Acetilcolina - Acetylcholine

Acetilcolina

Dados clínicos
Outros nomes	ACh
Dados fisiológicos
Tecidos de origem	neurônios motores , sistema nervoso parassimpático , cérebro
Tecidos alvo	músculos esqueléticos , cérebro, muitos outros órgãos
Receptores	nicotínico , muscarínico
Agonistas	nicotina , muscarina , inibidores da colinesterase
Antagonistas	tubocurarina , atropina
Precursor	colina , acetil-CoA
Biossíntese	colina acetiltransferase
Metabolismo	acetilcolinesterase
Identificadores
Nome IUPAC 2-Acetoxi- N , N , N- trimetiletanamínio
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Número E	E1001 (i) (produtos químicos adicionais)
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.118
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 7 H 16 N O 2
Massa molar	146,210  g · mol −1

A acetilcolina ( ACh ) é uma substância química orgânica que funciona no cérebro e no corpo de muitos tipos de animais (incluindo humanos) como um neurotransmissor - uma mensagem química liberada pelas células nervosas para enviar sinais a outras células, como neurônios, células musculares e glândulas células. Seu nome é derivado de sua estrutura química: é um éster de ácido acético e colina . As partes do corpo que usam ou são afetadas pela acetilcolina são chamadas de colinérgicas . As substâncias que aumentam ou diminuem a atividade geral do sistema colinérgico são chamadas de colinérgicos e anticolinérgicos , respectivamente.

A acetilcolina é o neurotransmissor usado na junção neuromuscular - em outras palavras, é a substância química que os neurônios motores do sistema nervoso liberam para ativar os músculos. Essa propriedade significa que as drogas que afetam os sistemas colinérgicos podem ter efeitos muito perigosos, desde paralisia até convulsões. A acetilcolina também é um neurotransmissor do sistema nervoso autônomo , tanto como transmissor interno do sistema nervoso simpático quanto como produto final liberado pelo sistema nervoso parassimpático . A acetilcolina é o neurotransmissor primário do sistema nervoso parassimpático.

No cérebro, a acetilcolina funciona como neurotransmissor e neuromodulador . O cérebro contém várias áreas colinérgicas, cada uma com funções distintas; como desempenhar um papel importante na excitação, atenção, memória e motivação.

A acetilcolina também foi encontrada em células de origem não neural e micróbios. Recentemente, enzimas relacionadas à sua síntese, degradação e absorção celular foram rastreadas até as origens iniciais dos eucariotos unicelulares. O patógeno protista Acanthamoeba spp. mostrou a presença de ACh, que fornece sinais de crescimento e proliferativos por meio de um homólogo do receptor muscarínico M1 localizado na membrana.

Em parte por causa de sua função de ativação muscular, mas também por causa de suas funções no sistema nervoso autônomo e no cérebro, muitos medicamentos importantes exercem seus efeitos alterando a transmissão colinérgica. Numerosos venenos e toxinas produzidos por plantas, animais e bactérias, bem como agentes nervosos químicos como o Sarin , causam danos ao inativar ou hiperativar os músculos por meio de suas influências na junção neuromuscular. Os medicamentos que atuam nos receptores muscarínicos da acetilcolina , como a atropina , podem ser venenosos em grandes quantidades, mas em doses menores são comumente usados ​​para tratar certas doenças cardíacas e oculares. A escopolamina , que atua principalmente nos receptores muscarínicos do cérebro, pode causar delírio , alucinações e amnésia . As qualidades viciantes da nicotina são derivadas de seus efeitos nos receptores nicotínicos de acetilcolina no cérebro.

Química

A acetilcolina é uma molécula de colina que foi acetilada no átomo de oxigênio . Devido à presença de um grupo de amônio altamente polar e carregado , a acetilcolina não penetra nas membranas lipídicas. Por causa disso, quando a molécula é introduzida externamente, ela permanece no espaço extracelular e não atravessa a barreira hematoencefálica.

Bioquímica

A acetilcolina é sintetizada em certos neurônios pela enzima colina acetiltransferase dos compostos colina e acetil-CoA . Os neurônios colinérgicos são capazes de produzir ACh. Um exemplo de área colinérgica central é o núcleo basal de Meynert no prosencéfalo basal. A enzima acetilcolinesterase converte a acetilcolina nos metabólitos inativos colina e acetato . Esta enzima é abundante na fenda sináptica e seu papel na eliminação rápida da acetilcolina livre da sinapse é essencial para o funcionamento adequado do músculo. Certas neurotoxinas atuam inibindo a acetilcolinesterase, levando ao excesso de acetilcolina na junção neuromuscular , causando paralisia dos músculos necessários à respiração e parando o batimento cardíaco.

Funções

Via da acetilcolina.

A acetilcolina funciona no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso periférico (SNP). No SNC, as projeções colinérgicas do prosencéfalo basal para o córtex cerebral e o hipocampo apoiam as funções cognitivas dessas áreas-alvo. No SNP, a acetilcolina ativa os músculos e é um importante neurotransmissor do sistema nervoso autônomo.

Efeitos celulares

Processamento de acetilcolina em uma sinapse. Após a liberação, a acetilcolina é decomposta pela enzima acetilcolinesterase .

Como muitas outras substâncias biologicamente ativas, a acetilcolina exerce seus efeitos ligando-se e ativando receptores localizados na superfície das células. Existem duas classes principais de receptor de acetilcolina, nicotínico e muscarínico . Eles são nomeados por causa de substâncias químicas que podem ativar seletivamente cada tipo de receptor sem ativar o outro: a muscarina é um composto encontrado no cogumelo Amanita muscaria ; a nicotina é encontrada no tabaco.

Os receptores nicotínicos de acetilcolina são canais iônicos controlados por ligante, permeáveis ​​aos íons sódio , potássio e cálcio . Em outras palavras, são canais iônicos embutidos nas membranas celulares, capazes de passar do estado fechado para o aberto quando a acetilcolina se liga a eles; no estado aberto, eles permitem que os íons passem. Os receptores nicotínicos vêm em dois tipos principais, conhecidos como tipo muscular e tipo neuronal. O tipo muscular pode ser bloqueado seletivamente pelo curare , o tipo neuronal pelo hexametônio . A localização principal dos receptores do tipo muscular é nas células musculares, conforme descrito com mais detalhes a seguir. Os receptores do tipo neuronal estão localizados nos gânglios autônomos (simpáticos e parassimpáticos) e no sistema nervoso central.

Os receptores muscarínicos de acetilcolina têm um mecanismo mais complexo e afetam as células-alvo por um período mais longo. Em mamíferos, cinco subtipos de receptores muscarínicos foram identificados, marcados de M1 a M5. Todos eles funcionam como receptores acoplados à proteína G , o que significa que eles exercem seus efeitos por meio de um sistema de segundo mensageiro . Os subtipos M1, M3, M5 e são G _q -coupled; eles aumentam os níveis intracelulares de IP ₃ e cálcio através da activação de fosfolipase C . Seu efeito nas células-alvo é geralmente excitatório. Os subtipos M2 e M4 são G _i / G _o -coupled; eles diminuem os níveis intracelulares de cAMP pela inibição da adenilato ciclase . Seu efeito nas células-alvo é geralmente inibitório. Os receptores muscarínicos de acetilcolina são encontrados no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico do coração, pulmões, trato gastrointestinal superior e glândulas sudoríparas.

Junção neuromuscular

Os músculos se contraem quando recebem sinais dos neurônios motores. A junção neuromuscular é o local da troca de sinais. As etapas desse processo em vertebrados ocorrem da seguinte forma: (1) O potencial de ação atinge o terminal do axônio. (2) Os íons de cálcio fluem para o terminal do axônio. (3) A acetilcolina é liberada na fenda sináptica . (4) A acetilcolina se liga aos receptores pós-sinápticos. (5) Essa ligação faz com que os canais de íons se abram e permite que os íons de sódio fluam para a célula muscular. (6) O fluxo de íons sódio através da membrana para a célula muscular gera um potencial de ação que induz a contração muscular. Rótulos: A: Axônio do neurônio motor B: Terminal do axônio C: Fenda sináptica D: Célula muscular E: Parte de uma miofibrila

A acetilcolina é a substância que o sistema nervoso usa para ativar os músculos esqueléticos , uma espécie de músculo estriado. Esses são os músculos usados ​​para todos os tipos de movimento voluntário, em contraste com o tecido muscular liso , que está envolvido em uma série de atividades involuntárias, como o movimento dos alimentos através do trato gastrointestinal e a constrição dos vasos sanguíneos. Os músculos esqueléticos são controlados diretamente por neurônios motores localizados na medula espinhal ou, em alguns casos, no tronco cerebral . Esses neurônios motores enviam seus axônios através dos nervos motores , de onde emergem para se conectar às fibras musculares em um tipo especial de sinapse chamada junção neuromuscular .

Quando um neurônio motor gera um potencial de ação , ele viaja rapidamente ao longo do nervo até atingir a junção neuromuscular, onde inicia um processo eletroquímico que faz com que a acetilcolina seja liberada no espaço entre o terminal pré-sináptico e a fibra muscular. As moléculas de acetilcolina então se ligam aos receptores dos canais iônicos nicotínicos na membrana da célula muscular, fazendo com que os canais iônicos se abram. Os íons de sódio então fluem para a célula muscular, iniciando uma sequência de etapas que finalmente produzem a contração muscular .

Fatores que diminuem a liberação de acetilcolina (e, portanto, afetando os canais de cálcio do tipo P ):

1. Antibióticos ( clindamicina , polimixina )
2. Magnésio: antagoniza os canais de cálcio do tipo P
3. Hipocalcemia
4. Anticonvulsivantes
5. Diuréticos ( furosemida )
6. Síndrome de Eaton-Lambert : inibe os canais de cálcio do tipo P
7. Miastenia grave
8. Toxina botulínica : inibe as proteínas SNARE

Os bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina, diltiazem) não afetam os canais P. Estas drogas afectam os canais de cálcio tipo-L .

Sistema nervoso autónomo

Componentes e conexões do sistema nervoso parassimpático .

O sistema nervoso autônomo controla uma ampla gama de funções involuntárias e inconscientes do corpo. Seus ramos principais são o sistema nervoso simpático e o sistema nervoso parassimpático . Em termos gerais, a função do sistema nervoso simpático é mobilizar o corpo para a ação; a frase freqüentemente invocada para descrevê-lo é lutar ou fugir . A função do sistema nervoso parassimpático é colocar o corpo em um estado propício ao repouso, regeneração, digestão e reprodução; a frase freqüentemente invocada para descrevê-lo é "descanse e digere" ou "alimente e reproduza". Ambos os sistemas mencionados acima usam acetilcolina, mas de maneiras diferentes.

Em um nível esquemático, os sistemas nervosos simpático e parassimpático são organizados essencialmente da mesma maneira: neurônios pré-ganglionares no sistema nervoso central enviam projeções para neurônios localizados nos gânglios autônomos, que enviam projeções de saída para praticamente todos os tecidos do corpo. Em ambos os ramos, as conexões internas, as projeções do sistema nervoso central para os gânglios autônomos, usam a acetilcolina como neurotransmissor para inervar (ou excitar) os neurônios dos gânglios. No sistema nervoso parassimpático, as conexões de saída, as projeções dos neurônios ganglionares para os tecidos que não pertencem ao sistema nervoso, também liberam acetilcolina, mas atuam nos receptores muscarínicos. No sistema nervoso simpático, as conexões de saída liberam principalmente noradrenalina , embora a acetilcolina seja liberada em alguns pontos, como a inervação sudomotora das glândulas sudoríparas.

Efeitos vasculares diretos

A acetilcolina no soro exerce um efeito direto no tônus ​​vascular ao se ligar aos receptores muscarínicos presentes no endotélio vascular . Essas células respondem aumentando a produção de óxido nítrico , que sinaliza ao músculo liso circundante para relaxar, levando à vasodilatação .

Sistema nervoso central

Micrografia do núcleo basal (de Meynert), que produz acetilcolina no SNC. Coloração LFB-HE .

No sistema nervoso central, a ACh tem vários efeitos sobre a plasticidade, a excitação e a recompensa . A ACh tem um papel importante no aumento do estado de alerta ao acordar, na sustentação da atenção e no aprendizado e na memória.

Foi demonstrado que os danos ao sistema colinérgico (produtor de acetilcolina) no cérebro estão associados aos déficits de memória associados à doença de Alzheimer . ACh também demonstrou promover o sono REM .

No tronco cerebral, a acetilcolina origina-se do núcleo pedunculopontino e do núcleo tegmental látero - dorsal, coletivamente conhecido como área mesopontina do tegmento ou complexo pontomesencefalotegmental. No prosencéfalo basal, origina-se do núcleo basal de Meynert e do núcleo septal medial :

• O complexo pontomesencefalotegmental atua principalmente nos receptores M1 no tronco cerebral , núcleos cerebelares profundos , núcleos pontinos , locus coeruleus , núcleo da rafe , núcleo reticular lateral e oliva inferior . Também se projeta para o tálamo , tectum , gânglios da base e prosencéfalo basal .
• O núcleo basal de Meynert atua principalmente nos receptores M1 do neocórtex .
• O núcleo do septo medial atua principalmente nos receptores M1 no hipocampo e em partes do córtex cerebral .

Além disso, a ACh atua como um importante transmissor interno no estriado , que faz parte dos gânglios da base . É liberado por interneurônios colinérgicos . Em humanos, primatas não humanos e roedores, esses interneurônios respondem a estímulos ambientais salientes com respostas que são alinhadas temporalmente com as respostas de neurônios dopaminérgicos da substância negra .

Memória

A acetilcolina tem sido implicada no aprendizado e na memória de várias maneiras. A droga anticolinérgica, escopolamina , prejudica a aquisição de novas informações em humanos e animais. Em animais, a interrupção do fornecimento de acetilcolina ao neocórtex prejudica o aprendizado de tarefas de discriminação simples, comparáveis ​​à aquisição de informações factuais e a interrupção do fornecimento de acetilcolina ao hipocampo e áreas corticais adjacentes produz esquecimento, comparável à amnésia anterógrada em humanos .

Doenças e distúrbios

Miastenia grave

A doença miastenia gravis , caracterizada por fraqueza muscular e fadiga, ocorre quando o corpo produz inadequadamente anticorpos contra os receptores nicotínicos da acetilcolina e, portanto, inibe a transmissão adequada do sinal da acetilcolina. Com o tempo, a placa final do motor é destruída. Os medicamentos que inibem competitivamente a acetilcolinesterase (por exemplo, neostigmina, fisostigmina ou principalmente piridostigmina) são eficazes no tratamento dos sintomas desse distúrbio. Eles permitem que a acetilcolina liberada endogenamente mais tempo para interagir com seu respectivo receptor antes de ser inativada pela acetilcolinesterase na fenda sináptica (o espaço entre o nervo e o músculo).

Farmacologia

Bloquear, dificultar ou mimetizar a ação da acetilcolina tem muitos usos na medicina. As drogas que atuam no sistema acetilcolina são agonistas dos receptores, estimulando o sistema, ou antagonistas, inibindo-o. Os agonistas e antagonistas do receptor da acetilcolina podem ter um efeito direto sobre os receptores ou exercer seus efeitos indiretamente, por exemplo, afetando a enzima acetilcolinesterase , que degrada o ligante do receptor. Os agonistas aumentam o nível de ativação do receptor, enquanto os antagonistas o reduzem.

A acetilcolina em si não tem valor terapêutico como medicamento para administração intravenosa devido à sua ação multifacetada (não seletiva) e rápida inativação pela colinesterase. No entanto, é usado na forma de colírio para causar constrição da pupila durante a cirurgia de catarata, o que facilita a recuperação pós-operatória rápida.

Receptores nicotínicos

A nicotina se liga e ativa os receptores nicotínicos da acetilcolina , imitando o efeito da acetilcolina nesses receptores. Quando interage com um receptor de ACh acetilcolina nicotínico, que abre um de Na ⁺ canal e Na ⁺ iões de fluir para dentro da membrana. Isso causa uma despolarização e resulta em um potencial pós-sináptico excitatório. Assim, a ACh é excitatória no músculo esquelético; a resposta elétrica é rápida e de curta duração. Os curares são venenos de flecha, que agem nos receptores nicotínicos e têm sido usados ​​para desenvolver terapias clinicamente úteis.

Receptores muscarínicos

A atropina é um antagonista competitivo não seletivo com a acetilcolina nos receptores muscarínicos.

Inibidores da colinesterase

Muitos agonistas do receptor de ACh atuam indiretamente, inibindo a enzima acetilcolinesterase . O acúmulo resultante de acetilcolina causa estimulação contínua dos músculos, glândulas e sistema nervoso central, o que pode resultar em convulsões fatais se a dose for alta.

São exemplos de inibidores de enzimas e aumentam a ação da acetilcolina ao retardar sua degradação; alguns têm sido usados ​​como agentes nervosos ( gás nervoso Sarin e VX ) ou pesticidas ( organofosforados e carbamatos ). Muitas toxinas e venenos produzidos por plantas e animais também contêm inibidores da colinesterase. No uso clínico, são administrados em doses baixas para reverter a ação dos relaxantes musculares , para tratar a miastenia gravis e para tratar os sintomas da doença de Alzheimer ( rivastigmina , que aumenta a atividade colinérgica no cérebro).

Inibidores de síntese

Os compostos orgânicos de mercúrio , como o metilmercúrio , têm alta afinidade para os grupos sulfidrila , que causam disfunção da enzima colina acetiltransferase. Essa inibição pode levar à deficiência de acetilcolina e pode ter consequências na função motora.

Inibidores de liberação

A toxina botulínica (Botox) atua suprimindo a liberação de acetilcolina, enquanto o veneno de uma aranha viúva negra ( alfa-latrotoxina ) tem o efeito inverso. A inibição da ACh causa paralisia . Quando picado por uma aranha viúva negra , experimenta-se o desperdício de suprimentos de ACh e os músculos começam a se contrair. Se e quando o suprimento se esgota, ocorre paralisia .

Biologia comparada e evolução

A acetilcolina é usada por organismos em todos os domínios da vida para uma variedade de propósitos. Acredita-se que a colina, um precursor da acetilcolina, foi usada por organismos unicelulares bilhões de anos atrás para sintetizar fosfolipídios da membrana celular. Seguindo a evolução dos transportadores de colina, a abundância de colina intracelular abriu caminho para que a colina fosse incorporada a outras vias sintéticas, incluindo a produção de acetilcolina. A acetilcolina é usada por bactérias, fungos e uma variedade de outros animais. Muitos dos usos da acetilcolina dependem de sua ação em canais iônicos por meio de GPCRs, como proteínas de membrana.

Os dois principais tipos de receptores de acetilcolina, receptores muscarínicos e nicotínicos, evoluíram convergentemente para responder à acetilcolina. Isso significa que, em vez de terem evoluído de um homólogo comum, esses receptores evoluíram de famílias de receptores separadas. Estima-se que a família de receptores nicotínicos remonta a mais de 2,5 bilhões de anos. Da mesma forma, acredita-se que os receptores muscarínicos tenham divergido de outros GPCRs há pelo menos 0,5 bilhão de anos. Ambos os grupos de receptores desenvolveram vários subtipos com afinidades de ligante e mecanismos de sinalização únicos. A diversidade dos tipos de receptores permite que a acetilcolina crie respostas variadas, dependendo de quais tipos de receptores são ativados, e permite que a acetilcolina regule dinamicamente os processos fisiológicos.

História

Em 1867, Adolf von Baeyer resolveu as estruturas da colina e da acetilcolina e as sintetizou, referindo-se a esta última como " acetilneurina " no estudo. A colina é um precursor da acetilcolina. É por isso que Frederick Walker Mott e William Dobinson Halliburton observaram em 1899 que as injeções de colina diminuíam a pressão arterial dos animais. A acetilcolina foi observada pela primeira vez como biologicamente ativa em 1906, quando Reid Hunt (1870–1948) e René de M. Taveau descobriram que ela diminuía a pressão arterial em doses excepcionalmente pequenas.

Em 1914, Arthur J. Ewins foi o primeiro a extrair acetilcolina da natureza. Ele o identificou como o contaminante que diminui a pressão arterial de alguns extratos de cravagem do Claviceps purpurea , a pedido de Henry Hallett Dale . Mais tarde, em 1914, Dale descreveu os efeitos da acetilcolina em vários tipos de sinapses periféricas e também observou que ela baixava a pressão arterial de gatos por meio de injeções subcutâneas, mesmo em doses de um nanograma .

O conceito de neurotransmissores era desconhecido antes de 1921, quando Otto Loewi observou que o nervo vago secretava uma substância que inibia o músculo cardíaco enquanto trabalhava como professor na Universidade de Graz . Ele o chamou de vagusstoff ("substância vago"), observou que era um análogo estrutural da colina e suspeitou que fosse acetilcolina. Em 1926, Loewi e E. Navratil deduziram que o composto é provavelmente acetilcolina, já que vagusstoff e acetilcolina sintética perderam sua atividade de maneira semelhante quando em contato com lisados ​​de tecido que continham enzimas degradantes de acetilcolina (agora conhecidas como colinesterases ). Essa conclusão foi amplamente aceita. Estudos posteriores confirmaram a função da acetilcolina como neurotransmissor.

Em 1936, HH Dale e O. Loewi compartilharam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por seus estudos sobre acetilcolina e impulsos nervosos.

Veja também

• Ann Silver
• Acetilcolinesterase
• Junção neuromuscular
• Receptor nicotínico de acetilcolina
• Receptor muscarínico de acetilcolina

Referências específicas

Bibliografia geral

links externos

• Aviso sobre a combinação de medicamentos comuns para idosos