Amiodarona - Amiodarone
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / ˌ Æ m i oʊ d ə r oʊ n / ou / ə m i oʊ d ə ˌ r oʊ n / |
| Nomes comerciais | Cordarone, Nexterone, Pacerone, outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a687009 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Via oral , intravenosa , intraóssea |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 20–55% |
| Ligação proteica | 96% |
| Metabolismo | Fígado |
| Meia-vida de eliminação | 58 d (intervalo 15-142 d) |
| Excreção | Principalmente fígado e bile |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.016.157 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 25 H 29 I 2 N O 3 |
| Massa molar | 645,320 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
A amiodarona é um medicamento antiarrítmico usado para tratar e prevenir vários tipos de disritmias cardíacas . Isso inclui taquicardia ventricular (TV), fibrilação ventricular (VF) e taquicardia de complexo amplo , bem como fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística . A evidência em parada cardíaca , entretanto, é pobre. Pode ser administrado por via oral, intravenosa ou intraóssea . Quando usado por via oral, pode levar algumas semanas para que os efeitos comecem.
Os efeitos colaterais comuns incluem sensação de cansaço, tremor, náusea e prisão de ventre. Como a amiodarona pode ter efeitos colaterais graves, é principalmente recomendada apenas para arritmias ventriculares significativas. Os efeitos colaterais graves incluem toxicidade pulmonar, como pneumonite intersticial , problemas hepáticos , arritmias cardíacas, problemas de visão, problemas de tireóide e morte. Se tomado durante a gravidez ou amamentação , pode causar problemas no feto. É um medicamento antiarrítmico classe III . Ele funciona em parte aumentando o tempo antes que uma célula do coração possa se contrair novamente.
A amiodarona foi produzida pela primeira vez em 1961 e entrou em uso médico em 1962 para dores no peito que se acreditava estarem relacionadas ao coração . Ele foi retirado do mercado em 1967 devido a efeitos colaterais. Em 1974, foi considerado útil para arritmias e reintroduzido. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico . Em 2018, era o 189º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 3 milhões de prescrições.
Usos médicos
A amiodarona tem sido usada no tratamento de arritmias agudas com risco de vida e também na supressão de arritmias em longo prazo. É usado em arritmias supraventriculares e arritmias ventriculares.
Parada cardíaca
A desfibrilação é o tratamento de escolha para fibrilação ventricular e taquicardia ventricular sem pulso, resultando em parada cardíaca . Embora a amiodarona tenha sido usada em casos refratários ao choque, a evidência de benefício é pobre. A amiodarona não parece melhorar a sobrevida ou os resultados positivos em pessoas que tiveram uma parada cardíaca.
Taquicardia ventricular
A amiodarona pode ser usada no tratamento da taquicardia ventricular em certos casos. Indivíduos com taquicardia ventricular hemodinamicamente instável não devem receber amiodarona inicialmente. Esses indivíduos devem ser cardiovertidos .
A amiodarona pode ser usada em indivíduos com taquicardia ventricular hemodinamicamente estável. Nesses casos, a amiodarona pode ser usada independentemente da função cardíaca subjacente do indivíduo e do tipo de taquicardia ventricular; pode ser usado em indivíduos com taquicardia ventricular monomórfica , mas é contra-indicado em indivíduos com taquicardia ventricular polimórfica , pois está associado a um intervalo QT prolongado que será agravado com antiarrítmicos.
Fibrilação atrial
Indivíduos submetidos à cirurgia de coração aberto apresentam risco aumentado de desenvolver fibrilação atrial (ou FA) nos primeiros dias após o procedimento. No estudo ARCH, a amiodarona intravenosa (2 g administrada em 2 dias) demonstrou reduzir a incidência de fibrilação atrial após cirurgia de coração aberto quando comparada ao placebo. No entanto, os estudos clínicos não conseguiram demonstrar eficácia a longo prazo e mostraram efeitos colaterais potencialmente fatais, como toxicidades pulmonares. Embora a amiodarona não seja aprovada para FA pelo FDA, é um tratamento off-label comumente prescrito devido à falta de alternativas de tratamento igualmente eficazes.
A chamada 'fibrilação atrial de início agudo', definida pela Sociedade Norte-Americana de Estimulação e Eletrofisiologia (NASPE) em 2003, responde bem ao tratamento de curta duração com amiodarona. Isso foi demonstrado em dezessete ensaios clínicos randomizados, dos quais cinco incluíram um braço com placebo. A incidência de efeitos colaterais graves neste grupo é baixa.
O benefício da amiodarona no tratamento da fibrilação atrial na população de cuidados intensivos ainda não foi determinado, mas pode ser o agente de escolha quando o paciente é hemodinamicamente instável e inadequado para cardioversão DC. É recomendado nessa função pelo Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica (NICE) do governo do Reino Unido .
Contra-indicações
Mulheres que estão grávidas ou podem engravidar são fortemente aconselhadas a não tomar amiodarona. Uma vez que a amiodarona pode ser excretada no leite materno, as mulheres que tomam amiodarona são aconselhadas a interromper a amamentação.
É contra-indicado em indivíduos com bradicardia nodal sinusal , bloqueio atrioventricular e bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau que não possuem marcapasso artificial .
Indivíduos com função pulmonar deprimida basal devem ser monitorados de perto se a terapia com amiodarona for iniciada.
As formulações de amiodarona que contêm álcool benzílico não devem ser administradas a recém-nascidos, porque o álcool benzílico pode causar a "síndrome do engasgo" potencialmente fatal.
A amiodarona pode piorar a arritmia cardíaca provocada pela toxicidade digitálica .
Efeitos colaterais
A amiodarona tem vários efeitos colaterais. A maioria dos indivíduos administrados com amiodarona de forma crônica terá pelo menos um efeito colateral.
Pulmão
Os efeitos colaterais da amiodarona incluem vários efeitos pulmonares . A reação mais séria causada pela amiodarona é a doença pulmonar intersticial . Os fatores de risco incluem alta dose cumulativa, mais de 400 miligramas por dia, duração superior a dois meses, aumento da idade e doença pulmonar preexistente. Alguns indivíduos desenvolveram fibrose pulmonar após uma semana de tratamento, enquanto outros não a desenvolveram após anos de uso contínuo. A prática comum é evitar o agente, se possível, em indivíduos com função pulmonar diminuída.
O teste mais específico de toxicidade pulmonar devido à amiodarona é uma redução drástica da DL CO observada nos testes de função pulmonar .
Tireoide
Anormalidades induzidas na função tireoidiana são comuns. Tanto a hiperatividade quanto a hiperatividade da tireoide podem ocorrer.
A amiodarona é estruturalmente semelhante à tiroxina e também contém iodo. Ambos contribuem para os efeitos da amiodarona na função tireoidiana. A amiodarona também causa ação antitireoidiana, via efeito Wolff-Chaikoff , devido à grande quantidade de iodo em sua molécula, o que causa um determinado "hipotireoidismo cardíaco" com bradicardia e arritmia.
A função tireoidiana deve ser verificada pelo menos a cada seis meses.
- O hipotireoidismo (desaceleração da tireoide) ocorre com frequência; no estudo SAFE, que comparou a amiodarona com outros medicamentos para o tratamento de fibrilação atrial, o hipotireoidismo bioquímico (conforme definido por um nível de TSH de 4,5-10 mU / l) ocorreu em 25,8% do grupo tratado com amiodarona em oposição a 6,6% do grupo controle (tomando placebo ou sotalol ). Hipotireoidismo evidente (definido como TSH> 10 mU / l) ocorreu em 5,0% em comparação com 0,3%; a maioria deles (> 90%) foi detectada nos primeiros seis meses de tratamento com amiodarona.
- O hipertireoidismo (uma tireoide hiperativa, devido ao efeito Jod-Basedow ) também pode ocorrer. No entanto, no estudo SAFE, a taxa aumentada de hipertireoidismo (5,3% em comparação com 2,4%) não foi significativa. A maioria dos pacientes com hipertireoidismo (definido como TSH <0,35 mU / l) eram assintomáticos. A baixa tireóide é baseada em um TSH alto e um T4 livre baixo.
As medidas de captação da tireoide (I-123 ou I-131), que são usadas para diferenciar as causas de hipertireoidismo, geralmente não são confiáveis em pacientes que estão tomando amiodarona. Por causa do alto teor de iodo da amiodarona, a glândula tireoide está efetivamente saturada, evitando assim uma maior captação de isótopos de iodo. No entanto, a captação de iodo radioativo (teste de captação nuclear da tireoide) ainda pode ser útil no diagnóstico e tratamento do hipertireoidismo induzido por amiodarona.
Amiodarona
Tiroxina
Olho
Microdepósitos corneanos ( cornea verticillata , também chamado de vórtice ou ceratopatia em espiral) estão quase universalmente presentes (mais de 90%) em indivíduos que tomam amiodarona por mais de 6 meses, especialmente em doses maiores que 400 mg / dia. Esses depósitos geralmente não causam sintomas. Cerca de 1 em cada 10 indivíduos pode queixar-se de um halo azulado. Depósitos de cristalino subcapsular anterior são relativamente comuns (50%) em doses mais altas (maiores que 600 mg / dia) após 6 meses de tratamento. Neuropatia óptica, neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (N-AION), ocorre em 1-2% das pessoas e não depende da dosagem. Edema bilateral do disco óptico e defeitos de campo visual leves e reversíveis também podem ocorrer. A perda de cílios tem sido associada ao uso de amiodarona.
Fígado
Resultados anormais de enzimas hepáticas são comuns em pacientes que tomam amiodarona. Muito mais raros são icterícia , hepatomegalia (aumento do fígado) e hepatite (inflamação do fígado).
Foi relatado que a amiodarona em baixas doses causa cirrose pseudo-alcoólica.
Pele
A administração prolongada de amiodarona (geralmente mais de dezoito meses) está associada a uma descoloração azul-acinzentada sensível à luz da pele, às vezes chamada de cerulodermia; tais pacientes devem evitar a exposição ao sol e usar filtro solar que proteja contra os raios ultravioleta -A e -B. A descoloração irá melhorar lentamente com a interrupção da medicação, entretanto, a cor da pele pode não retornar completamente.
Gravidez e amamentação
O uso durante a gravidez pode resultar em vários problemas no bebê, incluindo problemas de tireóide, problemas cardíacos, problemas neurológicos e parto prematuro. O uso durante a amamentação geralmente não é recomendado, embora uma dose possa ser adequada.
De outros
O uso prolongado de amiodarona foi associado a neuropatias periféricas .
A amiodarona às vezes é responsável pela epididimite . A amiodarona se acumula na cabeça do órgão e pode causar inflamação unilateral ou bilateral. Tende a desaparecer se a amiodarona for interrompida.
Alguns casos de ginecomastia foram relatados em homens tomando amiodarona.
Um estudo publicado em 2013 mostrou uma possível associação entre a amiodarona e um risco aumentado de câncer, especialmente em homens, com efeito dose-dependente .
Interações
A farmacocinética de vários medicamentos , incluindo muitos que são comumente administrados a indivíduos com doenças cardíacas, é afetada pela amiodarona. Particularmente, as doses de digoxina devem ser reduzidas à metade em indivíduos que tomam amiodarona. A amiodarona também pode interagir com o sotalol .
A amiodarona potencializa a ação da varfarina ao inibir a depuração da varfarina (S) e (R). Indivíduos que tomam esses dois medicamentos devem ter suas doses de varfarina ajustadas com base na dosagem de amiodarona e ter seu estado de anticoagulação (medido como tempo de protrombina (TP) e razão normalizada internacional (INR)) medido com mais frequência. A redução da dose de varfarina é a seguinte: redução de 40% se a dose de amiodarona for 400 mg por dia, redução de 35% se a dose de amiodarona for 300 mg por dia, redução de 30% se a dose de amiodarona for 200 mg por dia e redução de 25% se a dose de amiodarona for 100 mg diariamente. O efeito da amiodarona nas concentrações de varfarina pode ocorrer logo alguns dias após o início do tratamento; no entanto, a interação pode não atingir o pico por até sete semanas.
A amiodarona inibe a ação da família das isoenzimas do citocromo P450 . Isso reduz a depuração de muitos medicamentos, incluindo o seguinte:
Em 2015, a Gilead Sciences alertou os profissionais de saúde sobre pessoas que começaram a tomar os medicamentos para hepatite C ledipasvir / sofosbuvir ou sofosbuvir junto com amiodarona, que desenvolveram batimentos cardíacos anormalmente lentos ou morreram de parada cardíaca .
Metabolismo
A amiodarona é extensamente metabolizada no fígado pelo citocromo P450 3A4 e pode afetar o metabolismo de vários outros medicamentos . Ele interage com a digoxina, varfarina, fenitoína e outros. O principal metabólito da amiodarona é a desetilamiodarona (DEA), que também possui propriedades antiarrítmicas. O metabolismo da amiodarona é inibido pelo suco de toranja , levando a níveis séricos elevados de amiodarona.
Em 8 de agosto de 2008, o FDA emitiu um alerta sobre o risco de rabdomiólise , que pode levar à insuficiência renal ou morte, quando a sinvastatina é usada com amiodarona. Esta interação é dose-dependente com doses de sinvastatina superiores a 20 mg. Esta combinação de medicamentos, especialmente com doses mais altas de sinvastatina, deve ser evitada.
Excreção
A excreção é principalmente via fígado e ducto biliar com quase nenhuma eliminação via rim e não é dialisável. Média de meia-vida de eliminação de 58 dias (variando de 25–100 dias [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st edition]) para amiodarona e 36 dias para o metabólito ativo desetilamiodarona (DEA). Há transferência de 10-50% de amiodarona e DEA na placenta, bem como presença no leite materno. O acúmulo de amiodarona e DEA ocorre no tecido adiposo e órgãos altamente perfundidos (ou seja, fígado, pulmões), portanto, se um indivíduo estava tomando amiodarona de forma crônica, se for interrompido, ela permanecerá no sistema por semanas a meses.
Farmacologia
A amiodarona é categorizada como um agente antiarrítmico de classe III e prolonga a fase 3 do potencial de ação cardíaco , a fase de repolarização em que normalmente há diminuição da permeabilidade ao cálcio e aumento da permeabilidade ao potássio. No entanto, tem vários outros efeitos, incluindo ações semelhantes às das classes antiarrítmicas Ia, II e IV.
A amiodarona é um bloqueador do potássio controlado por voltagem ( KCNH2 ) e dos canais de cálcio controlados por voltagem ( CACNA2D2 ).
A amiodarona diminui a taxa de condução e prolonga o período refratário dos nódulos SA e AV. Também prolonga os períodos refratários dos ventrículos, feixes de His e das fibras de Purkinje sem exibir nenhum efeito na velocidade de condução. A amiodarona demonstrou prolongar a duração do potencial de ação das células miocárdicas e o período refratário e é um inibidor β-adrenérgico não competitivo.
Também mostra ações semelhantes a bloqueadores beta e bloqueadores de canais de cálcio nos nódulos SA e AV , aumenta o período refratário por meio dos efeitos dos canais de sódio e potássio e retarda a condução intracardíaca do potencial de ação cardíaco , via canal de sódio efeitos. É sugerido que a amiodarona também pode exacerbar o fenótipo associado à síndrome do QT-3 longo, causando mutações como ∆KPQ. Este efeito é devido a uma combinação de bloqueio da corrente de pico de sódio, mas também contribuindo para um aumento da corrente de sódio persistente.
A amiodarona se assemelha quimicamente à tiroxina (hormônio da tireoide) e sua ligação ao receptor nuclear da tireoide pode contribuir para algumas de suas ações farmacológicas e tóxicas.
História
A observação original que molécula progenitora de amiodarona, quelina , tinha propriedades cardioativos, foi feito pelo fisiologista russo Gleb von Anrep enquanto trabalhava no Cairo em 1946. Kellin é obtido a partir de um extrato de planta de Khella ou Ammi Visnaga , uma planta comum no norte da África. Anrep notou que um de seus técnicos havia sido curado de sintomas anginosos após tomar khellin, então usado para várias doenças não cardíacas. Isso levou a esforços das indústrias farmacêuticas europeias para isolar um composto ativo. A amiodarona foi inicialmente desenvolvida em 1961 na empresa Labaz, na Bélgica , pelos químicos Tondeur e Binon, que trabalhavam em preparações derivadas da khellin. Tornou-se popular na Europa como tratamento para a angina de peito .
Como candidato ao doutorado na Universidade de Oxford, Bramah Singh determinou que a amiodarona e o sotalol tinham propriedades antiarrítmicas e pertenciam a uma nova classe de agentes antiarrítmicos (que se tornariam os agentes antiarrítmicos da classe III). Hoje, os mecanismos de ação da amiodarona e do sotalol foram investigados com mais detalhes. Ambas as drogas têm demonstrado prolongar a duração do potencial de ação , prolongando o período refratário, interagindo entre outras funções celulares com os canais de K + .
A partir do trabalho de Singh, o médico argentino Mauricio Rosenbaum passou a usar a amiodarona para tratar seus pacientes que sofriam de arritmias supraventriculares e ventriculares, com resultados impressionantes. Com base em artigos escritos por Rosenbaum desenvolvendo as teorias de Singh, médicos nos Estados Unidos começaram a prescrever amiodarona para seus pacientes com arritmias potencialmente fatais no final dos anos 1970. Em 1980, a amiodarona era comumente prescrita em toda a Europa para o tratamento de arritmias, mas nos Estados Unidos a amiodarona não era aprovada pela Food and Drug Administration , e os médicos eram forçados a obter amiodarona diretamente de empresas farmacêuticas no Canadá e na Europa .
O FDA estava relutante em aprovar oficialmente o uso da amiodarona, uma vez que os relatórios iniciais mostraram um aumento na incidência de efeitos colaterais pulmonares graves da droga. Em meados da década de 1980, as empresas farmacêuticas europeias começaram a pressionar o FDA para aprovar a amiodarona, ameaçando cortar o fornecimento aos médicos americanos se ela não fosse aprovada. Em dezembro de 1985, a amiodarona foi aprovada pelo FDA para o tratamento de arritmias. Isso torna a amiodarona um dos poucos medicamentos aprovados pelo FDA sem ensaios clínicos randomizados rigorosos.
Nome
A amiodarona pode ser um acrónimo para o seu nome IUPAC (2-butil-1-benzofuran-3-il) - [4- [2- (dietil am ino) etoxi] -3,5-di iod o fen il] metan um , onde ar é um espaço reservado para fenil. Isto é parcialmente suportado por dronedarona que é derivado de benzofurano não-iodado de amiodarona, onde o ar ylmethan um é conservada.
Dosagem
A amiodarona está disponível em formulações orais e intravenosas.
Por via oral, está disponível sob as marcas Pacerone (produzida pela Upsher-Smith Laboratories, Inc. ) e Cordarone (produzida pela Wyeth-Ayerst Laboratories). Também está disponível sob a marca Aratac (produzida pela Alphapharm Pty Ltd) na Austrália e na Nova Zelândia, e ainda na Austrália sob as marcas Cardinorm e Rithmik, bem como várias marcas genéricas. Também Arycor na África do Sul (Produzido por Winthrop Pharmaceuticals.). Na América do Sul, é conhecido como Atlansil e é produzido pela Roemmers.
Na Índia, a amiodarona é comercializada (produzida pela Cipla Pharmaceutical) sob a marca Tachyra. Também está disponível em ampolas e frascos para injectáveis intravenosos.
A dose de amiodarona administrada é adequada ao indivíduo e à disritmia que está sendo tratada. Quando administrada por via oral, a biodisponibilidade da amiodarona é bastante variável. A absorção varia de 22 a 95%, com melhor absorção quando administrado com alimentos.
Administração
A amiodarona IV deve ser administrada por meio de um cateter venoso central. Possui um pH de 4,08. Se administrado fora da concentração padrão de 900 mg / 500mL, deve ser administrado com um filtro de 0,22 mícron para evitar que o precipitado atinja o paciente. A amiodarona IV é um vesicante conhecido . Para infusões de mais de 1 hora, as concentrações de 2 mg / mL não devem ser excedidas, a menos que um cateter venoso central seja usado.
Referências
Leitura adicional
- Siddoway LA (dezembro de 2003). “Amiodarona: diretrizes para uso e monitoramento” . Am Fam Physician . 68 (11): 2189–96. PMID 14677664 .
links externos
- "Amiodarona" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.