anfetamina - Amphetamine


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Anfetamina
INN : anfetamina
Uma imagem do composto anfetamina
Uma imagem 3D do composto D-anfetamina
Dados clínicos
Pronúncia / Æ m f ɛ t ə m i n /  ( escutar )Sobre este som
nomes comerciais Adderall, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo, outros
sinônimos α-metilfenetilamina
SAIA / Drugs.com anfetamina
gravidez
categoria
  • US : C (risco não descartada)
dependência
responsabilidade
Física : nenhum
psicológico : moderado
Addiction
responsabilidade
Moderado
Vias de
administração
Médico: por via oral , intravenosa
recreio: por via oral , insuflação , rectal , intravenosa , intramuscular
classe de droga CNS estimulante , anorexígeno
código ATC
Status legal
Status legal
farmacocinética de dados
biodisponibilidade Oral: 75-100%
Ligação proteica 15-40%
Metabolismo CYP2D6 , DAP , FMO3
metabólitos 4-hidroxianfetamina , 4-hydroxynorephedrine , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzóico , ácido hipúrico , norefedrina , fenilacetona
O início da acção IR dosagem: 30-60  minutos
XR dosagem: 1,5-2  hora
Eliminação meia-vida D-amph : 9-11  horas
L-amph : 11-14  horas
pH dependentes: 7-34  horas
Duração da acção IR dosagem: 3-6  horas
XR dosagem: 8-12  horas
Excreção Principalmente renal ;
pH dependente de gama: 1-75%
identificadores
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
drugbank
ChemSpider
UNII
KEGG
Chebi
ChEMBL
NIAID ChemDB
Dados físico-químicos
Fórmula C 9 H 13 N
Massa molar 135,20622 g / mol
Modelo 3D ( JSmol )
quiralidade mistura racémica
Densidade 0,936 g / cm 3 a 25 ° C
Ponto de fusão 11,3 ° C (52,3 ° F) (previsto)
Ponto de ebulição 203 ° C (397 ° F) a 760  mmHg
  (verificar)

Anfetamina (contraído de um lpha - m acetato de pH en et H. amina ) é um potente sistema nervoso central (SNC) estimulante que é utilizado no tratamento de distúrbio de déficit de atenção com hiperactividade (TDAH), narcolepsia , e obesidade . Anfetamina foi descoberto em 1887 e existe como dois enantiômeros : levoamphetamine e dextroamphetamine . Anfetamina refere-se adequadamente para um produto químico específico, o racémico base livre , que é a partes iguais de dois enantiómeros, levoamphetamine e dextroanfetamina, nas suas formas puras de amina. O termo é frequentemente utilizado informalmente para se referir a qualquer combinação dos enantiómeros, ou de qualquer um deles sozinho. Historicamente, tem sido usado para tratar a congestão nasal e depressão. Anfetamina também é usado como um potenciador de desempenho atlético e potenciador cognitivo , e para fins recreativos como um afrodisíaco e euforizante . É um medicamento de prescrição em muitos países, e posse e distribuição de anfetaminas não autorizado muitas vezes são rigidamente controlado devido aos riscos significativos para a saúde associados com o uso recreativo .

O primeiro produto farmacêutico anfetamina foi anfetamina , uma marca que foi utilizado para tratar uma variedade de condições. Actualmente, anfetamina farmacêutica é prescrito como anfetamina racémica, Adderall , dextroanfetamina , ou os inactivos prfmaco lisdexamfetamine . A anfetamina aumenta a monoamina e excitatório neurotransmissão no cérebro, com os seus efeitos mais pronunciados que se dirigem aos norepinefrina e dopamina sistemas de neurotransmissores .

Em doses terapêuticas, anfetamina provoca efeitos emocionais e cognitivos, tais como euforia , mudança no desejo sexual , aumento da vigília , e melhor controle cognitivo . Ela induz efeitos físicos, tais como a melhoria do tempo de reacção, a resistência à fadiga, e um aumento da força muscular. Doses maiores de anfetamina podem prejudicar a função cognitiva e induzir a degradação muscular rápida . A dependência de drogas é um risco sério com grandes doses de recreio, mas é pouco provável que ocorra a partir de uso médico típico a longo prazo em doses terapticas. Doses muito elevadas podem resultar em psicoses (por exemplo, delírios e paranóia ) que raramente ocorre em doses terapêuticas mesmo durante a utilização a longo prazo. Doses de lazer são geralmente muito maiores do que as doses terapêuticas prescritas e carregam um risco muito maior de efeitos secundários graves.

Anfetamina pertence à classe phenethylamine . É também o composto de origem da sua própria classe estrutural, as anfetaminas substituídos , que inclui substâncias proeminentes, tais como bupropiona , cathinone , MDMA , e metanfetamina . Como membro da classe fenetilamina, anfetamina é também quimicamente relacionado com os que ocorrem naturalmente traço amina neuromoduladores, especificamente fenetilamina e N -methylphenethylamine , ambos os quais são produzidos no interior do corpo humano. Fenetilamina é o composto parental de anfetamina, enquanto N -methylphenethylamine é um isómero de posição de anfetamina que difere apenas na colocação do grupo metilo .

usos

Médico

A anfetamina é usado para tratar transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), narcolepsia (um distúrbio do sono), e obesidade , e às vezes é prescrita off-label para seus últimos indicações médicas , particularmente para depressão e dor crônica . Exposição anfetamina a longo prazo em doses suficientemente elevadas em algumas espécies animais, é conhecido por produzir anormal do sistema dopamina desenvolvimento ou danos nos nervos, mas, em seres humanos com ADHD, anfetaminas farmacêuticas parece melhorar o desenvolvimento do cérebro e de crescimento dos nervos. Avaliações de imagem por ressonância magnética (MRI) Os estudos sugerem que o tratamento de longo prazo com anfetamina diminui anomalias na estrutura e função encontrada em indivíduos com ADHD cérebro, e melhora a função em várias partes do cérebro, tais como o direito núcleo caudado do gânglio basal .

Comentários de pesquisa estimulante clínica estabeleceram a segurança ea eficácia do consumo de anfetaminas continua a longo prazo para o tratamento de ADHD. Ensaios clínicos randomizados de terapia contínua estimulante para o tratamento de ADHD abrangendo 2 anos têm demonstrado eficácia e segurança do tratamento. Dois avaliações tenham indicado que a terapia estimulante contínua a longo prazo para ADHD é eficaz para reduzir os sintomas nucleares da ADHD (isto é, de hiperactividade, desatenção e impulsividade), melhorando a qualidade de vida e desempenho académico, e produzir melhorias em um grande número de funcional resultados em toda a 9 categorias de resultados relacionados com acadêmicos, comportamento anti-social, condução, uso de drogas não-medicinal, obesidade, ocupação, auto-estima, uso de serviço (ou seja, acadêmica, ocupacional, saúde, e serviços jurídicos financeiros), e função social . Uma revisão destacou a nove meses estudo controlado randomizado de tratamento anfetamina para o TDAH em crianças que encontraram um aumento médio de 4,5  QI pontos, continuou aumentos de atenção, e continuou diminui em comportamentos disruptivos e hiperatividade. Outra avaliação indicou que, com base nos mais longos estudos de acompanhamento realizados até à data, a terapia estimulante tempo de vida que se inicia na infância é continuamente eficaz para controlar os sintomas de ADHD e reduz o risco de desenvolver um distúrbio uso de substâncias como um adulto.

Os modelos atuais de TDAH sugerem que ele é associado com deficiências funcionais em algumas das do cérebro sistemas de neurotransmissores ; estas deficiências funcionais envolvem auditivos dopamina neurotransmissão na projecção mesocorticolímbica e norepinefrina neurotransmissão nas projecções noradrenérgicos do locus coeruleus para o córtex pré-frontal . Psicoestimulantes como metilfenidato e anfetaminas são eficazes no tratamento de ADHD, porque eles aumentam a actividade neurotransmissora nestes sistemas. Aproximadamente 80% das pessoas que usam estes estimulantes ver melhorias nos sintomas de TDAH. As crianças com TDAH que usam medicamentos estimulantes geralmente têm melhores relacionamentos com colegas e membros da família, um melhor desempenho na escola, são menos distraídas e impulsivas, e ter mais atenção. A Colaboração Cochrane comentários 's sobre o tratamento de ADHD em crianças, adolescentes e adultos com anfetaminas farmacêuticas afirmou que estudos de curto prazo demonstraram que essas drogas diminuem a gravidade dos sintomas, mas têm taxas de abandono mais elevadas do que os medicamentos não-estimulantes devido aos seus adversos efeitos colaterais . Uma revisão Cochrane Collaboration no tratamento de ADHD em crianças com transtornos de tiques , como a síndrome de Tourette indicou que os estimulantes em geral não fazem tiques pior, mas altas doses de dextroamphetamine poderia exacerbar tiques em alguns indivíduos.

melhorar o desempenho

Performance cognitiva

Em 2015, uma revisão sistemática e uma meta-análise de alta qualidade ensaios clínicos descobriu que, quando utilizado em doses baixas (terapêutica), anfetamina produz modestas melhorias ainda não ambíguos na cognição, incluindo a memória de trabalho , a longo prazo memória episódica , controlo inibitório , e alguns aspectos da atenção , em adultos saudáveis normais; são conhecidos estes efeitos intensificadores da cognição de anfetamina para ser parcialmente mediado através da activação indirecta de ambos os receptores da dopamina D 1 e do adrenoceptor α 2 no córtex pré-frontal . Uma revisão sistemática a partir de 2014 descobriu que doses baixas de anfetaminas também melhorar a consolidação da memória , por sua vez levando a melhor recordação de informações . As doses terapêuticas de anfetaminas também melhorar a eficiência da rede cortical, um efeito que medeia melhorias na memória de trabalho em todos os indivíduos. Anfetaminas e outros estimulantes TDAH também melhorar saliência tarefa (motivação para executar uma tarefa) e aumentar a excitação (vigília), em vez promover o comportamento goal-directed. Estimulantes como a anfetamina pode melhorar o desempenho em tarefas difíceis e chatas e são utilizados por alguns alunos como um estudo e ajudas de fazer o teste. Com base em estudos de uso de estimulantes ilícitos auto-reportados, 5-35% de estudantes universitários usam desviado estimulantes de TDAH, que são usados principalmente para melhoria de desempenho e não como drogas recreativas. No entanto, doses elevadas de anfetamina que estão acima da gama terapêutica pode interferir com a memória e outros aspectos do controle cognitivo trabalhar.

Performance física

A anfetamina é usado por alguns atletas para suas psicológicos e efeitos atléticos para melhorar o desempenho , tais como aumento da resistência e agilidade; entretanto, o uso de anfetaminas não-médico é proibido em eventos desportivos que são regulados por colegiado, nacionais e agências internacionais anti-doping. Em pessoas saudáveis em doses terapêuticas orais, anfetamina foi demonstrado que o aumento da força muscular , a aceleração, o desempenho atlético, em condições anaeróbicas , e resistência (isto é, que retarda o aparecimento de fadiga ), ao mesmo tempo melhorar o tempo de reacção . A anfetamina aumenta a resistência e o tempo de reacção principalmente através da inibição da recaptação e effluxion de dopamina no sistema nervoso central. Anfetamina e outros fármacos dopaminérgicos também aumentar a potência de saída no fixos níveis de esforço percebido , substituindo um "interruptor de segurança" que permite que o limite de temperatura central para aumentar a fim de aceder a uma capacidade de reserva que é normalmente fora dos limites. Em doses terapêuticas, os efeitos adversos da anfetamina não impedem o desempenho atlético; no entanto, a doses muito mais elevadas, anfetamina pode induzir efeitos que prejudicam gravemente o desempenho, tais como a degradação do músculo rápida e temperatura corporal elevada .

Contra-indicações

De acordo com o Programa Internacional de Segurança Química (IPCS) e Estados Unidos Food and Drug Administration (USFDA), anfetamina é contra-indicado em pessoas com história de abuso de drogas , doenças cardiovasculares , grave agitação ou ansiedade severa. Também é contra-indicada em pessoas que sofrem actualmente avançado arteriosclerose (endurecimento das artérias), glaucoma (aumento da pressão intra-ocular), hipertiroidismo (produção excessiva de hormona da tiróide), ou moderada a grave hipertensão . Estas agências indicam que as pessoas que experimentaram reações alérgicas a outros estimulantes ou que estejam a tomar inibidores da monoamina oxidase (IMAO) não deve tomar anfetaminas, embora o uso concomitante seguro de inibidores de anfetamina e monoamina oxidase tem sido documentada. Essas agências também afirmam que qualquer pessoa com anorexia nervosa , transtorno bipolar , depressão, hipertensão, problemas hepáticos ou renais, mania , psicose , fenômeno de Raynaud , convulsões , tiróide problemas, tiques ou síndrome de Tourette devem monitorar seus sintomas ao tomar anfetamina. A evidência a partir de estudos em seres humanos indicam que o uso de anfetaminas terapêutico não causar anomalias de desenvolvimento no feto ou recém-nascidos (isto é, não é um humano teratogénio ), mas o abuso de anfetaminas faz apresentar riscos para o feto. A anfetamina, também tem sido demonstrado que passam para o leite da mama, de modo que o PISQ e USFDA aconselhar mães para evitar a amamentação ao usá-lo. Devido ao potencial para deficiências de crescimento reversíveis, a USFDA aconselha o controlo da altura e do peso de crianças e adolescentes prescritos um farmacêutica anfetamina.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais de anfetamina são muitos e variados, e a quantidade de anfetamina utilizado é o factor principal na determinação da probabilidade e gravidade de efeitos colaterais. Produtos de anfetaminas, como Adderall , Dexedrine, e seus equivalentes genéricos são atualmente aprovado pela USFDA para uso terapêutico de longo prazo. O uso recreativo de anfetamina envolve geralmente doses muito maiores, os quais têm um maior risco de efeitos secundários graves do que as dosagens utilizadas para fins terapêuticos.

Fisica

Em doses terapêuticas normais, os efeitos secundários físicos de anfetamina variar amplamente pela idade e de pessoa para pessoa. Cardiovasculares efeitos secundários podem incluir hipertensão ou hipotensão de uma resposta vasovagal , fenómeno de Raynaud (redução do fluxo sanguíneo para as mãos e pés), e taquicardia (aumento do ritmo cardíaco). Efeitos secundários sexuais em machos podem incluir disfunção eréctil , erecções frequentes, ou erecções prolongadas . Efeitos secundários abdominais podem incluir dor abdominal , perda de apetite , náuseas , e perda de peso . Outros efeitos colaterais incluem a visão turva , boca seca , moagem excessivo dos dentes , hemorragia nasal, sudação profusa, rinite medicamentosa (congestão nasal induzida por drogas), reduzida limiar de convulsão , e tiques (um tipo de desordem de movimento). Efeitos secundários perigosos físicas são raros em doses farmacêuticas típicas.

Anfetamina estimula os centros respiratórios medulares , produzindo respirações mais rápidas e mais profundas. Em uma pessoa normal, em doses terapêuticas, este efeito normalmente não é visível, mas quando a respiração já está comprometida, pode ser evidente. Anfetamina também induz a contracção na urinária do esfíncter da bexiga , do músculo, que controla a micção, o qual pode resultar em dificuldade para urinar. Este efeito pode ser útil no tratamento da enurese e perda do controle da bexiga . Os efeitos da anfetamina no trato gastrointestinal são imprevisíveis. Se a actividade intestinal é alta, anfetamina podem reduzir a motilidade gastrointestinal (a taxa na qual se move o conteúdo, através do sistema digestivo); no entanto, podem aumentar a motilidade anfetamina quando o músculo liso do tracto é relaxado. Anfetamina também tem uma ligeira analgésico efeito e pode melhorar a dor efeitos de alívio de opióides .

Estudos USFDA-comissionados a partir de 2011 indicam que, em crianças, jovens adultos e adultos não existe uma associação entre os eventos adversos graves cardiovasculares ( morte súbita , ataque cardíaco e acidente vascular cerebral ) e o uso medicinal de anfetaminas ou outros estimulantes de TDAH. No entanto, produtos farmacêuticos anfetaminas são contra-indicada em indivíduos com doença cardiovascular .

Psicológico

Em doses terapêuticas normais, os efeitos secundários psicológicos mais comuns de anfetamina incluem o aumento da vigilância , apreensão, concentração , iniciativa, auto-confiança , e sociabilidade, alterações de humor ( de humor eufórico seguido por levemente humor deprimido ), insónia ou a vigília , e diminuição da sensação de fadiga. Os efeitos secundários menos comuns incluem ansiedade , mudança na libido , grandiosidade , irritabilidade , repetitivas ou obsessivos comportamentos e inquietação; estes efeitos dependem da personalidade do usuário e estado mental atual. Psicose anfetamina (por exemplo, delírios e paranóia ) pode ocorrer em utilizadores pesados. Embora muito raro, esta psicose pode também ocorrer com doses terapêuticas durante a terapia de longo prazo. De acordo com o USFDA, "não há nenhuma evidência sistemática" que os estimulantes produzir um comportamento agressivo ou hostilidade.

Anfetaminas também foi mostrado para produzir uma preferência local condicionado, em seres humanos que tomam doses terapêuticas, o que significa que os indivíduos adquirem uma preferência para passar o tempo em lugares onde eles tenham utilizado anfetamina.

overdose

Uma overdose de anfetaminas pode levar a muitos sintomas diferentes, mas raramente é fatal com o cuidado adequado. A gravidade dos sintomas de sobredosagem aumenta com a dosagem e diminui com a tolerância ao fármaco a anfetamina. Indivíduos tolerantes foram conhecidos para levar até 5 gramas de anfetamina em um dia, o que é cerca de 100 vezes a dose terapêutica diária máxima. Os sintomas de uma overdose moderado e extremamente grande estão listadas abaixo; intoxicação por anfetamina fatal normalmente também envolve convulsões e coma . Em 2013, a sobredosagem em anfetamina, metanfetamina, e outros compostos associados com uma " desordem anfetaminas " resultou em cerca de 3.788 mortes em todo o mundo ( 3,425-4,145  mortes, 95% de confiança ).

Sobreactivação patológica da via mesolímbica , uma via dopaminérgica que liga a área tegmental ventral para os nucleus accumbens , desempenha um papel central em dependência de anfetaminas. Indivíduos que frequentemente overdose de anfetamina durante o uso recreativo têm um elevado risco de desenvolver uma dependência de anfetaminas, desde overdoses repetidas aumentar gradualmente o nível de accumbal ΔFosB , um "interruptor molecular" e "proteína de controlo de mestre" para a dependência. Uma vez que o núcleo accumbens ΔFosB é suficientemente sobre-expresso, começa a aumentar a gravidade de comportamento viciante (ou seja, compulsivo de procura de droga), com um aumento na sua expressão. Embora atualmente não há medicamentos eficazes para o tratamento da dependência de anfetaminas, envolvendo regularmente em exercício aeróbico sustentado parece reduzir o risco de desenvolver tal vício. Exercício aeróbico sustentado em uma base regular também parece ser um tratamento eficaz para a dependência de anfetaminas; terapia de exercício melhora clínicos resultados do tratamento e pode ser utilizado como uma terapia de combinao com terapia comportamental cognitiva , que é actualmente o melhor tratamento clínico disponível.

Os sintomas de overdose por sistema
Sistema sobredosagem ligeiros ou moderados overdose grave
Cardiovascular
Nervoso central
sistema
Musculoskeletal
Respiratório
  • respiração rápida
Urinário
De outros

Vício

Vício e dependência glossário
  • vício - um distúrbio cerebral caracterizada por compulsivo acoplamento em gratificantes estímulos apesar de consequências adversas
  • comportamento viciante - um comportamento que é ao mesmo tempo gratificante e reforçando
  • droga viciante - uma droga que é tanto gratificante e reforçando
  • dependência - um estado adaptativo associado com uma síndrome de abstinência após a cessação da exposição repetida a estímulos (por exemplo, a ingestão de medicamentos)
  • sensibilização droga ou reverter a tolerância - o efeito crescente de uma droga, resultante da administração repetida a uma dada dose
  • retirada de drogas - os sintomas que ocorrem após a cessação do uso repetido de drogas
  • dependência física - dependência que envolve físico-persistente somática sintomas de abstinência (por exemplo, fadiga e delirium tremens )
  • dependência psicológica - a dependência que envolve sintomas de abstinência emocional-motivacionais (por exemplo, disforia e anedonia )
  • reforçando estímulos - estímulos que aumentam a probabilidade de comportamentos repetitivos emparelhados com eles
  • gratificantes estímulos - estímulos que o cérebro interpreta como intrinsecamente positivo e desejável ou como algo a se aproximar
  • Sensibilização - uma resposta amplificada para um estímulo resultante da exposição repetida a ele
  • abuso de substâncias - uma condição em que o uso de substâncias conduz clinicamente e uma debilitação ou angústia funcionalmente significativa
  • tolerância - o efeito decrescente de uma droga, resultante da administração repetida a uma dada dose
Cascata de sinalização no accumbens do núcleo que resulta na adicção anfetamina
A imagem acima contém links clicáveis
Este diagrama ilustra os eventos de sinalização no centro de recompensa do cérebro que são induzidas pela exposição crónica de dose elevada aos psicoestimulantes que aumentam a concentração de dopamina sináptica, como anfetamina, metanfetamina , e fenetilamina . Seguindo pré-sináptico da dopamina e glutamato co-libertação por tais psicoestimulantes, os receptores pós-sinápticos para estes neurotransmissores desencadear eventos de sinalização interno através de uma via dependente de AMPc e uma via dependente de cálcio que, em última instância resultar em aumento da CREB fosforilação. CREB fosforilado aumenta os níveis de ΔFosB, que por sua vez reprime o c-Fos de genes com a ajuda de co-repressores ; c-Fos repressão actua como um comutador molecular que permite a acumulação de ΔFosB no neurónio. Uma forma altamente estável (fosforilada) de ΔFosB, um que persiste em neurónios de 1-2  meses, lentamente acumula seguinte exposição repetida de dose elevada aos estimulantes através deste processo. Funções ΔFosB como "uma das proteínas de controlo de mestre", que produz relacionadas com a dependência alterações estruturais no cérebro , e em sua acumulação suficiente, com a ajuda dos seus alvos a jusante (por exemplo, factor nuclear kappa B ), induz um estado de dependência.

Addiction é um sério risco com uso pesado anfetamina recreativo mas é improvável que surgem de uso médico típico de longo prazo em doses terapêuticas. Tolerância à droga se desenvolve rapidamente no abuso de anfetaminas (ou seja, uma anfetamina sobredosagem de recreio), então períodos de uso prolongado necessitam de doses cada vez maiores de droga, de modo a alcançar o mesmo efeito.

mecanismos biomoleculares

A utilização crónica de anfetaminas em doses excessivas causa alterações na expressão do gene na projecção mesocorticolímbica , que surgem através de transcrição e epigenética mecanismos. Os mais importantes factores de transcrição que produzem estas alterações são ΔFosB , cAMP proteína de ligação do elemento de resposta ( CREB ), e factor nuclear kappa B ( NF-kB ). ΔFosB é o mecanismo biomolecular mais significativa na adicção, porque a sobre-expressão de ΔFosB nas D1 de tipo neurónios espinhosos médios no núcleo accumbens é necessário e suficiente para muitas das adaptações neuronais e comportamentais efeitos (por exemplo, aumentos, dependentes da expressão em drogas auto- administração e recompensa sensibilização ) visto na dependência de drogas. Uma vez que é suficientemente ΔFosB sobre-expresso, induz um estado de aditivo que se torna cada vez mais grave, com um aumento na expressão ΔFosB. Ele tem sido implicada na dependência de álcool , canabinóides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opióides , fenciclidina , propofol , e anfetaminas substituído , entre outros.

ΔJunD , um factor de transcrição, e G9a , uma histona metiltransferase enzima, tanto opor-se à função de ΔFosB e inibem aumentos na sua expressão. ΔJunD suficientemente sobreexpressam no núcleo accumbens com vectores virais pode bloquear completamente muitas das alterações neurológicas e comportamentais observados no abuso de drogas crónica (ou seja, as alterações mediadas por ΔFosB). ΔFosB também desempenha um papel importante na regulação respostas comportamentais a recompensas naturais , tais como alimentos saborosos, sexo e exercício. Uma vez que ambos recompensas naturais e drogas viciantes induzir a expressão de ΔFosB (ou seja, fazer com que o cérebro a produzir mais do mesmo), a aquisição crônico dessas recompensas podem resultar em um estado patológico semelhante de vício. Consequentemente, ΔFosB é o factor mais significativo envolvido em ambos dependência de anfetaminas e induzidas por anfetamina vícios sexuais , que são comportamentos compulsivos sexuais que resultam da actividade sexual e excessivo consumo de anfetaminas. Esses vícios sexuais estão associados a uma síndrome de desregulação dopaminérgica que ocorre em alguns pacientes que tomam medicamentos dopaminérgicos .

Os efeitos da anfetamina sobre a regulação génica são tanto da dose e dependente da rota. A maior parte da investigação sobre a regulação de genes e vício baseia-se em estudos em animais com a administração de anfetamina por via intravenosa em doses muito elevadas. Os poucos estudos que foram utilizadas doses terapêuticas equivalentes humanos (ajustada ao peso) e mostra que a administração oral dessas mudanças, se ocorrerem, são relativamente menores. Isto sugere que o uso médico da anfetamina não afeta significativamente a regulação dos genes.

Os tratamentos farmacológicos

A partir de 2015, não há nenhuma eficaz farmacoterapia para a dependência de anfetaminas. Comentários de 2015 e 2016 indicaram que TAAR1 agonistas selectivos têm um potencial terapêutico significativo como um tratamento para a dependência de psicoestimulantes; no entanto, a partir de Fevereiro de 2016, os únicos compostos que são conhecidos por funcionarem como agonistas TAAR1-selectiva são drogas experimentais . Dependência de anfetaminas é largamente mediada através do aumento da activação de receptores de dopamina e co-localizada receptores NMDA no núcleo accumbens; iões de magnésio inibir os receptores de NMDA por bloqueamento do receptor do canal de cálcio . Uma revisão sugeriu que, com base em testes animais, patológica (-vício induzindo) uso de psicoestimulantes reduz significativamente o nível de magnésio intracelular por todo o cérebro. Magnésio suplementar tratamento foi mostrado para reduzir anfetamina auto-administração (isto é, as doses dadas a si mesmo) em seres humanos, mas não é uma forma eficaz de monoterapia para a dependência de anfetaminas.

tratamentos comportamentais

A terapia comportamental cognitiva é actualmente o tratamento clínico mais eficaz para dependência de psicoestimulantes. Além disso, a investigação sobre os efeitos do exercício físico neurobiological sugere que o exercício aeróbico diário, especialmente o exercício de resistência (por exemplo, corrida de maratona ), evita o desenvolvimento da dependência de drogas e é uma eficaz terapia adjuvante (ou seja, um tratamento suplementar) para a dependência de anfetaminas. Exercício leva a melhores resultados do tratamento quando usado como um tratamento adjuvante, particularmente para os vícios psicoestimulantes. Em particular, o exercício aeróbico diminui psicoestimulantes auto-administração, reduz a reposição (isto é, a recidiva) de droga-procurar, e induz aumento do receptor da dopamina D 2 densidade (DRD2) no corpo estriado . Isto é o oposto do uso estimulante patológica, que induz a diminuição da densidade DRD2 estriatal. Uma avaliação assinalou que o exercício também pode prevenir o desenvolvimento de uma dependência de drogas, alterando ΔFosB ou c-Fos imunorreatividade no striatum ou outras partes do sistema de recompensa .

Resumo da plasticidade relacionada com o vício
Forma de neuroplasticidade
ou plasticidade comportamental
Tipo de reforçador Fontes
Os opiáceos psicoestimulantes Alto teor de gordura ou alimentos açúcar relações sexuais O exercício físico
(aeróbio)
ambiental
enriquecimento
ΔFosB expressão no
núcleo accumbens D1 de tipo MSN
plasticidade comportamental
Escalada da ingestão sim sim sim
Psicoestimulantes
sensibilização cruzada
sim Não aplicável sim sim atenuado atenuado
Psicoestimulantes
auto-administração
Psicoestimulantes
condicionado preferência lugar
Reposição do comportamento droga-seeking
plasticidade neuroquímico
CREB fosforilação
no nucleus accumbens
Sensibilizados dopamina resposta
no nucleus accumbens
Não sim Não sim
Altered estriado sinalização de dopamina DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Estriatal alterada sinalização opióide Nenhuma mudança ou
receptores de opide
receptores de opide
receptores de K-opide
receptores de opide receptores de opide Nenhuma mudança Nenhuma mudança
Alterações no corpo estriado de péptidos opióides dinorfina
Nenhuma mudança: encefalina
dinorfina encefalina dinorfina dinorfina
Mesocorticolímbica plasticidade sináptica
Número de dendritos no nucleus accumbens
Espinha dendrítica densidade
no nucleus accumbens

Dependência e retirada

De acordo com outra revisão Cochrane Collaboration on retirada em indivíduos que compulsivamente usam anfetaminas e metanfetaminas, "quando os usuários pesados crônicos interromper abruptamente o consumo de anfetaminas, muitos relatam uma síndrome de abstinência por tempo limitado que ocorre dentro de 24 horas de sua última dose." Esta avaliação notar-se que os sintomas de abstinência em utilizadores crónicos, em altas doses são frequente, que ocorre em aproximadamente 88% dos casos, e persistir durante 3-4  semanas com uma fase marcada "acidente" que ocorre durante a primeira semana. Sintomas de abstinência de anfetaminas pode incluir ansiedade, desejo de drogas , humor deprimido , fadiga , aumento do apetite , aumento do movimento ou a diminuição dos movimentos , falta de motivação, insônia ou sonolência, e sonhos lúcidos . A análise indicou que a gravidade dos sintomas de abstinência está positivamente correlacionada com a idade do indivíduo e a extensão da sua dependência. Sintomas de abstinência da descontinuação do tratamento anfetamina, em doses terapêuticas pode ser evitado pela diminuição gradual da dose.

toxicidade

Em roedores e primatas, suficientemente altas doses de anfetamina causa dopaminérgica neurotoxicidade , ou o dano de neurónios de dopamina, que é caracterizada pela dopamina terminal de degeneração e transportador e a função do receptor reduzido. Não há evidências de que a anfetamina é diretamente neurotóxico em seres humanos. No entanto, doses elevadas de anfetamina pode causar indirectamente dopaminérgica neurotoxicidade como um resultado de hiperpirexia , a formação excessiva de espécies de oxigénio reactivas , e aumentou a auto-oxidação da dopamina. Os modelos animais de neurotoxicidade de exposição anfetamina-dose elevada indicam que a ocorrência de hiperpirexia (isto é, do núcleo da temperatura corporal  ≥ 40 ° C) é necessário para o desenvolvimento de neurotoxicidade induzida por anfetamina. Elevações prolongadas de temperatura do cérebro acima de 40 ° C provavelmente promover o desenvolvimento de neurotoxicidade induzida por anfetamina em animais de laboratório, facilitando a produção de espécies reactivas de oxigénio, destruir a função de proteína celular, e aumentar transitoriamente sangue-cérebro barreira de permeabilidade.

Psicose

Uma sobredosagem anfetamina grave pode resultar em uma psicose estimulante que pode envolver uma variedade de sintomas, tais como alucinações e paranóia. Uma revisão Cochrane Collaboration em tratamento para anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina e psicose afirma que cerca de 5-15% dos usuários não conseguem recuperar completamente. De acordo com o mesmo comentário, há pelo menos um ensaio que mostra antipsicóticos medicamentos efetivamente resolver os sintomas de psicose anfetamina aguda. Psicose muito raramente surge de uso terapêutico.

interações

Muitos tipos de substâncias são conhecidas por interagir com anfetamina, resultando na alteração de acção de drogas ou metabolismo de anfetamina, a substância que interage, ou ambos. Inibidores de enzimas que metabolizam anfetaminas (por exemplo, CYP2D6 e FMO3 ) vai prolongar a sua meia-vida de eliminação , o que significa que seus efeitos vão durar mais tempo. Anfetamina também interage com inibidores da MAO , particularmente da monoamina-oxidase A inibidores, uma vez que ambos os IMAO e aumentar anfetamina plasma catecolaminas (por exemplo, norepinefrina e dopamina); portanto, o uso concomitante de ambos é perigoso. Anfetamina modula a actividade da maior parte das drogas psicoactivas. Em particular, anfetamina pode diminuir os efeitos de sedativos e depressores e aumentar os efeitos de estimulantes e antidepressivos . Anfetamina podem também diminuir os efeitos dos anti-hipertensivos e antipsicicos devido aos seus efeitos sobre a pressão sanguínea e a dopamina, respectivamente. A suplementação com zinco pode reduzir a mínima dose eficaz de anfetamina quando ele é usado para o tratamento de ADHD.

De um modo geral, não há nenhuma interacção significativa quando consumir anfetamina com comida, mas o pH do conteúdo gastrointestinal e urina afecta a absorção e excreção de anfetamina, respectivamente. As substâncias ácidas reduzir a absorção de anfetamina e aumentar a excreção urinária, e substâncias alcalinas fazer o oposto. Devido ao pH tem efeito sobre a absorção, anfetamina também interage com redutores de ácido gástrico, tais como os inibidores da bomba de protões e H 2 anti-histamínicos , que aumentam o pH gastrointestinal (isto é, torná-lo menos ácido).

Farmacologia

farmacodinâmica

Farmacodinâmica da anfetamina em um neurônio dopamina
Um modelo farmacodinâmica de anfetaminas e TAAR1
via AADC
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Anfetamina entra no neurónio pré-sináptico através da membrana neuronal ou por meio de DAT . Uma vez dentro, que se liga a TAAR1 ou entra vesículas sinápticas através VMAT2 . Quando a anfetamina entra vesículas sinápticas através VMAT2, ele recolhe o gradiente de pH vesicular, que por sua vez faz com que a dopamina a ser libertado no citosol (luz de área de cor castanho dourado) através VMAT2. Quando se liga a anfetamina TAAR1, que reduz a taxa de disparo do neurónio de dopamina através de canais de potássio e activa a proteína cinase A (PKA) e protea quinase C (PKC), que subsequentemente fosforila DAT. PKA-fosforilação provoca DAT para retirar-se para o neurónio pré-sináptico ( internalizar ) e deixam de transporte. Fosforilada por PKC DAT tanto pode operar no sentido inverso ou, como PKA-fosforilada DAT, internalizar e cessar transporte. A anfetamina é também conhecido para aumentar o cálcio intracelular, um efeito que está associado com o DAT fosforilação através de um CAMKIIα via dependente, por sua vez, a produção de efluxo de dopamina.

Anfetamina exerce os seus efeitos comportamentais alterando o uso de monoaminas como sinais neuronais no cérebro, principalmente em catecolamina neurónios na recompensa e funções executivas vias do cérebro. As concentrações dos principais neurotransmissores envolvidos no circuito de recompensa e funcionamento executivo, dopamina e norepinefrina, aumentar drasticamente de uma maneira dependente da dose por anfetamina, devido aos seus efeitos sobre os transportadores da monoamina . Os reforço e saliência inspirador efeitos -a promoção de anfetamina, é principalmente devida à actividade dopaminérgica aumentada na via mesolímbica . Os eufóricos efeitos e-estimulante locomotora de anfetaminas são dependente da magnitude e da velocidade através da qual aumenta as concentrações de dopamina sináptica e norepinefrina no corpo estriado .

Anfetamina foi identificado como um potente agonista completo do receptor associado à amina traço 1 (TAAR1), um L s -coupled e L q -coupled L receptor acoplado a proteína (GPCR), descoberto em 2001, o que é importante para a regulação de monoaminas do cérebro . A activação de TAAR1 aumenta o AMPc produção através de adenilil-ciclase de activação e inibe a monoamina transportador de função. Monoamine auto-receptores (por exemplo, D 2 curto , α pré-sináptico 2 , e pré-sináptica de 5-HT 1A ) ter o efeito oposto de TAAR1, e em conjunto, estes receptores proporcionar um sistema de regulação para monoaminas. Notavelmente, anfetamina e de rastreio aminas possuem afinidades elevadas de ligação para TAAR1, mas não para os autoreceptores de monoamina. Os estudos de imagens indicam que a inibição de reabsorção de monoamina por anfetamina e rastrear aminas é específica do local e depende da presença de TAAR1 co-localização nos neurónios associados monoamina. A partir de 2010, co-localização de TAAR1 e o transportador de dopamina (DAT) foi visualizado em macacos rhesus, mas a co-localizao de TAAR1 com o transportador da norepinefrina (NET) e o transportador de serotonina (SERT) só foi evidenciado por ARN mensageiro (ARNm) expressão.

Além das monoaminas neuronais transportadores , anfetamina também inibe ambos os transportadores de monoamina vesicular , VMAT1 e VMAT2 , bem como SLC1A1 , SLC22A3 , e SLC22A5 . SLC1A1 é amino ácido excitatório do transportador 3 (EAAT3), um transportador de glutamato localizados em neurónios, SLC22A3 é um transportador de monoamina extraneuronal que está presente em astrócitos , e SLC22A5 é uma alta afinidade carnitina transportador. A anfetamina é conhecida por induzir fortemente cocaína e anfetamina-regulado transcrição (CART) a expressão do gene , um neuropéptido envolvido no comportamento alimentar, o stress, e recompensa, que induz aumentos observáveis no desenvolvimento neuronal e a sobrevivência in vitro . O receptor de carrinho tem ainda de ser identificados, mas não há evidência significativa que carrinho se liga a um único G i / L O -coupled GPCR . Anfetamina também inibe a monoamina-oxidases em doses muito elevadas, o que resulta em menos de monoamina e rastrear metabolismo amina e, consequentemente, as concentrações mais elevadas de monoaminas sinápticos. Nos seres humanos, o único receptor pós-sináptico em que anfetamina é conhecido por se ligar é o 5-HT1A do receptor , onde actua como um agonista com micromolar afinidade.

O perfil completo de efeitos de drogas de curto prazo de anfetaminas em humanos é principalmente derivada através do aumento da comunicação celular ou a neurotransmissão de dopamina , a serotonina , a noradrenalina , adrenalina , histamina , péptidos de CART , opióides endógenos , hormona adrenocorticotrópica , corticosteróides , e glutamato , o qual afecta através interações com carrinho , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 , e possivelmente outros alvos biológicos .

Dextroanfetamina é um agonista mais potente do TAAR1 que levoamphetamine. Consequentemente, dextroanfetamina produz maior SNC estimulação do que levoamphetamine, cerca de três a quatro vezes mais, mas levoamphetamine tem efeitos cardiovasculares e periféricos ligeiramente mais fortes.

dopamina

Em certas regiões do cérebro, anfetamina aumenta a concentração de dopamina na fenda sináptica . Anfetamina pode introduzir o neurónio pré-sináptico quer através DAT ou por difusão através da membrana neuronal directa. Como uma consequência da absorção de DAT, anfetamina produz inibição da recaptação competitivo no transportador. Ao entrar no neurónio pré-sináptico, anfetamina activa TAAR1 que, através da proteína cinase A (PKA) e protea quinase C sinalização (PKC), faz com que DAT fosforilação . A fosforilação por quinase, quer da proteína pode resultar em DAT internalização ( não-competitivo de inibição da recaptação), mas mediada por PKC fosforilação sozinho induz a reversão de transporte de dopamina através de DAT (isto é, a dopamina efluxo ). A anfetamina é também conhecido para aumentar o cálcio intracelular, um efeito que está associado com o DAT fosforilação através de um não-identificado de Ca2 + / dependente de calmodulina-proteína quinase via dependente (CaMK), por sua vez, a produção de efluxo de dopamina. Através de activação directa de canais de potássio para o interior rectificadores acoplados à proteína G , TAAR1 reduz a taxa de disparo dos neurónios de dopamina, evitando um estado hiper-dopaminérgica.

A anfetamina é também um substrato para o pré-sináptico transportador de monoamina vesicular , VMAT2 . Seguindo absorção anfetamina em VMAT2, anfetamina provoca o colapso do gradiente de pH vesicular, o que resulta na libertação de moléculas de dopamina a partir de vesículas sinápticas para o citosol através de efluxo de dopamina através de VMAT2. Subsequentemente, as moléculas de dopamina citosólicas são libertadas a partir do neurónio pré-sináptico na fenda sináptica através de transporte reverso no DAT .

norepinefrina

Semelhante à dopamina, anfetamina aumenta dependentemente da dose a nível da norepinefrina sinápticas, o precursor directo da epinefrina . Com base neuronal TAAR1 ARNm de expressão, anfetamina é pensado para afectar noradrenalina de modo análogo ao da dopamina. Em outras palavras, anfetamina induz o efluxo mediado por TAAR1 e não-competitivo de inibição de recaptação no fosforilada NET , a inibição da recaptação da NET competitiva, e libertação de noradrenalina a partir de VMAT2 .

serotonina

Anfetamina exerce efeitos análogos, ainda menos pronunciada, sobre a serotonina como a dopamina e norepinefrina. Anfetamina afeta a serotonina via VMAT2 e, como a noradrenalina, é pensado para fosforilar SERT via TAAR1 . Assim como a dopamina, tem baixa anfetamina, afinidade micromolar para o humano do receptor 5-HT1A .

Outros neurotransmissores, peptídeos e hormônios

A administração de anfetamina aguda em humanos aumenta opióides endógenos libertação em várias estruturas do cérebro no sistema de recompensa . Níveis extracelulares de glutamato , o principal neurotransmissor excitatório no cérebro, foram mostrados para aumentar no striatum, após a exposição a anfetamina. Este aumento de glutamato extracelular ocorre presumivelmente através da internalização induzida por anfetamina de EAAT3 , um transportador de glutamato recaptação, nos neurónios de dopamina. Anfetamina também induz a libertação selectiva de histamina a partir de mastócitos e de efluxo de neurónios histaminérgicos através VMAT2 . A administração de anfetamina aguda também pode aumentar a hormona adrenocorticotrópica e corticosteróides níveis no plasma sanguíneo através da estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal .

farmacocinética

A via oral a biodisponibilidade de anfetamina varia com o pH gastrointestinal; ele é bem absorvido a partir do intestino, e biodisponibilidade é tipicamente mais de 75% para dextroanfetamina. A anfetamina é uma base fraca com um p K um de 9,9; consequentemente, quando o pH é básico, mais da droga se encontra na sua lipídico solúvel em base livre de forma, e mais é absorvida através das ricas em lidos das membranas celulares do intestino epitélio . Por outro lado, um pH ácido, a droga é predominantemente num solúvel em água, catiónico forma (sal), e menos é absorvida. Aproximadamente 15-40% de anfetamina em circulação na corrente sanguínea está ligada a proteínas plasmáticas . Após a absorção, anfetamina prontamente distribui na maioria dos tecidos do corpo, com concentrações elevadas que ocorrem em fluido cerebrospinal e cérebro tecido.

As meias-vidas de enantieros diferem anfetamina e variam com o pH da urina. A um pH normal de urina, as meias-vidas de dextroanfetamina e levoamphetamine são 9-11  horas e 11-14  horas, respectivamente. Altamente urina ácida irá reduzir o enantiómero semi-vidas a 7 horas; altamente urina alcalina vai aumentar as meias-vidas de até 34 horas. As variantes de libertação imediata e de libertação prolongada dos sais de ambos os isómeros atingir concentrações de pico no plasma , às 3 horas e 7 horas após a dose, respectivamente. A anfetamina é eliminado através dos rins , com 30-40% da droga a ser excretada inalterada a pH urinário normal. Quando o pH urinário é básico, anfetamina é na sua forma de base livre, de modo que é excretado menos. Quando o pH da urina é anormal, a recuperação urinária de anfetamina pode variar entre um mínimo de 1% e um máximo de 75%, dependendo principalmente do facto de urina é muito básica ou ácida, respectivamente. Após a administração oral, anfetamina aparece na urina no prazo de 3 horas. Cerca de 90% de anfetamina ingerido é eliminado 3 dias após a última dose oral. 

O lisdexamfetamine pró-fármaco não é tão sensível ao pH, como a anfetamina quando está a ser absorvido no tracto gastrointestinal; após a absorção para a corrente sanguínea, ele é convertido por células vermelhas do sangue -associated enzimas para dextroanfetamina via hidrólise . O tempo de semi-vida de lisdexamfetamine é geralmente inferior a 1 hora.

CYP2D6 , dopamina β-hidroxilase (DBH), flavina contendo mono-oxigenase 3 (FMO3), butirato-CoA-ligase (XM-ligase), e glicina N-aciltransferase (GLYAT) são as enzimas conhecidas para metabolizar anfetamina ou seus metabolitos nos seres humanos. Anfetamina tem uma variedade de produtos excretados metabólicas, incluindo 4-hidroxianfetamina , 4-hydroxynorephedrine , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzóico , ácido hipúrico , norefedrina , e fenilacetona . Entre estes metabolitos, os activos simpaticomiméticos são 4-hidroxianfetamina , 4-hydroxynorephedrine , e norefedrina. As principais vias metabólicas envolvem aromático para-hidroxilação, alfa- alifático e beta-hidroxilação, N-oxidação, N-desalquilação, e desaminação. As vias metabólicas conhecidas, metabolitos detectáveis, e enzimas que metabolizam em seres humanos incluem o seguinte:

vias metabólicas de anfetaminas em humanos
Gráfica de várias rotas do metabolismo anfetamina
Anfetamina
para-
hidroxilação
para-
hidroxilação
para-
hidroxilação
não identificado
beta-
hidroxilação
beta-
hidroxilação
oxidativo
desaminação
Oxidação
não identificado
Glycine
Conjugação
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Os principais metabolitos activos de anfetamina são 4-hidroxianfetamina e norefedrina; a um pH normal de urina, cerca de 30-40% de anfetamina é excretada inalterada e aproximadamente 50% é excretado como os metabolitos inactivos (linha inferior). Os restantes 10-20% é excretado como os metabolitos activos. O ácido benzóico é metabolizado por XM-ligase em um produto intermediário, benzoil-CoA redutase , a qual é então metabolizado pela GLYAT em ácido hipúrico.

compostos endógenos relacionados

Anfetamina tem uma estrutura muito semelhante e função às endógenos aminas vestigiais, as quais são de ocorrência natural neuromoduladores moléculas produzidas no corpo humano e cérebro. Entre este grupo, os compostos mais proximamente relacionados são fenetilamina , o composto progenitor de anfetamina, e N -methylphenethylamine , um isómero de anfetamina (isto é, que tem uma fórmula molecular idêntica). Nos seres humanos, fenetilamina é produzido directamente a partir de L-fenilalanina pelo aromático descarboxilase de aminoácidos da enzima (AADC), que converte a L-DOPA em dopamina bem. Por sua vez, N -methylphenethylamine é metabolizado a partir de fenetilamina por feniletanolamina N-metiltransferase , a mesma enzima que metaboliza norepinefrina em epinefrina. Tal como as anfetaminas, tanto fenetilamina e N -methylphenethylamine regular monoamina neurotransmissão através TAAR1 ; ao contrário da anfetamina, essas duas substâncias são discriminadas por monoamina oxidase B e, portanto, tem uma meia-vida mais curta do que a anfetamina.

Química

anfetamina racêmica
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As estruturas do esqueleto de L-amph e D-amph
Uma imagem de base livre de anfetaminas
Um frasco da base livre anfetamina incolor
Uma imagem de fenil-2-nitropropeno e cloridrato de anfetamina
Cloridrato de anfetamina (bacia esquerda)
fenil-2-nitropropeno (copos direita)

A anfetamina é um metilo homólogo da fenetilamina neurotransmissor de mamífero com a fórmula química C 9 H 13 N. O átomo de carbono adjacente à amina primária é um centro estereogénico , e anfetamina é composto de um racémica 1: 1 mistura de dois enantiómeros . Esta mistura racémica pode ser separado nos seus isómeros ópticos: levoamphetamine e dextroanfetamina . À temperatura ambiente, a base livre pura de anfetamina é um dispositivo móvel, incolor, e volátil líquido com um caracteristicamente forte amina odor, e acre, sabor ardente. Sais sólidos preparados frequentemente de anfetamina incluem aspartato anfetamina, cloridrato, fosfato, sacarato, e sulfato, o último dos quais é o sal mais comum anfetamina. A anfetamina é também o composto de origem de sua própria classe estrutural , que inclui um número de psicoactivas derivados . Em química orgânica, anfetamina é um excelente ligante quiral para a síntese estereo-selectiva de 1,1'-bi-2-naftol .

derivados substituídos

Os derivados substituídos da anfetamina, ou "substituído", anfetaminas são uma vasta gama de produtos químicos que contêm anfetamina como um "espinha dorsal"; Especificamente, esta classe química inclui derivados de compostos que são formados através da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio na estrutura do núcleo anfetamina com substituintes . A classe inclui em si anfetaminas, estimulantes como a metanfetamina, serotoninérgicos empathogens como MDMA , e descongestionantes como efedrina , entre outros subgrupos.

Síntese

Desde a primeira preparação foi relatado em 1887, numerosas rotas sintéticas para anfetamina foram desenvolvidos. A via mais comum de ambos síntese anfetamina legal e ilícito emprega uma redução não-metal conhecido como a reacção de Leuckart (método 1). No primeiro passo, uma reacção entre fenilacetona e formamida , quer utilizando adicional de ácido fórmico ou formamida em si como um agente de redução, produz N -formylamphetamine . Este intermediário é, em seguida, hidrolisado, utilizando ácido clorídrico, e subsequentemente, alcalinizou-se, extraiu-se com solvente orgânico, concentrou-se, e destilou-se para se obter a base livre. A base livre é então dissolvido num solvente orgânico, ácido sulfúrico adicionado, e anfetamina precipita como o sal de sulfato.

Um número de resoluções quirais têm sido desenvolvidos para separar os dois enantiómeros de anfetamina. Por exemplo, anfetamina racémico pode ser tratado com d- ácido tartárico para formar um diastereoisomérica de sal que é fraccionada cristalizado para produzir dextroanfetamina. Quiral resolução continua a ser o método mais económico para obtenção de anfetamina opticamente pura em grande escala. Além disso, vários enantiosseletivas sínteses de anfetaminas têm sido desenvolvidos. Em um exemplo, opticamente puros ( R ) -1-fenil-etanamina é condensado com fenilacetona quiral para originar uma base de Schiff . Na etapa chave, este intermediário é reduzido por hidrogenação catalítica com uma transferência de quiralidade ao átomo de carbono alfa para o grupo amino. A clivagem do benzílico ligação amina por hidrogenação produz dextroanfetamina opticamente puro.

Um grande número de vias sintéticas alternativas para a anfetamina foram desenvolvidos com base em reacções orgânicas clássicas. Um exemplo é o de Friedel-Crafts de alquilação de benzeno por cloreto de alilo para se obter chloropropylbenzene beta que é então feito reagir com amónia para produzir anfetamina racémica (método 2). Outro exemplo utiliza a reacção de Ritter (método 3). Nesta via, alilbenzeno é feito reagir acetonitrilo em ácido sulfúrico para se obter um organossulfato que por sua vez é tratado com hidróxido de sódio para dar anfetamina através de uma acetamida intermediária. Uma terceira via inicia-se com acetato de 3-oxobutanoato de que através de uma alquilação dupla com iodeto de metilo , seguido por cloreto de benzilo pode ser convertido em 2-metil-3-fenil-propanóico ácido. Este intermediário de síntese podem ser transformados em anfetamina utilizando quer um Hofmann ou rearranjo de Curtius (método 4).

Um número significativo de sínteses anfetamina apresentam uma redução de um nitro , imina , oxima , ou outros contendo azoto grupos funcionais . Num tal exemplo, uma condensação de Knoevenagel de benzaldeído com nitroetano produz fenil-2-nitropropeno . O grupo de ligação dupla e nitro deste intermediário é reduzido utilizando um catalisador de hidrogenação ou por tratamento com hidreto de alumínio e lítio (método 5). Outro método é a reacção de fenilacetona com amónia , produzindo uma imina intermediária que é reduzida para a amina primária utilizando hidrogénio sobre um catalisador de paládio hidreto de alumínio ou de lítio (método 6).

vias sintéticas anfetamina
Diagrama de stese anfetamina pela reacção de Leuckart
Método 1: Síntese pela reacção de Leuckart 
Diagrama de uma resolução quiral de anfetamina racémica e uma síntese estereosselectiva
Top: resolução quiral de anfetaminas inferior: síntese estereosseletiva de anfetaminas 
 
Diagrama de stese anfetamina por alquilação de Friedel-Crafts
Método 2: Síntese por alquilação de Friedel-Crafts 
Diagrama de anfetaminas via síntese Ritter
Método 3: síntese Ritter
Diagrama de stese anfetamina por Hofmann e Curtius rearranjos
Método 4: Síntese através de Hofmann e Curtius rearranjos
Diagrama de stese anfetamina por condensação de Knoevenagel
Método 5: Síntese por condensação de Knoevenagel
Diagrama de stese anfetamina de fenilacetona e amoníaco
Método 6: Síntese utilizando fenilacetona e amoníaco

Detecção em fluidos corporais

A anfetamina é frequentemente medido na urina ou sangue como parte de um teste de drogas para o esporte, emprego, diagnóstico de envenenamento, e forense. As técnicas tais como imunoensaio , que é a forma mais comum de teste anfetamina, podem reagir de forma cruzada com um número de drogas simpatomiméticas. Métodos cromatográficos específicas para anfetamina são empregados para evitar resultados falsos positivos. Técnicas de separação quirais podem ser empregues para ajudar a distinguir a fonte da droga, se anfetamina prescrição, pró-drogas de prescrição de anfetaminas, (por exemplo, selegilina ), medicamento de venda livre produtos que contêm levomethamphetamine , ou ilicitamente anfetaminas substituídos obtidos. Vários medicamentos prescritos produzir anfetamina como um metabólito , incluindo benzofetamina , clobenzorex , famprofazone , fenproporex , lisdexamfetamine , mesocarb , metanfetamina, prenilamina , e selegilina , entre outros. Estes compostos podem produzir resultados positivos para a anfetamina em testes de drogas. A anfetamina é, geralmente, apenas detectável por um teste padrão de drogas durante aproximadamente 24 horas, embora uma dose elevada pode ser detectável por 2-4  dias.

Para os ensaios, um estudo observou que uma enzima multiplicado técnica de imunoensaio de ensaio (EMIT) para a anfetamina e a metanfetamina pode produzir falsos positivos mais do que a espectrometria de massa em tandem cromatografia de líquido . De massa-cromatografia gasosa acoplada a espectrometria (GC-MS) de anfetamina e da metanfetamina com o agente de derivatizao ( S ) - (-) - trifluoroacetylprolyl cloreto de permite a detecção de metanfetamina na urina. GC-MS da anfetamina e da metanfetamina com o agente de derivatizao quiral cloreto de ido de Mosher permite a detecção de ambos dextroanfetamina e dextromethamphetamine na urina. Por isso, o último método pode ser utilizado em amostras que testam positivo usando outros métodos para ajudar a distinguir entre as várias fontes do fármaco.

História, sociedade e cultura

Estimativas globais de usuários de drogas, em 2016
(em milhões de usuários)
Substância melhor
estimativa
low
estimativa
alta
estimativa
Anfetamina
estimulantes do tipo
34.16 13,42 55,24
canabis 192,15 165,76 234,06
Cocaína 18.20 13,87 22.85
Êxtase 20,57 8.99 32,34
Os opiáceos 19.38 13.80 26.15
opióides 34.26 27.01 44.54

Anfetamina foi sintetizado pela primeira vez em 1887 na Alemanha pelo químico romeno lazăr edeleanu que deu o nome fenilisopropilamina ; os seus efeitos estimulantes permaneceu desconhecida até 1927, quando foi resintetizado independentemente por Gordon Alles e relataram ter simpaticomiméticos propriedades. Anfetamina não tinha uso médico até o final de 1933, quando Smith, Kline e francês começou a vendê-lo como um inalador sob a marca Benzedrine como um descongestionante. Sulfato de anfetamina foi introduzido 3 anos mais tarde e foi usada para tratar uma ampla variedade de condições médicas , incluindo narcolepsia , obesidade , pressão sanguínea baixa , diminuição da libido , e dor crónica , entre outros. Durante a Segunda Guerra Mundial, anfetaminas e metanfetaminas foram amplamente utilizados por ambas as forças aliadas e do Eixo para a sua efeitos estimulantes e de melhoria de desempenho. Como as propriedades viciantes da droga tornou-se conhecido, os governos começaram a colocar controles estritos sobre a venda de anfetaminas. Por exemplo, durante o início da década de 1970 nos Estados Unidos, anfetaminas tornaram-se uma substância controlada II sob a Lei de Substâncias Controladas . Apesar de controles governamentais rigorosas, anfetamina tem sido utilizado legalmente ou ilegalmente por pessoas de uma variedade de origens, incluindo autores, músicos, matemáticos e atletas.

Anfetamina ainda é sintetizada ilegalmente hoje em laboratórios clandestinos e vendido no mercado negro , principalmente em países europeus. Entre União Europeia (UE) Estados membros, 1,2 milhões de jovens adultos usado anfetaminas ilícitas ou metanfetamina em 2013. Durante 2012, cerca de 5,9  toneladas de anfetaminas ilícitas foram apreendidas nos Estados-Membros da UE; o "preço de rua" de anfetaminas ilícitas na UE variou entre 6-38  por grama durante o mesmo período. Fora da Europa, o mercado ilícito de anfetaminas é muito menor do que o mercado de metanfetamina e MDMA.

Status legal

Como resultado da Organização das Nações Unidas 1971 Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas , de anfetaminas tornaram-se uma substância controlada II, como definido no tratado, em todos os 183 Estados Partes. Por conseguinte, é fortemente regulamentado na maioria dos países. Alguns países, como a Coreia do Sul e Japão, têm proibido anfetaminas substituídos até mesmo para uso médico. Em outras nações, como o Canadá ( horário eu drogas ), Países Baixos ( Lista I de drogas ), Estados Unidos ( quadro II droga ), Austrália ( anexo 8 ), Tailândia ( categoria 1 narcóticos ) e Reino Unido ( droga de classe B ), anfetamina é, num plano de droga nacional restritiva que permite o seu uso como um tratamento médico.

Produtos farmacêuticos

Várias formulações de anfetaminas actualmente prescritos conter ambos os enantiómeros, incluindo Adderall, Adderall XR, Mydayis, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, e Evekeo, a última das quais contém sulfato de anfetamina racémica. A anfetamina é também prescrita na de enantiómero puro e prfmaco forma como dextroanfetamina e lisdexamfetamine respectivamente. Lisdexamfetamine é estruturalmente diferente da anfetamina, e é inactiva até que metaboliza em dextroanfetamina. A base livre de anfetamina racémica estava anteriormente disponível como anfetamina, Psychedrine, e Sympatedrine. Levoamphetamine estava anteriormente disponível como Cydril. Muitos produtos farmacêuticos anfetaminas atuais são sais devido à relativamente alta volatilidade da base livre. No entanto, suspensão oral e por via oral de desintegração de comprimidos (ODT) formas de dosagem de composto de base livre foram introduzidos em 2015 e 2016, respectivamente. Algumas das marcas atuais e seus equivalentes genéricos estão listados abaixo.

produtos farmacêuticos anfetaminas
marca
nome
Estados Unidos
Nome Adoptado
(D: L) rácio
dosagem
forma
Comercialização
data de início
Fontes
Adderall - 3: 1  (sais) comprimido 1996
Adderall XR - 3: 1  (sais) cápsula 2001
Mydayis - 3: 1  (sais) cápsula 2017
Adzenys XR-ODT anfetamina 3: 1  (base) ODT 2016
Dyanavel XR anfetamina 3,2: 1  (base) suspensão 2015
Evekeo sulfato de anfetamina 1: 1  (sais) comprimido 2012
Dexedrine sulfato de dextroanfetamina 1: 0  (sais) cápsula 1976
ProCentra sulfato de dextroanfetamina 1: 0  (sais) líquido 2010
Zenzedi sulfato de dextroanfetamina 1: 0  (sais) comprimido 2013
Vyvanse lisdexamfetamine dimesylate 1: 0  (pr-frmaco) cápsula 2007
comprimido
 
Uma imagem do composto lisdexamfetamine
A estrutura do esqueleto de lisdexamfetamine
base de anfetamina em medicamentos comercializados anfetamina
droga Fórmula massa molecular
base de anfetamina
base de anfetamina
em doses iguais
as doses com
base igual
conteúdo
(G / mol) (por cento) (30 mg de dose)
total base total dextro- levo- dextro- levo-
sulfato de dextroanfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
73,38%
-
22,0 mg
-
30,0 mg
sulfato de anfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
36,69%
36,69%
11,0 mg
11,0 mg
30,0 mg
Adderall
62,57%
47,49%
15,08%
14,2 mg
4,5 mg
35,2 mg
25% sulfato de dextroanfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
73,38%
-
25% sulfato de anfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
36,69%
36,69%
25% sacarato dextroamphetamine (C 9 H 13 N) 2 • C 6 H 10 O 8
480,55
270,41
56,27%
56,27%
-
25% mono-hidrato de anfetamina aspartato (C 9 H 13 N) • C 4 H 7 NO 4 • H 2 S
286,32
135,21
47,22%
23,61%
23,61%
lisdexamfetamine dimesylate C 15 H 25 N 3 O • (CH 4 O 3 S) 2
455,49
135,21
29,68%
29,68%
-
8,9 mg
-
74,2 mg
de suspensão de base anfetamina C 9 H 13 N
135,21
135,21
100%
76,19%
23,81%
22,9 mg
7,1 mg
22,0 mg

Notas

lenda imagem

notas de referência

Referências

links externos