Neurogênese adulta - Adult neurogenesis

BrdU (vermelho), um marcador de replicação de DNA , destaca a neurogênese na zona subgranular do giro dentado do hipocampo . Fragmento de uma ilustração de Faiz et al., 2005.
Expressão de duplecortina no giro denteado de rato , 21º dia pós-natal. Oomen et al., 2009.

A neurogênese adulta é o processo pelo qual os neurônios são gerados a partir de células-tronco neurais no adulto. Esse processo difere da neurogênese pré - natal .

Na maioria dos mamíferos, novos neurônios nascem ao longo da idade adulta em duas regiões do cérebro:

Mais atenção tem sido dada à neurogênese no giro denteado do que no estriado . Em roedores , muitos dos neurônios do giro dentado recém-nascido morrem logo após o nascimento, mas vários deles tornam-se funcionalmente integrados ao tecido cerebral circundante. O número de neurônios nascidos no hipocampo humano permanece controverso; alguns estudos relataram que em humanos adultos cerca de 700 novos neurônios são adicionados ao hipocampo todos os dias, enquanto outros estudos mostram que a neurogênese hipocampal adulta não existe em humanos ou, se existe, está em níveis indetectáveis. O papel dos novos neurônios no funcionamento do cérebro adulto, portanto, permanece obscuro. A neurogênese adulta desempenha um papel na aprendizagem e na memória, emoção, estresse, depressão, resposta a lesões e outras condições.

Mecanismo

Células-tronco neurais adultas

Artigos principais: células-tronco adultas e células-tronco neurais

As células-tronco neurais (NSCs) são as células multipotentes que se auto-renovam e geram os principais fenótipos do sistema nervoso .

Reprogramação de linhagem (trans-diferenciação)

Novas evidências sugerem que os pericitos microvasculares neurais, sob a instrução das células gliais residentes, são reprogramados em interneurônios e enriquecem os microcircuitos neuronais locais. Esta resposta é amplificada pela angiogênese concomitante .

Organismos modelo de neurogênese

Artigo principal: organismo modelo

Planariano

Planarianos são um dos primeiros organismos modelo usados ​​para estudar a regeneração com Pallas como o antepassado dos estudos planarianos. Planarian são um modelo invertebrado clássico que nas últimas décadas tem sido usado para examinar a neurogênese. O sistema nervoso central de um planário é simples, embora totalmente formado com dois lobos localizados na cabeça e dois cordões nervosos ventrais . Este modelo reproduz assexuadamente, produzindo um sistema nervoso completo e totalmente funcional após a divisão, permitindo um exame consistente da neurogênese.

Axolotl

O axolotl é menos comumente usado do que outros vertebrados, mas ainda é um modelo clássico para examinar regeneração e neurogênese. Embora o axolotl tenha conquistado seu lugar na pesquisa biomédica em termos de regeneração de membros, o organismo modelo exibiu uma capacidade robusta de gerar novos neurônios após o dano. Axolotls têm contribuído como um organismo ponte entre invertebrados e mamíferos, já que a espécie tem a capacidade regenerativa de sofrer neurogênese completa formando uma ampla gama de populações neuronais não limitadas a um pequeno nicho, mas a complexidade e arquitetura são complexas e análogas em muitos aspectos a desenvolvimento neural humano.

Peixe-zebra

O peixe-zebra tem sido um modelo clássico de desenvolvimento devido à sua transparência durante a organogênese e tem sido amplamente utilizado na neurogênese do desenvolvimento inicial). O peixe-zebra exibe uma forte capacidade neurogerativa, capaz de regenerar uma variedade de tecidos e diversidade neuronal completa (com exceção dos astrócitos , que ainda não foram identificados no cérebro do peixe-zebra) com neurogênese contínua ao longo da vida. Nas últimas décadas, o modelo solidificou seu papel na regeneração e neurogênese de adultos após danos. O peixe-zebra, como o axolotl, desempenhou um papel fundamental como organismo de ponte entre invertebrados e mamíferos. O peixe-zebra é um organismo de rápido desenvolvimento que é relativamente barato de manter, ao mesmo tempo que fornece facilidade de manipulação genética e um sistema nervoso complexo.

Pintinho

Embora as aves tenham sido usadas principalmente para estudar o desenvolvimento embrionário inicial, nas últimas décadas o pintinho em desenvolvimento desempenhou um papel crítico no exame da neurogênese e regeneração, pois o pintinho jovem é capaz de renovação neuronal em uma idade jovem, mas perde a capacidade neurogenerativa na idade adulta. A perda da capacidade neurorregenerativa ao longo da maturação permitiu que os investigadores examinassem mais profundamente os reguladores genéticos da neurogênese.

Roedores

Mais informações: Testes em animais em roedores

Roedores , camundongos e ratos têm sido o organismo modelo mais proeminente desde a descoberta dos neurônios modernos por Santiago Ramon y Cajal . Os roedores têm uma arquitetura muito semelhante e um sistema nervoso complexo com muito pouca capacidade regenerativa semelhante à encontrada em humanos. Por esse motivo, os roedores têm sido muito usados ​​em testes pré-clínicos . Os roedores apresentam uma ampla gama de circuitos neurais responsáveis ​​por comportamentos complexos, tornando-os ideais para estudos de poda dendrítica e cisalhamento axonal. Embora o organismo seja um análogo humano forte, o modelo tem suas limitações não encontradas nos modelos anteriores: maior custo de manutenção, menor número reprodutivo e capacidades neurogerativas limitadas.

Até certo ponto, a neurogênese adulta em roedores pode ser induzida pela interrupção seletiva da sinalização Notch em astrócitos : isso produz novos neurônios que se integram funcionalmente ao circuito estriado .

Polvo

Também conhecido como polvo comum a, cefalópode , esse organismo possui um sistema nervoso intrincado que demonstra a capacidade do cérebro de produzir novas células. Neste caso e em outros taxa quando comparados, esses organismos se adaptam a ambientes imprevisíveis usando células cerebrais recém-formadas. Isso ocorre durante um curto período de vida (fêmea com cerca de um ano), onde os polvos selvagens comuns concentram a maior parte de sua energia no acasalamento e no cuidado da prole. Os resultados sugerem que o polvo vulgar, como outras espécies de vida curta, tem uma proliferação hipocampal complexa, necessária para navegação espacial / e memória de curto e longo prazo.

Chickadees

Os chapins de capa preta são uma espécie modelo bem conhecida no campo da neurociência por seus mecanismos neurais na vocalização da música , plasticidade e memória. Os chapins-de-bico-preto são diferentes de outras espécies no grupo maior de pássaros canoros porque são caracterizados por comportamentos de armazenamento de alimentos. Devido a esse comportamento, os chapins podem ser descritos por meio de sua notável memória espacial . Mudanças sazonais nas densidades do hipocampo foram descritas desde 1994, onde a sobrevivência neuronal atinge o pico durante o outono (outubro), medida por células marcadas com timidina (ver rastreamento de neurogênese abaixo), semanas após a injeção. Quando comparados com pássaros não alimentícios, como o pardal, os chapins tiveram significativamente mais recrutamento de neurônios do hipocampo do outono para a primavera. As mudanças na densidade hipocampal estão diretamente associadas ao aumento do comportamento de acumulação, especialmente durante o inverno, quando uma melhor memória espacial maximiza sua sobrevivência.

Ao longo das 2 décadas desde a descoberta inicial, o papel específico do hipocampo chickadee na memória ganhou grande atenção. Em um cenário experimental, as lesões do hipocampo afetam a memória para locais, validando noções anteriores para este papel específico. Além disso, a inibição experimental da proliferação neuronal diminui as pontuações nas tarefas de memória espacial, apoiando que os novos neurônios têm o mesmo papel que os pré-existentes. A função específica do hipocampo, juntamente com mudanças sazonais em seu volume, apontam para suas vantagens temporárias para a consolidação da memória espacial. Tomados em conjunto, a neurogênese adulta no hipocampo de chickadees black-capped sugere um mecanismo seletivo para a sobrevivência neuronal em correlação direta com o comportamento sazonal de armazenamento de alimentos em cache.

Em termos de desenvolvimento, acredita-se que as células progenitoras chamadas células gliais radiais atenuem os neurônios recém-nascidos aos seus destinos. As células gliais radiais estendem processos de seu soma na zona ventricular aviária até o parênquima do prosencéfalo adulto. Esses novos neurônios foram observados 3 dias após a administração da timidina no HVC e 7 dias antes de chegar ao hipocampo. A migração aviária de novos neurônios é análoga às espécies de mamíferos, fornecendo uma direção futura na exploração da neurogênese em espécies de mamíferos e além. No entanto, foi demonstrado que o cativeiro reduz os volumes do hipocampo quando comparado a seus homólogos selvagens. A neurogênese reduzida em aves em cativeiro pode ser causada por estresse, falta de exercícios, interação social diminuída e oportunidades limitadas de armazenamento em cache.

Neurogênese de rastreamento

A criação de novos neurônios funcionais pode ser medida de várias maneiras, resumidas nas seções a seguir.

Rotulagem de DNA

O DNA marcado pode rastrear a linhagem da célula em divisão e determinar a localização de suas células-filhas. Um análogo de ácido nucleico é inserido no genoma de uma célula geradora de neurônios (como uma célula glial ou uma célula - tronco neural ). Análogos de timina (3H) timidina e BrdU são marcadores de DNA comumente usados ​​e são usados ​​para radiomarcação e imunohistoquímica, respectivamente.

Determinação do destino por meio de marcadores de linhagem neuronal

A marcação de DNA pode ser usada em conjunto com marcadores de linhagem neuronal para determinar o destino de novas células cerebrais funcionais . Primeiro, os nucleotídeos marcados incorporados são usados ​​para detectar as populações de células-filhas recém- divididas . Tipos de células específicos são então determinados com diferenças únicas em sua expressão de proteínas , que podem ser usadas como antígenos em um imunoensaio . Por exemplo, NeuN / Fox3 e GFAP são antígenos comumente usados ​​para detectar neurônios , células da glia e células ependimárias . Ki67 é o antígeno mais comumente usado para detectar a proliferação celular . Alguns antígenos podem ser usados ​​para medir estágios específicos das células-tronco . Por exemplo, as células-tronco requerem o gene sox2 para manter a pluripotência e é usado para detectar concentrações duradouras de células-tronco no tecido do SNC . A proteína nestina é um filamento intermediário , essencial para o crescimento radial dos axônios , sendo, portanto, utilizada para detectar a formação de novas sinapses .

Recombinação Cre-Lox

Alguns estudos de rastreamento genético utilizam recombinação cre-lox para ligar um promotor a um gene repórter , como lacZ ou gene GFP . Este método pode ser usado para quantificação de divisão celular e marcação de longo prazo, enquanto os procedimentos mencionados anteriormente são úteis apenas para quantificação de curto prazo.

Vetores virais

Recentemente, tornou-se mais comum usar vírus recombinantes para inserir a informação genética que codifica marcadores específicos (geralmente fluoróforos de proteínas , como GFP ) que são expressos apenas em células de um determinado tipo. O gene marcador é inserido a jusante de um promotor , levando à transcrição desse marcador apenas em células contendo o (s) fator (es) de transcrição que se ligam a esse promotor. Por exemplo, um plasmídeo recombinante pode conter o promotor para duplecortina , uma proteína expressa predominantemente por neurônios , a montante de uma sequência que codifica para GFP , fazendo assim com que as células infectadas fiquem verdes fluorescentes após a exposição à luz na faixa de azul a ultravioleta, deixando células que não expressam duplecortina não afetados, mesmo que contenham o plasmídeo . Muitas células conterão várias cópias do plasmídeo e do próprio fluoróforo, permitindo que as propriedades fluorescentes sejam transferidas ao longo da linhagem celular infectada .

Ao rotular uma célula que dá origem a neurônios, como células-tronco neurais ou células precursoras neurais, pode-se rastrear a criação, proliferação e até mesmo migração de neurônios recém-criados. É importante notar, no entanto, que enquanto o plasmídeo é estável por longos períodos de tempo, seus produtos de proteína podem ter meias-vidas altamente variáveis e sua fluorescência pode diminuir, bem como tornar-se muito diluída para ser vista, dependendo do número de rodadas de replicação que eles passaram, tornando este método mais útil para rastrear precursores neurais auto-semelhantes ou células-tronco neurais, em vez dos próprios neurônios. A inserção de material genético por meio de um vetor viral tende a ser esporádica e pouco frequente em relação ao número total de células em uma determinada região do tecido , tornando a quantificação da divisão celular imprecisa. No entanto, o método acima pode fornecer dados altamente precisos com relação a quando uma célula nasceu , bem como morfologias celulares completas .

Métodos para inibir a neurogênese

Muitos estudos que analisam o papel da neurogênese adulta utilizam um método de inibição da proliferação celular em regiões específicas do cérebro, mimetizando uma inibição da neurogênese, para observar os efeitos no comportamento.

Inibição farmacológica

A inibição farmacológica é amplamente utilizada em vários estudos, pois proporciona diversos benefícios. Geralmente é barato quando comparado a outros métodos, como irradiação, pode ser usado em várias espécies e não requer procedimentos invasivos ou cirurgias para os indivíduos.

No entanto, apresenta alguns desafios, pois esses inibidores não podem ser usados ​​para inibir a proliferação em regiões específicas, levando a efeitos inespecíficos de outros sistemas sendo afetados. Para evitar esses efeitos, mais trabalho deve ser feito para determinar as doses ideais a fim de minimizar os efeitos em sistemas não relacionados à neurogênese.

Um inibidor farmacológico comum para a neurogênese adulta é o acetato de metilazoximetanol (MAM), um agente quimioterápico. Outros inibidores da divisão celular comumente usados ​​em estudos são a citarabina e a temozolomida.

Farmacogenética

Outro método usado para estudar os efeitos da neurogênese adulta é o uso de modelos farmacogenéticos. Esses modelos fornecem benefícios diferentes da rota farmacológica, pois permitem maior especificidade ao direcionar precursores específicos para a neurogênese e promotores de células-tronco específicos. Também permite a especificidade temporal com a interação de certas drogas. Isso é benéfico ao examinar especificamente a neurogênese na idade adulta, após o desenvolvimento normal de outras regiões do cérebro.

A timidina quinase do vírus herpes simplex (HSV-TK) tem sido usada em estudos em conjunto com drogas antivirais para inibir a neurogênese em adultos. Ele age alvejando células-tronco usando proteínas gliais fibrilares ácidas e expressão de nestina. Essas células-tronco direcionadas sofrem morte celular em vez de proliferação celular quando expostas a drogas antivirais.

A proteína Cre também é comumente usada no direcionamento de células-tronco que sofrerão alterações genéticas após o tratamento com tamoxifeno.

Irradiação

A irradiação é um método que permite uma inibição muito específica da neurogênese adulta. Pode ser direcionado ao cérebro para evitar afetar outros sistemas e ter efeitos inespecíficos. Pode até ser usado para atingir regiões cerebrais específicas, o que é importante para determinar como a neurogênese adulta em diferentes áreas do cérebro afeta o comportamento.

No entanto, a irradiação é mais cara do que os outros métodos e também requer grandes equipamentos com indivíduos treinados.

Inibição da neurogênese adulta no hipocampo

Muitos estudos observaram como a inibição da neurogênese adulta em outros mamíferos, como ratos e camundongos, afeta seu comportamento. A inibição da neurogênese adulta no hipocampo mostrou ter vários efeitos sobre o aprendizado e a memória, o condicionamento e os comportamentos investigativos.

O condicionamento do medo prejudicado foi observado em estudos envolvendo ratos com ausência de neurogênese adulta no hipocampo. A inibição da neurogênese adulta no hipocampo também foi associada a mudanças no comportamento em tarefas que envolvem investigação. Os ratos também apresentam comportamentos de congelamento contextualizados diminuídos em resposta ao medo contextualizado e prejuízo na aprendizagem de localizações espaciais quando não possuem neurogênese adulta.

Efeitos na separação de padrões

Acredita-se que as mudanças na aprendizagem e na memória observadas nos estudos mencionados anteriormente estejam relacionadas ao papel da neurogênese adulta na regulação da separação de padrões. A separação de padrões é definida como "um processo para remover redundância de entradas semelhantes para que os eventos possam ser separados uns dos outros e a interferência possa ser reduzida e, além disso, pode produzir um conjunto de saídas mais ortogonal, esparso e categorizado".

Este prejuízo na separação de padrões poderia explicar os prejuízos vistos em outras tarefas de aprendizagem e memória. Uma diminuição da capacidade de reduzir a interferência pode levar a uma maior dificuldade na formação e retenção de novas memórias, embora seja difícil discriminar entre os efeitos da neurogênese na aprendizagem e a separação de padrões devido às limitações na interpretação dos resultados comportamentais. "

Estudos mostram que ratos com neurogênese adulta inibida demonstram dificuldade em diferenciar e aprender condicionamento de medo contextualizado. Ratos com neurogênese adulta bloqueada também apresentam congelamento diferencial prejudicado quando são solicitados a diferenciar contextos semelhantes. Isso também afeta seu reconhecimento espacial em testes de labirinto de braço radial quando os braços estão mais próximos, em vez de quando eles estão mais distantes. Uma meta-análise de estudos comportamentais avaliando o efeito da neurogênese em diferentes testes de separação de padrões mostrou um efeito consistente da ablação da neurogênese no desempenho, embora haja exceções na literatura. "

Efeitos na inibição comportamental

A inibição comportamental é importante em ratos e outros animais para interromper o que quer que estejam fazendo atualmente, a fim de reavaliar uma situação em resposta a uma ameaça ou qualquer outra coisa que possa exigir sua atenção.

Ratos com hipocampos lesionados apresentam menos inibição comportamental quando expostos a ameaças, como odor de gato. A interrupção da proliferação celular normal e do desenvolvimento do giro denteado em ratos em desenvolvimento também prejudica sua resposta de congelamento, que é um exemplo de inibição de comportamento, quando exposto a um rato adulto desconhecido.

Esse prejuízo na inibição comportamental também está vinculado ao processo de aprendizagem e memória, pois a repressão de respostas ou comportamentos errados requer a capacidade de inibir essa resposta.

Implicações

Papel na aprendizagem

A relevância funcional da neurogênese adulta é incerta, mas há algumas evidências de que a neurogênese adulta hipocampal é importante para o aprendizado e a memória . Vários mecanismos para a relação entre o aumento da neurogênese e a melhoria da cognição foram sugeridos, incluindo teorias computacionais para demonstrar que os novos neurônios aumentam a capacidade da memória, reduzem a interferência entre as memórias ou adicionam informações sobre o tempo às memórias. Dado que a taxa de neurogênese não muda substancialmente durante a idade adulta, foi proposto que memórias episódicas únicas podem ser criadas simplesmente contando com o aumento da capacidade dos jovens neurônios de uma determinada idade para estabelecer novas sinapses estáveis com pares que representam o características únicas de um evento a ser memorizado Os experimentos que visam a ablação da neurogênese se mostraram inconclusivos, mas vários estudos propuseram dependência neurogênica em alguns tipos de aprendizagem e outros não vendo nenhum efeito. Estudos têm demonstrado que o próprio ato de aprender está associado ao aumento da sobrevida neuronal. No entanto, as descobertas gerais de que a neurogênese adulta é importante para qualquer tipo de aprendizagem são ambíguas.

doença de Alzheimer

Alguns estudos sugerem que a diminuição da neurogênese hipocampal pode levar ao desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). No entanto, outros levantam a hipótese de que os pacientes com DA têm neurogênese aumentada na região CA1 do corno de Ammon (a principal região da patologia hipocampal da DA) para compensar a perda neuronal. Embora a natureza exata da relação entre a neurogênese e a doença de Alzheimer seja desconhecida, a neurogênese estimulada pelo fator de crescimento 1 semelhante à insulina produz mudanças importantes na plasticidade hipocampal e parece estar envolvida na patologia de Alzheimer. A alopregnanolona , um neuroesteróide , auxilia na neurogênese contínua no cérebro. Os níveis de alopregnanolona no cérebro diminuem na velhice e na doença de Alzheimer. A alopregnanolona demonstrou, por meio da reversão do comprometimento da neurogênese, reverter os déficits cognitivos em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer. Os receptores Eph e a sinalização da efrina demonstraram regular a neurogênese adulta no hipocampo e foram estudados como alvos potenciais para o tratamento de alguns sintomas da DA. Moléculas associadas com a patologia da DA, incluindo ApoE , PS1 e APP , também foram encontradas para impactar a neurogênese adulta no hipocampo.

Papel na esquizofrenia

Estudos sugerem que pessoas com esquizofrenia têm um volume reduzido do hipocampo, que se acredita ser causado por uma redução da neurogênese adulta. Da mesma forma, esse fenômeno pode ser a causa subjacente de muitos dos sintomas da doença. Além disso, vários trabalhos de pesquisa referiram-se a quatro genes, proteína 1 de ligação à distrobrevina (DTNBP1), neuregulina 1 (NRG1), perturbado na esquizofrenia 1 (DISC1) e receptor de neuregulina 1 (ERBB4), como sendo possivelmente responsáveis ​​por este déficit no normal regeneração de neurônios. Semelhanças entre depressão e esquizofrenia sugerem uma possível ligação biológica entre as duas doenças. No entanto, mais pesquisas devem ser feitas a fim de demonstrar claramente essa relação.

Neurogênese adulta e transtorno depressivo maior

A pesquisa indica que a neurogênese hipocampal adulta está inversamente relacionada ao transtorno depressivo maior (TDM). A neurogênese está diminuída no hipocampo de modelos animais de transtorno depressivo maior, e muitos tratamentos para o transtorno, incluindo medicação antidepressiva e terapia eletroconvulsiva , aumentam a neurogênese hipocampal. Foi teorizado que a diminuição da neurogênese hipocampal em indivíduos com transtorno depressivo maior pode estar relacionada aos altos níveis de hormônios do estresse chamados glicocorticóides , que também estão associados ao transtorno. O hipocampo instrui o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal a produzir menos glicocorticóides quando os níveis de glicocorticóides estão altos. Um hipocampo com mau funcionamento, portanto, pode explicar os níveis cronicamente elevados de glicocorticóides em indivíduos com transtorno depressivo maior. No entanto, alguns estudos indicaram que a neurogênese hipocampal não é mais baixa em indivíduos com transtorno depressivo maior e que os níveis de glicocorticóides no sangue não mudam quando a neurogênese hipocampal muda, então as associações ainda são incertas.

Estresse e depressão

Muitos agora acreditam que o estresse é o fator mais significativo para o início da depressão . Como discutido acima, as células do hipocampo são sensíveis ao estresse, o que pode levar à diminuição da neurogênese. Essa área está sendo considerada com mais frequência ao examinar as causas e os tratamentos da depressão. Estudos demonstraram que a remoção da glândula adrenal em ratos causou aumento da neurogênese no giro denteado . A glândula adrenal é responsável pela produção de cortisol em resposta a um estressor, uma substância que, quando produzida em quantidades crônicas, causa a regulação negativa dos receptores de serotonina e suprime o nascimento de neurônios. Foi demonstrado no mesmo estudo que a administração de corticosterona a animais normais suprimiu a neurogênese, o efeito oposto. A classe mais típica de antidepressivos administrados para essa doença são os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e sua eficácia pode ser explicada pela neurogênese. Em um cérebro normal, um aumento na serotonina causa supressão do hormônio liberador de corticotropina (CRH) por meio da conexão com o hipocampo. Ele atua diretamente no núcleo paraventricular para diminuir a liberação de CRH e regular para baixo o funcionamento da norepinefrina no locus coeruleus . Como o CRH está sendo reprimido, a diminuição da neurogênese associada a níveis elevados dele também está sendo revertida. Isso permite a produção de mais células cerebrais, em particular no receptor 5-HT1a no giro denteado do hipocampo, que demonstrou melhorar os sintomas da depressão. Normalmente, os neurônios levam cerca de três a seis semanas para amadurecer, o que é aproximadamente o mesmo tempo que leva para os SSRIs fazerem efeito. Essa correlação reforça a hipótese de que os ISRS atuam por meio da neurogênese para diminuir os sintomas de depressão. Alguns neurocientistas expressaram ceticismo de que a neurogênese seja funcionalmente significativa, dado que um pequeno número de neurônios nascentes está realmente integrado ao circuito neural existente. No entanto, um estudo recente usou a irradiação de neurônios nascentes do hipocampo em primatas não humanos (NHP) para demonstrar que a neurogênese é necessária para a eficácia antidepressiva.

Os neurônios nascidos na idade adulta parecem ter um papel na regulação do estresse . Estudos têm ligado a neurogênese às ações benéficas de antidepressivos específicos , sugerindo uma conexão entre a diminuição da neurogênese hipocampal e a depressão. Em um estudo pioneiro, os cientistas demonstraram que os benefícios comportamentais da administração de antidepressivos em camundongos são revertidos quando a neurogênese é evitada com técnicas de irradiação x . Na verdade, os neurônios recém-nascidos são mais excitáveis ​​do que os neurônios mais velhos devido a uma expressão diferencial dos receptores GABA . Um modelo plausível, portanto, é que esses neurônios aumentam o papel do hipocampo no mecanismo de feedback negativo do eixo HPA (estresse fisiológico) e talvez na inibição da amígdala (a região do cérebro responsável pelas respostas de medo aos estímulos). De fato, a supressão da neurogênese adulta pode levar a um aumento da resposta ao estresse do eixo HPA em situações levemente estressantes. Isso é consistente com várias descobertas que ligam atividades de alívio do estresse (aprendizagem, exposição a um ambiente novo, porém benigno, e exercícios) a níveis aumentados de neurogênese, bem como a observação de que animais expostos a estresse fisiológico (cortisol) ou estresse psicológico (por exemplo isolamento) mostram níveis marcadamente reduzidos de neurônios recém-nascidos. Em condições de estresse crônico, a elevação dos neurônios do recém-nascido por antidepressivos melhora o controle dependente do hipocampo sobre a resposta ao estresse; sem neurônios recém-nascidos, os antidepressivos são incapazes de restaurar a regulação da resposta ao estresse e a recuperação torna-se impossível.

Alguns estudos levantaram a hipótese de que o aprendizado e a memória estão ligados à depressão e que a neurogênese pode promover a neuroplasticidade . Um estudo propõe que o humor pode ser regulado, em um nível básico, pela plasticidade e, portanto, não pela química . Conseqüentemente, os efeitos do tratamento com antidepressivos seriam apenas secundários à mudança na plasticidade. No entanto, outro estudo demonstrou uma interação entre antidepressivos e plasticidade; o antidepressivo fluoxetina demonstrou restaurar a plasticidade no cérebro de ratos adultos. Os resultados deste estudo sugerem que, em vez de ser secundária às mudanças na plasticidade, a terapia antidepressiva poderia promovê-la.

Efeitos da redução do sono

Um estudo relacionou a falta de sono a uma redução na neurogênese do hipocampo de roedores. O mecanismo proposto para a diminuição observada foi o aumento dos níveis de glicocorticóides . Foi demonstrado que duas semanas de privação de sono agiram como um inibidor da neurogênese, que foi revertido após o retorno do sono normal e até mesmo alterado para um aumento temporário na proliferação celular normal. Mais precisamente, quando os níveis de corticosterona estão elevados, a privação do sono inibe esse processo. No entanto, os níveis normais de neurogênese após a privação crônica de sono retornam após 2 semanas, com um aumento temporário da neurogênese. Embora isso seja reconhecido, é negligenciada a demanda de glicose no sangue exibida durante os estados hipoglicêmicos diabéticos temporários. A American Diabetes Association, entre muitos documentos, a pseudosenilia e a agitação encontradas durante estados de hipoglicemia temporários. É necessária muito mais documentação clínica para demonstrar de forma competente a ligação entre a diminuição da glicose hematológica e a atividade neuronal e o humor.

Possível uso no tratamento da doença de Parkinson

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa caracterizada por uma perda progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra . O transplante de células precursoras dopaminérgicas fetais abriu o caminho para a possibilidade de uma terapia de substituição celular que poderia melhorar os sintomas clínicos em pacientes afetados. Nos últimos anos, cientistas forneceram evidências da existência de células-tronco neurais com potencial para produzir novos neurônios, principalmente de fenótipo dopaminérgico, no cérebro de mamíferos adultos. A depleção experimental de dopamina em roedores diminui a proliferação de células precursoras tanto na zona subependimária quanto na subgranular. A proliferação é restaurada completamente por um agonista seletivo de receptores semelhantes a D2 (D2L). As células-tronco neurais foram identificadas nas regiões neurogênicas do cérebro, onde a neurogênese está em andamento constitutivamente, mas também nas zonas não neurogênicas, como o mesencéfalo e o corpo estriado, onde a neurogênese não ocorre em condições fisiológicas normais. Pesquisas mais recentes mostraram que de fato existe neurogênese no corpo estriado. Uma compreensão detalhada dos fatores que regem as células-tronco neurais adultas in vivo pode levar a terapias celulares elegantes para doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson, por meio da mobilização de células-tronco neurais endógenas autólogas para substituir neurônios degenerados.

Traumatismo crâniano

Lesões cerebrais traumáticas variam em seu mecanismo de lesão, produzindo um trauma contuso ou penetrante resultando em uma lesão primária e secundária com excitotoxicidade e morte neuronal relativamente ampla. Devido ao número avassalador de lesões cerebrais traumáticas como resultado da Guerra ao Terror , enormes quantidades de pesquisas foram feitas para uma melhor compreensão da fisiopatologia das lesões cerebrais traumáticas, bem como intervenções neuroprotetoras e possíveis intervenções que levam à neurogênese restauradora. Intervenções hormonais, como progesterona, estrogênio e alopregnanolona foram examinadas intensamente nas últimas décadas como possíveis agentes neuroprotetores após lesões cerebrais traumáticas para reduzir a resposta à inflamação e morte neuronal. Em roedores, sem capacidade regenerativa para neurogênese adulta, a ativação de células-tronco após a administração do agonista do receptor nicotínico de acetilcolina α7, PNU-282987 , foi identificada em retinas danificadas com trabalho de acompanhamento examinando a ativação da neurogênese em mamíferos após lesão cerebral traumática . Atualmente, não há nenhuma intervenção médica que tenha passado nos ensaios clínicos de fase III para uso na população humana.

Fatores que afetam

Mudanças na velhice

A neurogênese é substancialmente reduzida no hipocampo de animais idosos, levantando a possibilidade de que pode estar ligada a declínios relacionados à idade na função hipocampal. Por exemplo, a taxa de neurogênese em animais idosos é preditiva de memória. No entanto, as células recém-nascidas em animais idosos são funcionalmente integradas. Dado que a neurogênese ocorre ao longo da vida, seria de se esperar que o hipocampo aumentasse constantemente de tamanho durante a idade adulta e que, portanto, o número de células granulares aumentasse em animais idosos. No entanto, este não é o caso, indicando que a proliferação é contrabalançada pela morte celular. Portanto, não é a adição de novos neurônios ao hipocampo que parece estar ligada às funções hipocampais, mas sim a taxa de renovação das células granulares.

Efeitos do exercício

Artigo principal: Efeitos neurobiológicos do exercício físico § Neuroplasticidade

Os cientistas demonstraram que a atividade física na forma de exercícios voluntários resulta em um aumento no número de neurônios recém-nascidos no hipocampo de camundongos e ratos. Esses e outros estudos mostraram que o aprendizado em ambas as espécies pode ser aprimorado por meio de exercícios físicos. Pesquisas recentes mostraram que o fator neurotrófico derivado do cérebro e o fator de crescimento semelhante à insulina 1 são mediadores-chave da neurogênese induzida pelo exercício. O exercício aumenta a produção de BDNF, bem como da subunidade NR2B do receptor NMDA. O exercício aumenta a captação de IGF-1 da corrente sanguínea para várias regiões do cérebro, incluindo o hipocampo. Além disso, o IGF-1 altera a expressão de c-fos no hipocampo. Quando o IGF-1 é bloqueado, o exercício não induz mais a neurogênese. Outra pesquisa demonstrou que camundongos que praticam exercícios físicos que não produzem beta-endorfina, um hormônio que melhora o humor, não apresentam alterações na neurogênese. Ainda assim, os ratos que produziram esse hormônio, junto com os exercícios, exibiram um aumento nas células recém-nascidas e sua taxa de sobrevivência. Embora a associação entre a neurogênese mediada por exercícios e o aprimoramento do aprendizado permaneça obscura, este estudo pode ter fortes implicações nas áreas de envelhecimento e / ou doença de Alzheimer .

Efeitos dos canabinóides

Alguns estudos mostraram que a estimulação dos canabinóides resulta no crescimento de novas células nervosas no hipocampo a partir de células-tronco embrionárias e adultas. Em 2005, um estudo clínico com ratos da Universidade de Saskatchewan mostrou regeneração de células nervosas no hipocampo. Estudos mostraram que uma droga sintética semelhante ao THC , o principal ingrediente psicoativo da maconha, fornece alguma proteção contra a inflamação do cérebro , o que pode resultar em uma memória melhor em uma idade mais avançada. Isso se deve aos receptores do sistema que também podem influenciar a produção de novos neurônios. No entanto, um estudo dirigido à Rutgers University demonstrou como a sincronização dos potenciais de ação no hipocampo de ratos foi alterada após a administração de THC. A falta de sincronização correspondeu a um desempenho prejudicado em um teste padrão de memória. Estudos recentes indicam que um canabinóide natural da cannabis, o canabidiol (CBD), aumenta a neurogênese adulta, embora não tenha efeito na aprendizagem. O THC, entretanto, prejudicou o aprendizado e não teve nenhum efeito na neurogênese. Uma proporção maior de CBD para THC em análises de cabelo de usuários de cannabis se correlaciona com a proteção contra a redução de massa cinzenta no hipocampo direito. O CBD também foi observado para atenuar os déficits na lembrança da prosa e na memória associativa visuoespacial daqueles atualmente sob a influência da cannabis, implicando em efeitos neuroprotetores contra a exposição intensa ao THC. A neurogênese pode desempenhar um papel em seus efeitos neuroprotetores, mas mais pesquisas são necessárias.

Alguns estudos relataram uma associação positiva entre THC e neurogênese hipocampal. Alguns deles hipotetizam um efeito bifásico, alguns expressam que parte dos efeitos negativos pode ser atribuída à neuroadaptação por exposição em determinado período da vida, e que ela pode ser revertida.

Regulamento

Resumo das vias de sinalização no microambiente das células-tronco neurais.

Muitos fatores podem afetar a taxa de neurogênese hipocampal. Demonstrou-se que o exercício e um ambiente enriquecido promovem a sobrevivência dos neurônios e a integração bem-sucedida de células recém-nascidas no hipocampo existente. Outro fator é a lesão do sistema nervoso central, uma vez que a neurogênese ocorre após isquemia cerebral , convulsões epilépticas e meningite bacteriana . Por outro lado, condições como estresse crônico , infecção viral e envelhecimento podem resultar em uma diminuição da proliferação neuronal. Fatores circulantes no sangue podem reduzir a neurogênese. Em humanos saudáveis, os níveis de plasma e líquido cefalorraquidiano de certas quimiocinas estão elevados. Em um modelo de camundongo, os níveis plasmáticos dessas quimiocinas se correlacionam com a neurogênese reduzida, sugerindo que a neurogênese pode ser modulada por certas alterações sistêmicas dependentes da idade globais. Essas quimiocinas incluem CCL11 , CCL2 e CCL12 , que estão altamente localizadas nos cromossomos de camundongos e humanos, implicando um locus genético no envelhecimento. Outro estudo envolveu a citocina, IL-1beta, que é produzida pela glia. Esse estudo descobriu que o bloqueio de IL-1 pode prevenir parcialmente o comprometimento grave da neurogênese causada por uma infecção viral.

A regulação epigenética também desempenha um grande papel na neurogênese. A metilação do DNA é crítica na determinação do destino de células-tronco neurais adultas na zona subventricular para neurogênese pós-natal por meio da regulação de genes neurônicos como Dlx2 , Neurog2 e Sp8 . Muitos microRNAs , como miR-124 e miR-9, mostraram influenciar o tamanho cortical e as camadas durante o desenvolvimento.

História

Os primeiros neuroanatomistas, incluindo Santiago Ramón y Cajal , consideravam o sistema nervoso fixo e incapaz de regeneração. A primeira evidência de adulto de mamífero neurogénese no córtex cerebral foi apresentada por Joseph Altman em 1962, seguido por uma demonstração de neurogese adulto no giro dentado do hipocampo em 1963. Em 1969, Joseph Altman descoberto e chamado o fluxo migratio rostral como o fonte de neurônios de células granulares geradas por adultos no bulbo olfatório. Até a década de 1980, a comunidade científica ignorou esses achados, apesar do uso do método mais direto de demonstração da proliferação celular nos primeiros estudos, ou seja, a autorradiografia com 3H-timidina. Naquela época, Shirley Bayer (e Michael Kaplan ) mostraram novamente que a neurogênese adulta existe em mamíferos (ratos), e Nottebohm mostrou o mesmo fenômeno em pássaros, despertando um interesse renovado no tópico. Os estudos da década de 1990 finalmente colocaram a pesquisa sobre a neurogênese adulta em uma atividade dominante. Também no início dos anos 1990, a neurogênese do hipocampo foi demonstrada em primatas não humanos e humanos. Mais recentemente, a neurogênese no cerebelo de coelhos adultos também foi caracterizada. Além disso, alguns autores (particularmente Elizabeth Gould ) sugeriram que a neurogênese adulta também pode ocorrer em regiões do cérebro geralmente não associadas à neurogênese, incluindo o neocórtex . No entanto, outros questionaram as evidências científicas dessas descobertas, argumentando que as novas células podem ser de origem glial . Pesquisas recentes elucidaram o efeito regulatório do GABA nas células-tronco neurais. Os efeitos inibitórios bem conhecidos do GABA no cérebro também afetam o circuito local que faz com que uma célula-tronco se torne dormente. Eles descobriram que o diazepam (Valium) tem um efeito semelhante.

Veja também

Referências

Notas

links externos