Anemia aplástica - Aplastic anemia

Anemia aplástica
Especialidade Oncologia , hematologia
Sintomas pele pálida , hematoma , ritmo cardíaco acelerado
Fatores de risco Tabagismo , história familiar, radiação ionizante, alguns produtos químicos, quimioterapia anterior, síndrome de Down.
Método de diagnóstico biópsia de medula óssea
Tratamento transplante de medula óssea , quimioterapia , radioterapia , terapia direcionada
Prognóstico taxa de sobrevivência de cinco anos de 45%
Frequência 3,83 milhões (2015)
Mortes 563.000 (2015)

A anemia aplástica é uma doença em que o corpo não consegue produzir células sanguíneas em número suficiente. As células sanguíneas são produzidas na medula óssea por células-tronco que ali residem. A anemia aplástica causa uma deficiência de todos os tipos de células sanguíneas : glóbulos vermelhos , glóbulos brancos e plaquetas .

É mais frequente em adolescentes e jovens, mas também é comum entre os idosos. Pode ser causado por hereditariedade, doença imunológica ou exposição a produtos químicos, drogas ou radiação. No entanto, em cerca de metade dos casos, a causa é desconhecida.

O diagnóstico definitivo é por biópsia da medula óssea ; a medula óssea normal tem de 30 a 70% de células-tronco sanguíneas, mas na anemia aplástica essas células praticamente desaparecem e são substituídas por gordura.

O tratamento de primeira linha para anemia aplástica consiste em medicamentos imunossupressores , geralmente globulina anti-linfócito ou globulina anti-timócito , combinados com corticosteroides , quimioterapia e ciclosporina . O transplante de células-tronco hematopoéticas também é usado, especialmente para pacientes com menos de 30 anos de idade com um doador de medula parente compatível .

A doença também é conhecida como a causa da morte de Eleanor Roosevelt e Marie Curie .

sinais e sintomas

Anemia pode levar à sensação de cansaço , pele pálida , o aumento graves hematomas , e um ritmo cardíaco acelerado .

Plaquetas baixas estão associadas a um risco aumentado de sangramento , hematomas , petéquias , com contagens sanguíneas mais baixas que afetam a capacidade do sangue de coagular para interromper o sangramento e hematomas. O número baixo de glóbulos brancos aumenta o risco de infecções.

Causas

A anemia aplástica pode ser causada pela exposição a certos produtos químicos, drogas, radiação, infecção, doenças imunológicas; em cerca de metade dos casos, uma causa definitiva é desconhecida. Não é uma condição hereditária de linha familiar, nem é contagiosa. Pode ser adquirido devido à exposição a outras condições, mas se uma pessoa desenvolver a doença, sua prole não a desenvolverá em virtude de sua relação genética.

A anemia aplástica também está algumas vezes associada à exposição a toxinas como o benzeno ou ao uso de certos medicamentos, incluindo cloranfenicol , carbamazepina , felbamato , fenitoína , quinina e fenilbutazona . Muitos medicamentos estão associados à aplasia principalmente de acordo com relatos de casos, mas com uma probabilidade muito baixa. Como exemplo, o tratamento com cloranfenicol associado à aplasia em menos de um em 40.000 cursos de tratamento, e a aplasia com carbamazepina é ainda mais rara.

A exposição à radiação ionizante de materiais radioativos ou dispositivos produtores de radiação também está associada ao desenvolvimento de anemia aplástica. Marie Curie , famosa por seu trabalho pioneiro no campo da radioatividade , morreu de anemia aplástica após trabalhar sem proteção com materiais radioativos por um longo período; os efeitos prejudiciais da radiação ionizante não eram conhecidos.

A anemia aplástica está presente em até 2% dos pacientes com hepatite viral aguda .

Uma causa conhecida é um distúrbio autoimune no qual os glóbulos brancos atacam a medula óssea. A anemia aplástica adquirida é uma doença autoimune mediada por células T, na qual as células T regulatórias estão diminuídas em pacientes, e T-bet, um fator de transcrição e regulador chave do desenvolvimento e função de Th1, é regulado positivamente nas células T afetadas. Como resultado da transcrição ativa do gene IFN-gama por T-bet, os níveis de IFN-gama estão aumentados, o que reduz a formação de colônias de células progenitoras hematopoiéticas in vitro induzindo a apoptose de células CD34 + da medula óssea.

A anemia aplástica de curta duração também pode ser resultado de infecção por parvovírus . Em humanos, o antígeno P (também conhecido como globosídeo), um dos muitos receptores celulares que contribuem para o tipo de sangue de uma pessoa, é o receptor celular do vírus parvovírus B19 que causa o eritema infeccioso (quinta doença) em crianças. Como infecta os glóbulos vermelhos como resultado da afinidade pelo antígeno P, o parvovírus causa a cessação completa da produção de glóbulos vermelhos. Na maioria dos casos, isso passa despercebido, já que as hemácias vivem em média 120 dias, e a queda na produção não afeta significativamente o número total de hemácias em circulação. Em pessoas com condições em que as células morrem precocemente (como a doença das células falciformes ), entretanto, a infecção por parvovírus pode causar anemia grave.

Mais frequentemente, o parvovírus B19 está associado a crises aplásticas que envolvem apenas os glóbulos vermelhos (apesar do nome). A anemia aplástica envolve todas as diferentes linhagens celulares.

Os vírus que têm sido associados ao desenvolvimento de anemia aplástica incluem hepatite , Epstein-Barr , citomegalovírus , parvovírus B19 e HIV .

Em alguns animais, a anemia aplástica pode ter outras causas. Por exemplo, no furão ( Mustela putorius furo ), é causado pela toxicidade do estrogênio , porque os furões fêmeas são ovuladores induzidos , então o acasalamento é necessário para tirar a fêmea do cio. As fêmeas intactas, se não acasaladas, permanecerão no cio e, depois de algum tempo, os altos níveis de estrogênio farão com que a medula óssea pare de produzir glóbulos vermelhos.

Diagnóstico

A condição deve ser diferenciada da aplasia pura de glóbulos vermelhos. Na anemia aplástica, o paciente apresenta pancitopenia (ou seja, também leucopenia e trombocitopenia), resultando em uma diminuição de todos os elementos formados. Em contraste, a aplasia pura de eritrócitos é caracterizada por uma redução apenas dos eritrócitos. O diagnóstico só pode ser confirmado no exame da medula óssea .

Antes de este procedimento ser realizado, o paciente geralmente terá feito outros exames de sangue para encontrar pistas diagnósticas, incluindo um hemograma completo , função renal e eletrólitos , enzimas hepáticas , testes de função tireoidiana , vitamina B 12 e níveis de ácido fólico . Os testes subsequentes podem ajudar a determinar uma etiologia para anemia aplástica e incluem:

  1. História de exposição iatrogênica à quimioterapia citotóxica : pode causar supressão transitória da medula óssea
  2. Níveis de vitamina B 12 e folato: deficiência de vitamina
  3. Testes de fígado: doenças do fígado
  4. Estudos virais: infecções virais
  5. Raio-X de tórax: infecções
  6. Raios-X, varreduras de tomografia computadorizada (TC) ou exames de imagem por ultrassom: gânglios linfáticos aumentados (sinal de linfoma), rins e ossos nos braços e mãos (anormal na anemia de Fanconi)
  7. Teste para anticorpos: competência imunológica
  8. Exames de sangue para hemoglobinúria paroxística noturna
  9. Aspirado de medula óssea e biópsia: para descartar outras causas de pancitopenia (ou seja, infiltração neoplásica ou mielofibrose significativa).

Patogênese

Por muitos anos, a causa da anemia aplástica adquirida não era clara. Agora, os processos autoimunes são considerados responsáveis ​​pela ocorrência desta doença. A maioria dos casos é considerada como o resultado de autoimunidade mediada por células T e destruição da medula óssea, o que leva a hematopoiese defeituosa ou quase ausente. É sugerido que antígenos não identificados causam uma expansão policlonal de células T CD4 + desreguladas e superprodução de citocinas pró-inflamatórias, como interferon-γ e fator de necrose tumoral-α. Modelos de medula óssea ex vivo mostram uma expansão de populações desreguladas de células T CD8 +. Os linfócitos T ativados também induzem apoptose nas células-tronco hematopoiéticas.

A doença está associada a níveis aumentados de células Th17 no sangue periférico e da medula óssea, que produzem a citocina IL-17 pró-inflamatória; e células produtoras de interferon-γ. As populações de células Th17 também se correlacionam negativamente com as populações de células T regulatórias, normalmente suprimindo a auto-reatividade aos tecidos normais, incluindo a medula óssea. A fenotipagem profunda de células T regulatórias mostrou duas subpopulações com fenótipos específicos, assinaturas de expressão gênica e funções.

Subpopulação dominante caracterizada por maior expressão de HLA ‐ DR2 e HLA ‐ DR15 (idade média de dois grupos - 34 e 21 anos), FOXP3, CD95 e CCR4, expressão mais baixa de CD45RA (idade média - 45 anos) e expressão da via IL-2 / STAT5 foi encontrada em pacientes com resposta à terapia imunossupressora. A maior frequência de HLA ‐ DR2 e HLA ‐ DR15 pode causar apresentação aumentada de antígenos derivados de células-tronco hematopoiéticas para células T CD4 +, resultando na destruição imunomediada das células-tronco. Além disso, as células que expressam HLA-DR2 aumentam a liberação do fator de necrose tumoral-α, que desempenha um papel na patologia da doença.

A hipótese de populações de células T desordenadas e aberrantes como os iniciadores da anemia aplástica é apoiada por achados de que a terapia imunossupressora para células T (por exemplo, globulina antitimócito e combinação de ciclosporina) resulta em uma resposta em até 80% da anemia aplástica grave pacientes.

Células progenitoras CD34 + e linfócitos na medula óssea superexpressam o receptor Fas, o principal elemento na sinalização apoptótica. Foi demonstrado um aumento significativo na proporção de células apoptóticas na medula óssea de pacientes com anemia aplástica. Isso sugere que a apoptose induzida por citocinas e mediada por Fas desempenham papéis na falha da medula óssea porque a aniquilação das células progenitoras CD34 + leva à deficiência das células-tronco hematopoiéticas.

Autoanticorpos detectados com frequência

Um estudo de amostras de sangue e medula óssea obtidas de 18 pacientes com anemia aplástica revelou mais de 30 potenciais candidatos a autoantígenos específicos após a triagem sorológica de uma biblioteca de fígado fetal com soros de 8 pacientes. A biblioteca de cDNA de fígado fetal humano (escolhida devido ao seu alto enriquecimento de células CD34 +), em comparação com o sangue periférico ou a medula óssea, aumentou significativamente a probabilidade de detecção de possíveis autoantígenos de células-tronco.

A análise de ELISA e Western blot revelou que uma resposta de anticorpos IgG a um dos autoantígenos candidatos, a cinectina, estava presente em um número significativo de pacientes (39%). Em contraste, nenhum anticorpo foi detectado em 35 voluntários saudáveis. O anticorpo foi detectado em pacientes transfundidos e não transfundidos, sugerindo que o desenvolvimento de autoanticorpos antiquinectina não foi devido à alorreatividade relacionada à transfusão. Os soros negativos de pacientes com outras doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e esclerose múltipla) mostraram uma associação específica de anticorpos anticinectina com anemia aplástica. Os resultados apoiam a hipótese de que a resposta imune à cinectina pode estar envolvida na fisiopatologia desta doença. A cinectina é uma molécula grande (1300 resíduos de aminoácidos) expressa por células CD34 +. Vários peptídeos derivados de cinectina podem ser processados ​​e apresentados por HLA I e podem induzir respostas de células T CD8 + específicas para antígenos.

Microambiente da medula óssea

Um fator crítico para a produção de células-tronco saudáveis ​​é o microambiente da medula óssea. Componentes importantes são as células do estroma, a matriz extracelular e gradientes locais de citocinas. Os elementos hematopoiéticos e não hematopoiéticos da medula óssea interagem intimamente entre si e sustentam e mantêm o equilíbrio da hematopoiese. Além do baixo número de células-tronco hematopoiéticas, os pacientes com anemia aplástica também alteraram o nicho hematopoiético:

  • células T citotóxicas (expansão policlonal de células T CD4 + desreguladas) desencadeiam apoptose nas células da medula óssea
  • células T ativadas induzem apoptose nas células-tronco hematopoéticas
  • há produção anormal de interferon-γ, fator de necrose tumoral-α e fator de crescimento transformador
  • a superexpressão do receptor Fas leva à apoptose das células-tronco hematopoiéticas
  • déficit na qualidade e quantidade de células T regulatórias significa falha na supressão de auto-reatividade, o que leva à expansão anormal de células T
  • devido às maiores quantidades de interferon-γ, os macrófagos são mais frequentes na medula óssea de pacientes com anemia aplástica; a perda mediada por interferon das células-tronco hematopoiéticas ocorre apenas na presença de macrófagos
  • interferon-γ tem potencial para causar exaustão direta e depleção das células-tronco hematopoéticas e redução indireta de suas funções através de células que fazem parte do microambiente da medula óssea, por exemplo, macrófagos e células-tronco mesenquimais
  • aumento do número de células B produzem autoanticorpos contra as células-tronco hematopoéticas
  • aumento do número de adipócitos e diminuição do número de pericitos também desempenham um papel na supressão da hematopoiese

Tratamento

O tratamento da anemia aplástica imunomediada envolve a supressão do sistema imunológico , um efeito obtido pela ingestão diária de medicamentos ou, em casos mais graves, um transplante de medula óssea , uma cura potencial. A medula óssea transplantada substitui as células da medula óssea com falha por novas de um doador compatível. As células-tronco multipotentes na medula óssea reconstituem as três linhas de células sanguíneas, dando ao paciente um novo sistema imunológico, glóbulos vermelhos e plaquetas. No entanto, além do risco de falha do enxerto, há também o risco de que os glóbulos brancos recém-criados possam atacar o resto do corpo (" doença do enxerto contra o hospedeiro "). Em pacientes jovens com um irmão doador compatível com HLA , o transplante de medula óssea pode ser considerado um tratamento de primeira linha, os pacientes sem um irmão doador compatível geralmente buscam imunossupressão como um tratamento de primeira linha e os transplantes de doadores não relacionados compatíveis são considerados terapia de segunda linha.

A terapia médica da anemia aplástica geralmente inclui um curso de globulina antitimócito (ATG) e vários meses de tratamento com ciclosporina para modular o sistema imunológico . A quimioterapia com agentes como a ciclofosfamida também pode ser eficaz, mas tem mais toxicidade que a ATG. A terapia com anticorpos , como o ATG, tem como alvo as células T, que se acredita atacarem a medula óssea. Os corticosteroides geralmente são ineficazes, embora sejam usados ​​para melhorar a doença do soro causada por ATG. Normalmente, o sucesso é avaliado por biópsia da medula óssea 6 meses após o tratamento inicial com ATG.

Um estudo prospectivo envolvendo ciclofosfamida foi encerrado precocemente devido a uma alta incidência de mortalidade, devido a infecções graves como resultado de neutropenia prolongada .

No passado, antes que os tratamentos acima se tornassem disponíveis, os pacientes com baixa contagem de leucócitos eram freqüentemente confinados em uma sala esterilizada ou bolha (para reduzir o risco de infecções ), como no caso de Ted DeVita .

Acompanhamento

São necessários hemogramas completos regularmente para determinar se o paciente ainda está em remissão.

Muitos pacientes com anemia aplástica também têm clones de células características da doença rara hemoglobinúria paroxística noturna (PNH, anemia com trombopenia e / ou trombose ), às vezes denominada AA / PNH. Ocasionalmente, a HPN domina ao longo do tempo, com a principal manifestação de hemólise intravascular. A sobreposição de AA e PNH foi especulada como um mecanismo de escape pela medula óssea contra a destruição pelo sistema imunológico. O teste de citometria de fluxo é realizado regularmente em pessoas com anemia aplástica prévia para monitorar o desenvolvimento de HPN.

Prognóstico

A anemia aplástica grave não tratada apresenta um alto risco de morte. O tratamento moderno, por medicamentos ou transplante de células-tronco, tem sobrevida de cinco anos que ultrapassa 45%, sendo a idade mais jovem associada a maior sobrevida.

As taxas de sobrevivência para transplantes de células-tronco variam dependendo da idade e da disponibilidade de um doador compatível. As taxas de sobrevida de cinco anos para pacientes que recebem transplantes mostraram ser de 42% para pacientes com menos de 20 anos, 32% para aqueles de 20 a 40 anos e perto de 10% para pacientes com mais de 40 anos. As taxas de sucesso são melhores para os pacientes que têm doadores que são irmãos compatíveis e pior para pacientes que recebem sua medula de doadores não aparentados.

Pessoas mais velhas (que geralmente são muito frágeis para se submeterem a transplantes de medula óssea) e pessoas que não conseguem encontrar uma boa compatibilidade de medula óssea, submetidas a imunossupressão, têm taxas de sobrevivência de cinco anos de até 35%.

As recaídas são comuns. A recaída após o uso de ATG / ciclosporina pode às vezes ser tratada com um ciclo de terapia repetido. Além disso, 10-15% dos casos de anemia aplástica grave evoluem para síndrome mielodisplásica e leucemia . De acordo com um estudo, para crianças submetidas à terapia imunossupressora, cerca de 15,9% das crianças que responderam à terapia imunossupressora tiveram recidiva.

Uma doença mais leve pode se resolver sozinha.

Etimologia

Aplastic é uma combinação de dois elementos gregos antigos: a- significa "não" e -plasis "formando uma forma". Anemia é uma combinação do antigo elemento grego an- que significa "não", e -emia do novo latim do grego - (h) aimia "sangue".

Epidemiologia

A anemia aplástica é uma doença rara, não cancerosa, em que a medula sanguínea é incapaz de produzir adequadamente as células sanguíneas necessárias para a sobrevivência. Estima-se que a incidência de anemia aplástica é de 0,7-4,1 casos por milhão de pessoas em todo o mundo, com a prevalência entre homens e mulheres sendo aproximadamente igual. A taxa de incidência de anemia aplástica na Ásia é 2-3 vezes maior do que no Ocidente, com a incidência da doença nos Estados Unidos é de 300-900 casos por ano. A doença afeta mais comumente adultos de 15 a 25 anos e acima de 60 anos, mas pode ser observada em todas as faixas etárias. A maioria dos casos desta doença é adquirida durante a vida e não é hereditária. Esses casos adquiridos costumam estar ligados a exposições ambientais, como produtos químicos, drogas e agentes infecciosos que danificam a medula sangüínea e comprometem a capacidade da medula óssea de gerar novas células sangüíneas. No entanto, em muitos casos, a causa subjacente da doença não é encontrada. Isso é conhecido como anemia aplástica idiopática e é responsável por 75% dos casos. Isso compromete a eficácia do tratamento, uma vez que o tratamento da doença geralmente visa a causa subjacente. Aqueles com maior risco de anemia aplástica incluem indivíduos que estão expostos a altas doses de radiação, expostos a produtos químicos tóxicos, tomam certos medicamentos prescritos, têm distúrbios autoimunes pré-existentes ou doenças do sangue, ou estão grávidas. A taxa de sobrevivência de cinco anos é superior a 75% entre os receptores de transplante de medula sanguínea. Outras estratégias de tratamento incluem medicamentos e transfusões de sangue. Pacientes que não são tratados geralmente morrem dentro de um ano como resultado da doença devido a complicações relacionadas, que são mais comumente sangramento e infecção devido à deficiência de plaquetas e glóbulos brancos, respectivamente. Não existe atualmente um teste de triagem para a detecção e diagnóstico precoce da anemia aplástica.

Casos notáveis

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas