Polipose adenomatosa coli - Adenomatous polyposis coli
A polipose adenomatosa coli ( APC ) também conhecida como deletada na polipose 2.5 ( DP2.5 ) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene APC . A proteína APC é um regulador negativo que controla as concentrações de beta-catenina e interage com a caderina-E , que está envolvida na adesão celular . Mutações no gene APC podem resultar em câncer colorretal .
APC é classificado como um gene supressor de tumor . Genes supressores de tumor impedem o crescimento descontrolado de células que podem resultar em tumores cancerígenos. A proteína produzida pelo gene APC desempenha um papel crítico em vários processos celulares que determinam se uma célula pode se desenvolver em um tumor. A proteína APC ajuda a controlar a frequência com que uma célula se divide, como ela se liga a outras células dentro de um tecido, como a célula se polariza e a morfogênese das estruturas 3D ou se uma célula se move dentro ou para longe do tecido. Essa proteína também ajuda a garantir que o número de cromossomos nas células produzidas pela divisão celular esteja correto. A proteína APC realiza essas tarefas principalmente por meio da associação com outras proteínas, especialmente aquelas que estão envolvidas na ligação e sinalização celular. A atividade de uma proteína em particular, beta-catenina , é controlada pela proteína APC (ver: via de sinalização Wnt ). A regulação da beta-catenina impede que os genes que estimulam a divisão celular sejam ativados com muita frequência e evita o crescimento excessivo das células.
O gene APC humano está localizado no braço longo (q) do cromossomo 5 na banda q22.2 (5q22.2). A APC gene foi mostrado para conter um sítio de entrada de ribossoma interno . Os ortólogos APC também foram identificados em todos os mamíferos para os quais existem dados completos do genoma.
Estrutura
A proteína humana de comprimento completo compreende 2.843 aminoácidos com uma massa molecular (prevista) de 311646 Da. Vários domínios N-terminais foram estruturalmente elucidados em estruturas complexas atomísticas únicas de alta resolução. Prevê-se que a maior parte da proteína seja intrinsecamente desordenada. Não se sabe se esta grande região não estruturada prevista do aminoácido 800 a 2843 persiste in vivo ou formaria complexos estabilizados - possivelmente com proteínas de interação ainda não identificadas. Recentemente, foi confirmado experimentalmente que a região do agrupamento de mutações em torno do centro de APC é intrinsecamente desordenada in vitro .
Papel no câncer
A mutação mais comum no câncer de cólon é a inativação de APC. Na ausência de mutações inativadoras de APC, os cânceres de cólon comumente carregam mutações ativadoras em beta catenina ou mutações inativadoras em RNF43 . As mutações em APC podem ser herdadas ou surgem esporadicamente nas células somáticas, muitas vezes como resultado de mutações em outros genes que resultam na incapacidade de reparar mutações no DNA. Para que o câncer se desenvolva, ambos os alelos (cópias do gene APC) devem sofrer mutação. Mutações em APC ou β-catenina devem ser seguidas por outras mutações para se tornarem cancerosas; entretanto, em portadores de mutações inativadoras de APC, o risco de câncer colorretal aos 40 anos é quase 100%.
A polipose adenomatosa familiar (FAP) é causada por uma mutação inativadora hereditária no gene APC. Mais de 800 mutações no gene APC foram identificadas em famílias com tipos clássicos e atenuados de polipose adenomatosa familiar. A maioria dessas mutações causa a produção de uma proteína APC que é anormalmente curta e presumivelmente não funcional. Essa proteína curta não pode suprimir o crescimento celular que leva à formação de pólipos, que podem se tornar cancerosos. A mutação mais comum na polipose adenomatosa familiar é uma deleção de cinco bases no gene APC. Esta mutação altera a sequência de aminoácidos na proteína APC resultante começando na posição 1309.
Outra mutação é transmitida por aproximadamente 6 por cento das pessoas de herança judaica Ashkenazi (Europa central e oriental). Esta mutação resulta na substituição do aminoácido lisina por isoleucina na posição 1307 na proteína APC (também escrita como I1307K ou Ile1307Lys). Essa mudança foi inicialmente considerada inofensiva, mas recentemente foi demonstrado que está associada a um aumento de 10 a 20 por cento no risco de câncer de cólon .
Regulação da proliferação
A proteína APC (Adenomatous Polyposis Coli) normalmente constrói um "complexo de destruição" com glicogênio sintase quinase 3-alfa e / ou beta ( GSK-3α / β ) e axina via interações com as repetições 20 AA e SAMP. Este complexo é então capaz de ligar β-cateninas no citoplasma, que se dissociaram dos contatos aderentes entre as células. Com a ajuda da caseína quinase 1 ( CK1 ), que realiza uma fosforilação inicial da β-catenina , GSK-3β é capaz de fosforilar a β-catenina uma segunda vez. Este visa a β-catenina para ubiquitinação e degradação por proteassomas celulares . Isso impede que ele se transloque para o núcleo, onde atua como um fator de transcrição para genes de proliferação. APC também é pensado para ser direcionado para microtúbulos através do domínio de ligação PDZ , estabilizando-os. A desativação da proteína APC pode ocorrer após o início de certas reações em cadeia no citoplasma, por exemplo, através dos sinais Wnt que destroem a conformação do complexo. No núcleo, ele se confunde com o sem-pernas / BCL9 , TCF e Pygo
A capacidade da APC de se ligar à β-catenina foi classicamente considerada como parte integrante da função mecanicista da proteína no complexo de destruição, juntamente com a ligação a Axin através das repetições de SAMP. Esses modelos foram substanciados por observações de que mutações comuns de perda de função de APC na região do agrupamento de mutações geralmente removem vários locais de ligação β-catenina e repetições de SAMP. No entanto, evidências recentes de Yamulla e colegas testaram diretamente esses modelos e sugerem que as funções mecanísticas centrais do APC podem não exigir ligação direta à β-catenina, mas precisam de interações com Axin. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que muitos locais de ligação da β-catenina da APC aumentam a eficiência da proteína em destruir a β-catenina, mas não são absolutamente necessários para a função mecanicista da proteína. Mais pesquisas são claramente necessárias para elucidar a função mecanística precisa do APC no complexo de destruição.
Mutações
As mutações no APC costumam ocorrer no início de cânceres como o câncer de cólon. Pacientes com polipose adenomatosa familiar (FAP) têm mutações na linha germinativa, com 95% sendo mutações sem sentido / frameshift levando a códons de parada prematuros. 33% das mutações ocorrem entre os aminoácidos 1061-1309. Em mutações somáticas, mais de 60% ocorrem dentro de uma região de agrupamento de mutação (1286-1513), causando perda de locais de ligação de axina em todas as repetições de 20AA, exceto 1. Mutações em APC levam à perda da regulação da β-catenina, alteração da migração celular e instabilidade cromossômica.
Papel neurológico
Rosenberg et al. descobriram que a APC direciona a montagem da sinapse colinérgica entre os neurônios, uma descoberta com implicações para neuropatias autonômicas, para doença de Alzheimer, para perda auditiva relacionada à idade e para algumas formas de epilepsia e esquizofrenia. (29)
Interações
APC (gene) demonstrou interagir com:
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Cohen MM (novembro de 2003). "Dimensões moleculares dos tumores gastrointestinais: alguns pensamentos para a digestão". American Journal of Genetics Medical Parte A . 122A (4): 303–14. doi : 10.1002 / ajmg.a.20473 . PMID 14518068 . S2CID 9546199 .
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- Rosenberg MM, Yang F, Giovanni M, Mohn JL, Temburni MK, Jacob MH (junho de 2008). "A polipose adenomatosa coli desempenha um papel fundamental, in vivo, na coordenação da montagem do complexo pós-sináptico nicotínico neuronal" . Neurociências moleculares e celulares . 38 (2): 138–52. doi : 10.1016 / j.mcn.2008.02.006 . PMC 2502068 . PMID 18407517 .
links externos
- Entrada do GeneReviews / NCBI / NIH / UW nas condições de polipose associada à APC
- Entradas do OMIM nas condições de polipose associadas à APC
- Adenomatosa + Polipose + Coli + Proteína na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)
- GeneCard
- Banco de dados referente a relatórios revisados por pares sobre alterações críticas de câncer em vários genes, incluindo (APC (proteína)), (TP53), (Beta-catenina | β-catenina)
- Localização do genoma humano APC e página de detalhes do gene APC no navegador do genoma UCSC .