênitas na localização 1q21.1. No caso de uma duplicação da tetralogia GJA5 de Fallot é mais comum. Em caso de deleção, outras doenças cardíacas congênitas, além da tetralogia de Fallot, são mais comuns.

Referências

Leitura adicional

links externos

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