Anticonvulsivante - Anticonvulsant

Anticonvulsivante
Aula de drogas
Identificadores de classe
Sinônimos Medicamentos antiepilépticos, anticonvulsivantes
Usar Epilepsia
Código ATC N03
Alvo biológico Cérebro
No Wikidata

Anticonvulsivos (mais vulgarmente conhecidos como drogas anti-epilépticas ou recentemente como anticonvulsivantes ) são um grupo diversificado de farmacológicas agentes utilizados no tratamento de epilépticos convulsões . Os anticonvulsivantes também estão sendo cada vez mais usados ​​no tratamento do transtorno bipolar e do transtorno de personalidade limítrofe , uma vez que muitos parecem atuar como estabilizadores do humor e para o tratamento da dor neuropática . Os anticonvulsivantes suprimem o disparo excessivo e rápido dos neurôniosdurante as convulsões. Os anticonvulsivantes também evitam a propagação da convulsão dentro do cérebro. O tratamento precoce para convulsões neonatais pode ajudar no futuro. “Os neonatos que apresentam convulsões devem receber tratamento precoce para minimizar a mortalidade e as incapacidades”. A taxa de mortalidade diminuirá, assim como as condições de risco de vida que essas convulsões podem causar nos bebês. “Em relação ao efeito potencialmente tóxico dos AEDs no desenvolvimento do cérebro e o conhecimento de que as convulsões neonatais costumam ser controladas dentro de alguns dias após o início da medicação, garante uma duração mais curta do tratamento”. AEDs significa medicamento antiepiléptico e, embora possa ter alguns efeitos negativos em uma criança, ainda é o mais eficiente no tratamento de convulsões neonatais. Essas drogas ajudam a controlar as convulsões e a impedi-las. Eles não são uma cura para as convulsões, mas têm resultados positivos.  

Os medicamentos antiepilépticos convencionais podem bloquear os canais de sódio ou aumentar a função do ácido γ-aminobutírico ( GABA ). Vários medicamentos antiepilépticos têm mecanismos de ação múltiplos ou incertos. Ao lado dos canais de sódio dependentes de voltagem e componentes do sistema GABA, seus alvos incluem os receptores GABA A , o transportador GAT-1 GABA e a transaminase GABA . Alvos adicionais incluem canais de cálcio dependentes de voltagem , SV2A e α2δ. Ao bloquear os canais de sódio ou cálcio, os antiepilépticos reduzem a liberação de glutamato excitatório , cuja liberação é considerada elevada na epilepsia, mas também a de GABA. Provavelmente, trata-se de um efeito colateral ou mesmo do próprio mecanismo de ação de algumas drogas antiepilépticas, uma vez que o GABA pode, por si só, de forma direta ou indireta, atuar proconvulsivamente. Outro alvo potencial das drogas antiepilépticas é o receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma .

Alguns anticonvulsivantes mostraram efeitos antiepileptogênicos em modelos animais de epilepsia. Ou seja, eles previnem o desenvolvimento da epilepsia ou podem interromper ou reverter a progressão da epilepsia. No entanto, nenhum medicamento foi demonstrado em estudos em humanos para prevenir a epileptogênese (o desenvolvimento de epilepsia em um indivíduo em risco, como após um traumatismo cranioencefálico ).

Terminologia

Os anticonvulsivantes são mais precisamente chamados de medicamentos antiepilépticos (abreviados como "AEDs") e costumam ser chamados de anticonvulsivantes porque fornecem apenas tratamento sintomático e não foi demonstrado que alterem o curso da epilepsia.

Aprovação

O método usual para obter a aprovação de um medicamento é mostrar que ele é eficaz quando comparado ao placebo , ou que é mais eficaz do que um medicamento existente. Em monoterapia (onde apenas um medicamento é administrado), é considerado antiético pela maioria conduzir um estudo com placebo em um novo medicamento de eficácia incerta. Isso ocorre porque a epilepsia não tratada deixa o paciente em risco significativo de morte. Portanto, quase todos os novos medicamentos para epilepsia são inicialmente aprovados apenas como terapias adjuvantes (complementares). Os pacientes cuja epilepsia não é controlada atualmente por seus medicamentos (ou seja, é refratária ao tratamento) são selecionados para verificar se a suplementação do medicamento com o novo medicamento leva a uma melhora no controle das crises. Qualquer redução na frequência das convulsões é comparada com um placebo. A falta de superioridade sobre o tratamento existente, combinada com a falta de estudos controlados por placebo, significa que poucos medicamentos modernos ganharam a aprovação do FDA como monoterapia inicial. Em contraste, a Europa requer apenas equivalência aos tratamentos existentes e aprovou muitos mais. Apesar da falta de aprovação do FDA, a American Academy of Neurology e a American Epilepsy Society ainda recomendam alguns desses novos medicamentos como monoterapia inicial.

Drogas

Na lista a seguir, as datas entre parênteses são o primeiro uso aprovado do medicamento.

Aldeídos

Álcoois alílicos aromáticos

Barbitúricos

Barbitúricos são drogas que actuam como sistema nervoso central (SNC) depressores , e em virtude de este que produzem um largo espectro de efeitos, desde ligeira sedação para anestesia . Os seguintes são classificados como anticonvulsivantes:

O fenobarbital foi o principal anticonvulsivante de 1912 até o desenvolvimento da fenitoína em 1938. Hoje, o fenobarbital é raramente usado para tratar a epilepsia em novos pacientes, uma vez que existem outras drogas eficazes que são menos sedativas. A injeção de fenobarbital sódico pode ser usada para interromper convulsões agudas ou estado de mal epiléptico , mas um benzodiazepínico, como lorazepam , diazepam ou midazolam, geralmente é tentado primeiro. Outros barbitúricos só têm efeito anticonvulsivante em doses anestésicas .

Benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos são uma classe de fármacos com propriedades hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas, amnésticas e relaxantes musculares . Os benzodiazepínicos atuam como depressores do sistema nervoso central. A força relativa de cada uma dessas propriedades em qualquer benzodiazepínico varia muito e influencia as indicações para as quais é prescrito. O uso a longo prazo pode ser problemático devido ao desenvolvimento de tolerância aos efeitos anticonvulsivantes e dependência . Dos muitos medicamentos desta classe, apenas alguns são usados ​​para tratar a epilepsia:

Os seguintes benzodiazepínicos são usados ​​para tratar o estado de mal epiléptico :

  • Diazepam (1963). Pode ser administrado por via retal por cuidadores treinados.
  • Midazolam (N / A). Cada vez mais sendo usado como uma alternativa ao diazepam. Este medicamento solúvel em água é injetado na lateral da boca, mas não é engolido. É rapidamente absorvido pela mucosa bucal .
  • Lorazepam (1972). Administrado por injeção no hospital.

Nitrazepam , temazepam e, especialmente, nimetazepam são poderosos agentes anticonvulsivantes; no entanto, seu uso é raro devido ao aumento da incidência de efeitos colaterais e fortes propriedades sedativas e de limitação motora.

Brometos

  • Brometo de potássio (1857). O primeiro tratamento eficaz para a epilepsia. Não haveria uma droga melhor até o fenobarbital em 1912. Ele ainda é usado como anticonvulsivante para cães e gatos.

Carbamatos

  • Felbamate (1993). Este anticonvulsivante eficaz teve seu uso severamente restrito devido a efeitos colaterais raros, mas com risco de vida.

Carboxamidas

Carbamazepina

A seguir estão as carboxamidas:

  • Carbamazepina (1963). Um anticonvulsivante popular disponível em formulações genéricas.
  • Oxcarbazepina (1990). Um derivado da carbamazepina que tem eficácia semelhante, mas é melhor tolerado e também está disponível genericamente.
  • Acetato de eslicarbazepina (2009).

Ácidos graxos

A seguir estão os ácidos graxos:

Vigabatrina e progabida também são análogos do GABA.

Derivados de frutose

Hidantoínas

A seguir estão as hidantoínas:

Oxazolidinedionas

A seguir estão as oxazolidinedionas:

Propionatos

Pirimidinedionas

Pirrolidinas

Succinimidas

Os seguintes são succinimidas:

Sulfonamidas

Triazinas

Ureas

Valproylamidas

De outros

Anticonvulsivantes não farmacêuticos

A dieta cetogênica e a estimulação do nervo vago são tratamentos alternativos para a epilepsia sem o envolvimento de medicamentos. No entanto, ambos podem causar efeitos adversos graves. Os efeitos adversos da estimulação do nervo vago são mais graves e sua eficácia é questionável em comparação com medicamentos ou dieta cetogênica.

Diretrizes de tratamento

De acordo com as diretrizes da American Academy of Neurology e American Epilepsy Society , principalmente com base em uma revisão de artigo importante em 2004, os pacientes com epilepsia recém-diagnosticada que requerem tratamento podem ser iniciados com anticonvulsivantes padrão, como carbamazepina , fenitoína , ácido valpróico / valproato semissódico , fenobarbital ou nos anticonvulsivantes mais novos gabapentina , lamotrigina , oxcarbazepina ou topiramato . A escolha de anticonvulsivantes depende das características individuais do paciente. Tanto os medicamentos mais novos quanto os mais antigos geralmente são igualmente eficazes no início da epilepsia. Os medicamentos mais novos tendem a ter menos efeitos colaterais. Para crises parciais ou mistas recém-diagnosticadas , há evidências para o uso de gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina ou topiramato como monoterapia . A lamotrigina pode ser incluída nas opções para crianças com crises de ausência recém-diagnosticadas .

História

O primeiro anticonvulsivante foi o brometo , sugerido em 1857 pelo ginecologista britânico Charles Locock, que o usou para tratar mulheres com "epilepsia histérica" ​​(provavelmente epilepsia catamenial ). Os brometos são eficazes contra a epilepsia e também causam impotência , que não está relacionada aos seus efeitos antiepilépticos. O brometo também sofreu com a forma como afetou o comportamento, introduzindo a ideia de 'personalidade epiléptica' que na verdade era resultado da medicação. O fenobarbital foi usado pela primeira vez em 1912 por suas propriedades sedativas e antiepilépticas. Na década de 1930, o desenvolvimento de modelos animais na pesquisa da epilepsia levou ao desenvolvimento da fenitoína por Tracy Putnam e H. Houston Merritt , que tinha a vantagem distinta de tratar as crises epilépticas com menos sedação. Na década de 1970, uma iniciativa do National Institutes of Health , o Anticonvulsant Screening Program, liderado por J. Kiffin Penry, serviu como um mecanismo para atrair o interesse e as habilidades das empresas farmacêuticas no desenvolvimento de novos medicamentos anticonvulsivantes.

Histórico de aprovação de marketing

A tabela a seguir lista os medicamentos anticonvulsivantes juntamente com a data em que sua comercialização foi aprovada nos Estados Unidos, Reino Unido e França. Os dados do Reino Unido e da França estão incompletos. Nos últimos anos, a Agência Europeia de Medicamentos aprovou medicamentos em toda a União Europeia . Algumas das drogas não são mais comercializadas.

Medicamento Marca nós Reino Unido França
acetazolamida Diamox 27/07/195327 de julho de 1953 1988
brivaracetam Briviact 18/02/201618 de fevereiro de 2016
carbamazepina Tegretol 15/07/197415 de julho de 1974 1965 1963
cenobamato Xcopri 21/11/201921 de novembro de 2019
clobazam Onfi / Frisium 21/10/201121 de outubro de 2011 1979
clonazepam Klonopin / Rivotril 04/06/19754 de junho de 1975 1974
diazepam Valium 15/11/196315 de novembro de 1963
divalproex de sódio Depakote 10/03/198310 de março de 1983
eslicarbazepina Aptiom 11/08/201311 de agosto de 2013
etossuximida Zarontin 02-11-19602 de novembro de 1960 1955 1962
ethotoin Peganone 22/04/195722 de abril de 1957
everolimus Afinitor / Votubia 30/03/200930 de janeiro de 2009
felbamato Felbatol 29/07/199329 de julho de 1993
fosfenitoína Cerebyx 05/08/19965 de agosto de 1996
gabapentina Neurontin 30/12/199330 de dezembro de 1993 1993-05Maio de 1993 1994-10Outubro de 1994
lacosamida Vimpat 28/10/200828 de outubro de 2008
lamotrigina Lamictal 27/12/199427 de dezembro de 1994 1991-10Outubro de 1991 1995-05Maio de 1995
levetiracetam Keppra 30/11/199930 de novembro de 1999 29/09/200029 de setembro de 2000 29/09/200029 de setembro de 2000
mefenitoína Mesantoína 23/10/194623 de outubro de 1946
metarbital Gemonil 1952
metsuximida Celontin 08/02/19578 de fevereiro de 1957
metazolamida Neptazane 26/01/195926 de janeiro de 1959
oxcarbazepina Trileptal 14/01/200014 de janeiro de 2000 2000
fenobarbital 1912 1920
fenitoína Dilantin / Epanutin 1938 1938 1941
piracetam Nootropil Dados necessários
fensuximida Milontin 1953
pregabalina Lyrica 30/12/200430 de dezembro de 2004 06/07/20046 de julho de 2004 06/07/20046 de julho de 2004
primidona Mysoline 08/03/19548 de março de 1954 1952 1953
rufinamida Banzel / Inovelon 14/11/200814 de novembro de 2008
valproato de sódio Epilim 12/1977Dezembro de 1977 1967-06Junho de 1967
estiripentol Diacomit 20/08/201820 de agosto de 2018 01-01-2007Janeiro de 2007 01-01-2007Janeiro de 2007
tiagabina Gabitril 30/09/199730 de setembro de 1997 1998 1997-11Novembro de 1997
topiramato Topamax 24/12/199624 de dezembro de 1996 1995
trimetadiona Tridione 25/01/194625 de janeiro de 1946
ácido valpróico Depakene / Convulex 28/02/197828 de fevereiro de 1978 1993
vigabatrina Sabril 21/08/200921 de agosto de 2009 1989
zonisamida Zonegran 27/03/200027 de março de 2000 10/03/200510 de março de 2005 10/03/200510 de março de 2005

Gravidez

Durante a gravidez , o metabolismo de vários anticonvulsivantes é afetado. Pode haver um aumento na depuração e diminuição resultante na concentração sanguínea de lamotrigina, fenitoína e, em menor extensão, carbamazepina, e possivelmente diminui o nível de levetiracetam e do metabólito ativo de oxcarbazepina, o derivado mono-hidroxi. Portanto, esses medicamentos devem ser monitorados durante o uso na gravidez.

Foi relatado que muitos dos medicamentos comumente usados, como valproato, fenitoína, carbamazepina, fenobarbitol, gabapentina, causam risco aumentado de defeitos congênitos . Entre os anticonvulsivantes, o levetiracetam e a lamotrigina parecem ter o menor risco de causar defeitos congênitos. Acredita-se que o risco de epilepsia não tratada seja maior do que o risco de efeitos adversos causados ​​por esses medicamentos, exigindo a continuação do tratamento antiepiléptico.

O ácido valpróico e seus derivados, como valproato de sódio e divalproato de sódio , causam déficit cognitivo na criança, com o aumento da dose causando diminuição do quociente de inteligência . Por outro lado, as evidências são conflitantes para a carbamazepina em relação a qualquer risco aumentado de anomalias físicas congênitas ou distúrbios do neurodesenvolvimento por exposição intrauterina. Da mesma forma, as crianças expostas à lamotrigina ou fenitoína no útero não parecem diferir em suas habilidades em comparação com aquelas que foram expostas à carbamazepina.

Não há evidências suficientes para determinar se os recém-nascidos de mulheres com epilepsia que tomam anticonvulsivantes apresentam um risco substancialmente aumentado de doença hemorrágica do recém-nascido .

Em relação à amamentação , alguns anticonvulsivantes provavelmente passam para o leite materno em quantidades clinicamente significativas, incluindo primidona e levetiracetam. Por outro lado, valproato, fenobarbital, fenitoína e carbamazepina provavelmente não são transferidos para o leite materno em quantidades clinicamente importantes.

Dados de estudos conduzidos em mulheres que tomam medicamentos antiepilépticos por razões não epilépticas, incluindo depressão e transtorno bipolar, mostram que, se altas doses dos medicamentos forem tomadas durante o primeiro trimestre da gravidez, existe o potencial de aumento do risco de malformações congênitas.

O planejamento da gravidez está sendo explorado como um método que pode diminuir o risco de possíveis defeitos congênitos. Como o primeiro trimestre é o período mais suscetível ao desenvolvimento fetal, o planejamento de uma dose de medicamento antiepiléptico de rotina que seja mais segura para o primeiro trimestre pode ser benéfico para prevenir complicações na gravidez.

Em modelos animais, várias drogas anticonvulsivantes demonstraram induzir apoptose neuronal no cérebro em desenvolvimento.

Referências

Leitura adicional

  • Atividade anti-epiléptica de novos derivados de fluorotiazol substituídos por Devid Chutia, RGUHS

links externos