Proteína precursora de beta amilóide - Amyloid-beta precursor protein

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APLICATIVO
PBB Protein APP image.jpg
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido APP , AAA, ABETA, ABPP, AD1, APPI, CTFgamma, CVAP, PN-II, PN2, proteína precursora de beta amilóide, preA4, alfa-sAPP
IDs externos OMIM : 104760 MGI : 88059 HomoloGene : 56379 GeneCards : APP
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

351

11820
Conjunto

ENSG00000142192

ENSMUSG00000022892
UniProt

P05067

P12023
RefSeq (mRNA)

NM_001198823
NM_001198824
NM_001198825
NM_001198826
NM_007471
RefSeq (proteína)

NP_001185752
NP_001185753
NP_001185754
NP_001185755
NP_031497
Localização (UCSC) Chr 21: 25,88 - 26,17 Mb Chr 16: 84,95 - 85,17 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse
(a) Uma imagem de baixa ampliação imediatamente após a co-injeção de esferas vermelhas carregadas negativamente e verdes conjugadas com glicina mostrando o local da injeção, marcado com uma gota de óleo, aparecendo como uma esfera amarela redonda. A sobreposição da fluorescência vermelha e verde produz uma imagem amarela. (b) Aos 50 min após a injeção, as contas carboxiladas vermelhas progrediram na direção anterógrada (para a direita), enquanto as contas verdes conjugadas com glicina não fizeram nenhum progresso. (c) - (e) Um axônio co-injetado com grânulos de APP-C vermelhos e grânulos de glicina verdes e imagens para 100 quadros em intervalos de 4 s em ampliação de 40 ×. (c) primeiro quadro do canal vermelho (esquerdo); (centro) 50 quadros sobrepostos; (direita) todos os 100 quadros sobrepostos. Observe a progressão de grânulos individuais para o lado direito, anterógrado, do local da injeção em direção ao terminal pré-sináptico. (d) Duas imagens do canal verde da mesma sequência de vídeo; (esquerda) primeiro quadro; (centro) 100 quadros sobrepostos. Observe a falta de movimento significativo dos grânulos de glicina verdes. (e) Ambos os canais vermelho e verde de 100 quadros sobrepostos do mesmo vídeo como em (c) e (d). (f) Trajetórias de conta única em alta ampliação de um conjunto de quadros sobrepostos mostrando movimentos de contas.

A proteína precursora de beta-amilóide ( APP ) é uma proteína de membrana integral expressa em muitos tecidos e concentrada nas sinapses dos neurônios . Ele funciona como um receptor de superfície celular e tem sido implicado como um regulador da formação de sinapses, plasticidade neural , atividade antimicrobiana e exportação de ferro . É codificado pelo gene APP e regulado pela apresentação do substrato . APP é mais conhecido como a molécula precursora cuja proteólise gera beta amilóide (Aβ), um polipeptídeo contendo 37 a 49 resíduos de aminoácidos , cuja forma fibrilar amilóide é o principal componente das placas amilóides encontradas nos cérebros de pacientes com doença de Alzheimer .

Genética

A proteína precursora de beta-amilóide é uma proteína antiga e altamente conservada . Em humanos , o gene APP está localizado no cromossomo 21 e contém 18 exons que medem 290 quilobases . Várias isoformas de splicing alternativas de APP foram observadas em humanos, variando em comprimento de 639 a 770 aminoácidos, com certas isoformas preferencialmente expressas em neurônios; alterações na proporção neuronal dessas isoformas têm sido associadas à doença de Alzheimer. Proteínas homólogas foram identificadas em outros organismos, como Drosophila (moscas da fruta), C. elegans (lombrigas) e todos os mamíferos . A região beta amilóide da proteína, localizada no domínio que atravessa a membrana, não é bem conservada entre as espécies e não tem nenhuma conexão óbvia com as funções biológicas de estado nativo de APP .

Mutações em regiões críticas da proteína precursora de amilóide, incluindo a região que gera amilóide beta (Aβ), causam suscetibilidade familiar à doença de Alzheimer. Por exemplo, verificou-se que várias mutações fora da região Aβ associadas à doença de Alzheimer familiar aumentam dramaticamente a produção de Aβ.

Uma mutação (A673T) no gene APP protege contra a doença de Alzheimer. Esta substituição é adjacente ao local de clivagem da beta secretase e resulta em uma redução de 40% na formação de beta amilóide in vitro.

Estrutura

O domínio de ligação de metal de APP com um íon de cobre ligado . As cadeias laterais dos dois resíduos de histidina e um de tirosina que desempenham um papel na coordenação de metal são mostradas nas conformações Cu (I) ligado, Cu (II) ligado e não ligado, que diferem apenas por pequenas mudanças na orientação.
O domínio E2 extracelular, uma bobina em espiral dimérica e uma das regiões mais altamente conservadas da proteína da Drosophila aos humanos. Este domínio, que se assemelha a estrutura de espectrina , pensa-se que se ligam de sulfato de heparano proteoglicanos .

Uma série de domínios estruturais distintos, amplamente dobrados de forma independente , foram identificados na sequência de APP. A região extracelular, muito maior do que a região intracelular, é dividida nos domínios E1 e E2, ligados por um domínio ácido (AcD); E1 contém dois subdomínios, incluindo um domínio semelhante ao fator de crescimento (GFLD) e um domínio de ligação de cobre (CuBD) interagindo fortemente. Um domínio inibidor de serina protease, ausente da isoforma diferencialmente expresso no cérebro, é encontrado entre a região ácida e o domínio E2. A estrutura cristalina completa do APP ainda não foi resolvida; no entanto, os domínios individuais foram cristalizados com sucesso, o domínio semelhante ao fator de crescimento , o domínio de ligação de cobre , o domínio E1 completo e o domínio E2.

Processamento pós-tradução

APP sofre extensa modificação pós-tradução, incluindo glicosilação , fosforilação , sialilação e sulfatação de tirosina , bem como muitos tipos de processamento proteolítico para gerar fragmentos de peptídeo. É comumente clivado por proteases da família da secretase ; A alfa secretase e a beta secretase removem quase todo o domínio extracelular para liberar fragmentos carboxi-terminais ancorados na membrana que podem estar associados à apoptose . A clivagem pela gama secretase dentro do domínio que abrange a membrana após a clivagem da beta-secretase gera o fragmento beta-amilóide; gama secretase é um grande complexo de múltiplas subunidades cujos componentes ainda não foram totalmente caracterizados, mas incluem a presenilina , cujo gene foi identificado como um importante fator de risco genético para Alzheimer.

O processamento amiloidogênico da APP tem sido associado à sua presença em jangadas lipídicas . Quando as moléculas de APP ocupam uma região de jangada lipídica da membrana, elas são mais acessíveis e clivadas diferencialmente pela beta secretase, enquanto as moléculas de APP fora de uma jangada são clivadas diferencialmente pela alfa secretase não amiloidogênica. A atividade da gama secretase também foi associada a jangadas lipídicas. O papel do colesterol na manutenção do lipid raft foi citado como uma provável explicação para as observações de que o colesterol alto e o genótipo da apolipoproteína E são os principais fatores de risco para a doença de Alzheimer.

Função biológica

Embora o papel biológico nativo da APP seja de interesse óbvio para a pesquisa de Alzheimer, um entendimento completo permaneceu ilusório.

Formação e reparo sináptico

O papel mais comprovado da APP é na formação e reparo sináptico; sua expressão é regulada positivamente durante a diferenciação neuronal e após lesão neural. Os papéis na sinalização celular , potencialização de longo prazo e adesão celular foram propostos e apoiados por pesquisas ainda limitadas. Em particular, as semelhanças no processamento pós-tradução convidaram a comparações para o papel de sinalização da proteína do receptor de superfície Notch .

Os camundongos knockout para APP são viáveis ​​e têm efeitos fenotípicos relativamente menores , incluindo diminuição da potenciação de longo prazo e perda de memória sem perda geral de neurônios. Por outro lado, camundongos transgênicos com expressão de APP regulada positivamente também foram relatados para mostrar potenciação prejudicada de longo prazo.

A inferência lógica é que, porque Aβ se acumula excessivamente na doença de Alzheimer, seu precursor, APP, também estaria elevado. No entanto, os corpos celulares neuronais contêm menos APP em função de sua proximidade com as placas amilóides. Os dados indicam que este déficit em APP resulta de um declínio na produção ao invés de um aumento na catálise. A perda de APP de um neurônio pode afetar déficits fisiológicos que contribuem para a demência.

Recombinação somática

Nos neurônios do cérebro humano , a recombinação somática ocorre com frequência no gene que codifica a APP. Neurônios de indivíduos com doença de Alzheimer esporádica apresentam maior diversidade do gene APP devido à recombinação somática do que neurônios de indivíduos saudáveis.

Transporte neuronal anterógrado

As moléculas sintetizadas nos corpos celulares dos neurônios devem ser transportadas para fora, para as sinapses distais. Isso é realizado por meio de transporte anterógrado rápido . Verificou-se que o APP pode mediar a interação entre carga e cinesina e, assim, facilitar esse transporte. Especificamente, uma curta sequência de 15 aminoácidos do peptídeo do terminal carboxi citoplasmático é necessária para a interação com a proteína motora.

Além disso, foi demonstrado que a interação entre APP e cinesina é específica para a sequência peptídica de APP. Em uma experiência recente envolvendo o transporte de grânulos coloridos conjugados com peptídeo , os controles foram conjugados a um único aminoácido, glicina , de modo que exibam o mesmo grupo de ácido carboxílico terminal que o APP sem a sequência de 15 aminoácidos interveniente mencionada acima. As contas de controle não eram móveis, o que demonstrou que a porção terminal COOH dos peptídeos não é suficiente para mediar o transporte.

Exportação de ferro

Uma perspectiva diferente sobre a doença de Alzheimer é revelada por um estudo em camundongos que descobriu que a APP possui atividade ferroxidase semelhante à ceruloplasmina , facilitando a exportação de ferro por meio da interação com a ferroportina ; parece que esta atividade é bloqueada pelo zinco aprisionado pelo Aβ acumulado na doença de Alzheimer. Foi demonstrado que um único polimorfismo de nucleotídeo no 5'UTR do mRNA de APP pode interromper sua tradução.

A hipótese de que a APP tem atividade ferroxidase em seu domínio E2 e facilita a exportação de Fe (II) é possivelmente incorreta, uma vez que o sítio de ferroxidase proposto de APP localizado no domínio E2 não tem atividade ferroxidase.

Como o APP não possui atividade de ferroxidase dentro de seu domínio E2, o mecanismo de efluxo de ferro modulado por APP da ferroportina está sob escrutínio. Um modelo sugere que a APP atua para estabilizar a proteína ferroportina de efluxo de ferro na membrana plasmática das células, aumentando assim o número total de moléculas de ferroportina na membrana. Esses transportadores de ferro podem então ser ativados por ferroxidases de mamíferos conhecidas (ou seja, ceruloplasmina ou hepestina).

Regulação hormonal

A proteína precursora de amiloide-β (AβPP), e todas as secretetases associadas, são expressas no início do desenvolvimento e desempenham um papel fundamental na endocrinologia da reprodução - com o processamento diferencial de AβPP por secretetases que regulam a proliferação de células-tronco embrionárias humanas (hESC) também como sua diferenciação em células precursoras neurais (NPC). O hormônio da gravidez gonadotrofina coriônica humana (hCG) aumenta a expressão de AβPP e proliferação de hESC, enquanto a progesterona direciona o processamento de AβPP para a via não amiloidogênica, que promove a diferenciação de hESC em NPC.

AβPP e seus produtos de clivagem não promovem a proliferação e diferenciação de neurônios pós-mitóticos; em vez disso, a superexpressão de AβPP de tipo selvagem ou mutante em neurônios pós-mitóticos induz a morte apoptótica após sua reentrada no ciclo celular . Postula-se que a perda de esteróides sexuais (incluindo progesterona), mas a elevação do hormônio luteinizante , o equivalente adulto de hCG, pós- menopausa e durante a andropausa, conduz a produção de β-amiloide e a reentrada de neurônios pós-mitóticos no ciclo celular .

Interações

Demonstrou-se que a proteína precursora de amiloide interage com:

APP interage com reelin , uma proteína implicada em uma série de distúrbios cerebrais, incluindo a doença de Alzheimer.

Referências

Leitura adicional

links externos