Receptor alfa-2 adrenérgico - Alpha-2 adrenergic receptor

A alfa-2 ( α 2 ) receptor adrenérgico (ou receptor adrenérgico) é um receptor acoplado a proteína G (GPCR) associado com o G i heterotrimérica G-proteína . Consiste em três subtipos altamente homólogos, incluindo α 2A - , α 2B - e α 2C -adrenérgico . Algumas espécies, além dos humanos, também expressam um quarto receptor adrenérgico α 2D . Catecolaminas como a norepinefrina (noradrenalina) e a epinefrina (adrenalina) sinalizam através do receptor α 2 -adrenérgico nos sistemas nervosos central e periférico .

Localização celular

O receptor adrenérgico α 2A está localizado nas seguintes estruturas do sistema nervoso central (SNC):

Considerando que o receptor adrenérgico α 2B está localizado nas seguintes estruturas do SNC:

  • Sistema olfativo
  • Thalamus
  • Camada piramidal do hipocampo
  • Camada de Purkinje cerebelar

e o receptor adrenérgico α 2C está localizado nas estruturas do SNC:

  • Mesencéfalo
  • Thalamus
  • Amígdala
  • Gânglios da raiz dorsal
  • Sistema olfativo
  • Hipocampo
  • Córtex cerebral
  • Gânglios basais
  • Substantia nigra
  • Tegmento ventral

Efeitos

O receptor α 2 -adrenérgico está classicamente localizado nos terminais vasculares pré-juncionais, onde inibe a liberação de norepinefrina (noradrenalina) em uma forma de feedback negativo. Também está localizado nas células do músculo liso vascular de certos vasos sanguíneos, como os encontrados nas arteríolas da pele ou nas veias, onde fica ao lado do receptor α 1 -adrenérgico mais abundante . O receptor α 2 -adrenérgico liga a norepinefrina liberada pelas fibras pós-ganglionares simpáticas e a epinefrina (adrenalina) liberada pela medula adrenal , ligando-se à norepinefrina com afinidade ligeiramente maior. Tem várias funções gerais em comum com o receptor α 1 -adrenérgico , mas também tem efeitos específicos próprios. Os agonistas (ativadores) do receptor α 2 -adrenérgico são freqüentemente usados ​​em anestesia veterinária , onde afetam a sedação , o relaxamento muscular e a analgesia por meio de efeitos no sistema nervoso central (SNC).

Em geral

Os efeitos comuns incluem:

Individual

As ações individuais do receptor α 2 incluem:

Cascata de sinalização

A subunidade α de uma proteína G inibitória - G i dissocia-se da proteína G e associa-se à adenilil ciclase . Isso causa a inativação da adenilil ciclase, resultando em uma diminuição do cAMP produzido a partir do ATP, o que leva a uma diminuição do cAMP intracelular. PKA não é capaz de ser ativado por cAMP, então proteínas como a fosforilase quinase não podem ser fosforiladas por PKA. Em particular, a fosforilase quinase é responsável pela fosforilação e ativação do glicogênio fosforilase , uma enzima necessária para a quebra do glicogênio. Assim, nesta via, o efeito a jusante da inativação da adenilil ciclase é a diminuição da degradação do glicogênio.

O relaxamento da motilidade do trato gastrointestinal ocorre por inibição pré-sináptica , onde os transmissores inibem a liberação posterior por efeitos homotrópicos .

Ligantes

Agonistas
Agonistas parciais
Antagonistas
Afinidade de ligação (K i em nM) e dados clínicos sobre uma série de ligantes alfa-2
Medicamento α 1A α 1B α 1D α 2A α 2B α 2C Indicação (ões) Via de administração Biodisponibilidade Meia-vida de eliminação Enzimas metabolizantes Ligação proteica
Agonistas
Clonidina 316,23 316,23 125,89 42,92 106,31 233,1 Hipertensão, TDAH , analgesia, sedação Oral, epidural , transdérmico 75-85% (IR), 89% (XR) 12-16 h CYP2D6 20-40%
Dexmedetomidina 199,53 316,23 79,23 6,13 18,46 37,72 Sedação processual e na UTI 4 100% 6 minutos 94%
Guanfacine ? ? ? 71,81 1200,2 2505,2 Hipertensão, TDAH Oral 80-100% (IR), 58% (XR) 17 h (IR), 18 h (XR) CYP3A4 70%
Xilazina ? ? ? 5754,4 3467,4 > 10.000 Sedação veterinária ? ? ? ? ?
Xilometazolina ? ? ? 15,14 1047,13 128,8 Congestão nasal Intranasal ? ? ? ?
Antagonistas
Asenapina 1,2 ? ? 1,2 0,32 1,2 Esquizofrenia, transtorno bipolar Sublingual 35% 24 h CYP1A2 e UGT1A4 95%
Clozapina 1,62 7 ? 37 25 6 Esquizofrenia resistente ao tratamento Oral 50-60% 12 h CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D6 97%
Mianserin 74 ? ? 4,8 27 3,8 Depressão Oral 20% 21-61 h CYP3A4 95%
Mirtazapina 500 ? ? 20 ? 18 Depressão Oral 50% 20-40 h CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A4 85%

Agonistas

A norepinefrina tem maior afinidade para o receptor α 2 do que a epinefrina e, portanto, se relaciona menos com as funções deste último. Os agonistas α 2 não seletivos incluem o medicamento anti - hipertensivo clonidina , que pode ser usado para baixar a pressão arterial e reduzir as ondas de calor associadas à menopausa. A clonidina também tem sido usada com sucesso em indicações que excedem o que seria esperado de um simples medicamento para redução da pressão arterial: recentemente mostrou resultados positivos em crianças com TDAH que sofrem de tiques resultantes do tratamento com um medicamento estimulante do SNC , como Adderall XR ou metilfenidato ; a clonidina também ajuda a aliviar os sintomas de abstinência de opióides . O efeito hipotensor da clonidina foi inicialmente atribuído por sua ação agonista sobre os receptores α 2 pré-sinápticos , que atuam como redutoras da quantidade de norepinefrina liberada na fenda sináptica , um exemplo de autorreceptor . No entanto, sabe-se agora que a clonidina se liga aos receptores da imidazolina com uma afinidade muito maior do que os receptores α 2 , o que explicaria suas aplicações fora do campo da hipertensão apenas. Os receptores de imidazolina ocorrem no núcleo do trato solitarii e também na medula centrolateral . Atualmente, acredita-se que a clonidina reduza a pressão arterial por meio desse mecanismo central. Outros agonistas não seletivos incluem dexmedetomidina , lofexidina (outro anti-hipertensivo), TDIQ (agonista parcial), tizanidina (em espasmos , cólicas ) e xilazina . A xilazina tem uso veterinário .

Na União Europeia, a dexmedetomidina recebeu uma autorização de comercialização da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em 10 de agosto de 2012 sob a marca Dexdor . É indicado para sedação em UTI para pacientes que necessitem de ventilação mecânica.

Em espécies não humanas, é uma droga imobilizante e anestésica, presumivelmente também mediada por receptores adrenérgicos α 2 , pois é revertida pela ioimbina, um antagonista α 2 .

Os agonistas seletivos de α 2A incluem guanfacina (um anti-hipertensivo) e Brimonidina (UK 14.304).

( R ) -3-nitrobifenilina é um agonista seletivo α 2C , além de ser um antagonista fraco nos subtipos α 2A e α 2B .

Antagonistas

Os bloqueadores α não seletivos incluem, A-80426, atipamezol , fenoxibenzamina , efaroxan , idazoxan * (experimental) e SB-269.970 .

A ioimbina * é um bloqueador alfa-2 relativamente seletivo que foi investigado como tratamento para a disfunção erétil.

Os antidepressivos tetracíclicos mirtazapina e mianserina também são potentes antagonistas α, sendo a mirtazapina mais seletiva para o subtipo α 2 (~ 30 vezes seletivo sobre α 1 ) do que a mianserina (~ 17 vezes).

Os bloqueadores seletivos de α 2A incluem BRL-44408 e RX-821.002.

Os bloqueadores seletivos α 2B incluem ARC-239 e imiloxan .

Os bloqueadores seletivos de α 2C incluem JP-1302 e espiroxatrina , sendo esta última também um antagonista 5-HT 1A da serotonina .

Veja também

Referências

links externos

  • "Adrenoceptores" . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.