Apolipoproteína E - Apolipoprotein E
A apolipoproteína E ( APOE ) é uma proteína envolvida no metabolismo das gorduras no corpo dos mamíferos. Um subtipo está implicado na doença de Alzheimer e na doença cardiovascular .
APOE pertence a uma família de proteínas de ligação de gordura chamadas apolipoproteínas . Na circulação, está presente como parte de várias classes de partículas de lipoproteínas, incluindo remanescentes de quilomícrons , VLDL , IDL e algumas HDL . APOE interage significativamente com o receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) , que é essencial para o processamento normal ( catabolismo ) de lipoproteínas ricas em triglicerídeos . Nos tecidos periféricos, a APOE é produzida principalmente pelo fígado e macrófagos e medeia o metabolismo do colesterol . No sistema nervoso central , a APOE é produzida principalmente pelos astrócitos e transporta o colesterol para os neurônios por meio dos receptores APOE, que são membros da família do gene do receptor de lipoproteína de baixa densidade . APOE é o principal transportador de colesterol no cérebro. A APOE é necessária para o transporte do colesterol dos astrócitos para os neurônios. APOE se qualifica como um inibidor de checkpoint da via clássica do complemento por formação de complexo com C1q ativado .
Evolução
As apolipoproteínas não são exclusivas dos mamíferos. Muitos vertebrados terrestres e marinhos têm versões deles. Proteínas semelhantes em função foram encontradas em coanoflagelados, sugerindo que eles são uma classe muito antiga de proteínas anteriores ao amanhecer de todos os animais vivos. Acredita-se que o APOE surgiu por meio de duplicações gênicas do APOC-I antes da separação peixe-mamífero há 400 milhões de anos.
Os três principais alelos humanos ( E4 , E3 , E2 ) surgiram após a separação primata-humano há cerca de 7,5 milhões de anos. Esses alelos são o subproduto de mutações não sinônimas que levaram a mudanças na funcionalidade. O primeiro alelo a surgir foi o E4. Após a separação primata-humano, houve quatro alterações de aminoácidos na linhagem humana, três das quais não tiveram efeito na função da proteína (V174L, A18T, A135V). A quarta substituição trocou uma treonina por uma arginina, alterando a funcionalidade da proteína. Essa substituição ocorreu em algum lugar no intervalo de 6 milhões de anos entre a divisão humano-primata e a divisão humano-denisovano, uma vez que exatamente as mesmas substituições foram encontradas no APOE denisovano .
Cerca de 220.000 anos atrás, uma substituição de arginina por cisteína ocorreu no aminoácido 112 (Arg112Cys) do gene APOE4 , e isso resultou no alelo E3 . Finalmente, há 80.000 anos, outra substituição de arginina por cisteína no aminoácido 158 (Arg158Cys) do gene APOE3 criou o alelo E2 .
Estrutura
Gene
O gene, APOE , é mapeado no cromossomo 19 em um cluster com a apolipoproteína C1 (APOC1) e a apolipoproteína C2 (APOC2). O gene APOE consiste em quatro exons e três introns , totalizando 3597 pares de bases . A APOE é ativada transcricionalmente pelo receptor X do fígado (um importante regulador do colesterol , ácido graxo e homeostase da glicose ) e pelo receptor γ ativado por proliferador de peroxissoma , receptores nucleares que formam heterodímeros com receptores X de retinóide . Em células melanocíticas, a expressão do gene APOE pode ser regulada por MITF .
Proteína
APOE tem 299 aminoácidos de comprimento e contém várias hélices α anfipáticas . De acordo com estudos de cristalografia, uma região de dobradiça conecta as regiões N- e C-terminais da proteína. A região N-terminal (resíduos 1–167) forma um feixe de quatro hélices antiparalelo de modo que os lados não polares fiquem dentro da proteína. Enquanto isso, o domínio C-terminal (resíduos 206-299) contém três α-hélices que formam uma grande superfície hidrofóbica exposta e interagem com aqueles no domínio do feixe de hélice N-terminal através de ligações de hidrogênio e pontes de sal. A região C-terminal também contém um local de ligação ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR).
Polimorfismos
| SNP: Apolipoproteína E | |
|---|---|
| Gene | ApoE |
| Cromossoma | 19 |
| Bancos de dados externos | |
| Conjunto | SNPView humano |
| dbSNP | 429358 |
| HapMap | 429358 |
| SNPedia | 429358 |
APOE é polimórfico , com três alelos principais (épsilon 2, épsilon 3 e épsilon 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) e APOE-ε4 (arg112, arg158). Embora essas formas alélicas difiram umas das outras por apenas um ou dois aminoácidos nas posições 112 e 158, essas diferenças alteram a estrutura e função da APOE.
| Polimorfismo | Frequência de alelo mundial | Relevância da doença |
|---|---|---|
| ε2 (rs7412-T, rs429358-T) | 8,4% | Esta variante da apoproteína se liga mal aos receptores da superfície celular, enquanto E3 e E4 se ligam bem. E2 está associado a um risco aumentado e diminuído de aterosclerose . Indivíduos com uma combinação E2 / E2 podem eliminar a gordura dietética lentamente e ter maior risco de doença vascular precoce e hiperlipoproteinemia do tipo III de distúrbio genético —94,4% dos portadores dessa doença são E2 / E2, mas apenas ∼2% de E2 / E2 se desenvolvem ele, então outros fatores ambientais e genéticos podem estar envolvidos (como colesterol na dieta e idade). E2 também foi implicado na doença de Parkinson , mas esse achado não foi replicado em um estudo de associação populacional maior. |
| ε3 (rs7412-C, rs429358-T) | 77,9% | Esta variante é considerada o genótipo APOE "neutro" . |
| ε4 (rs7412-C, rs429358-C) | 13,7% |
E4 tem sido implicado em aterosclerose , doença de Alzheimer , função cognitiva prejudicada , volume hipocampal reduzido , HIV , progressão mais rápida da doença na esclerose múltipla , desfecho desfavorável após lesão cerebral traumática , doença cerebrovascular isquêmica , apneia do sono , encurtamento acelerado do telômero , crescimento reduzido de neuritos e COVID-19 . No entanto, o E4 também foi associado ao aumento do status de vitamina D e cálcio , maior fecundidade , proteção contra infecções e desnutrição na primeira infância e diminuição da mortalidade fetal , perinatal e infantil . |
Ainda há muito a ser aprendido sobre as isoformas APOE, incluindo a interação de outros genes protetores. De fato, a isoforma ε4 da apolipoproteína é mais protetora contra o declínio cognitivo do que outras isoformas em alguns casos. Portanto, é aconselhável cautela antes de fazer declarações determinantes sobre a influência dos polimorfismos APOE na cognição, desenvolvimento da doença de Alzheimer, doença cardiovascular, encurtamento do telômero, etc. os estudos citados que alegam esses resultados adversos são de estudos únicos que não foram replicados e a pesquisa é baseada em suposições não verificadas sobre esta isoforma. A partir de 2007, não havia evidência de que os polimorfismos APOE influenciam a cognição em grupos de idade mais jovens (além do possível aumento da capacidade de memória episódica e eficiência neural em grupos de idade APOE4 mais jovens), nem que a isoforma APOE4 coloque os indivíduos em risco aumentado de qualquer doença infecciosa.
Função
O APOE transporta lipídios , vitaminas lipossolúveis e colesterol para o sistema linfático e, em seguida, para o sangue. É sintetizado principalmente no fígado , mas também foi encontrado em outros tecidos, como cérebro , rins e baço . No sistema nervoso, tipos de células não neuronais, principalmente astroglia e microglia , são os produtores primários de APOE, enquanto os neurônios expressam preferencialmente os receptores de APOE. Existem atualmente sete receptores de mamíferos identificados para APOE que pertencem à família LDLR evolutivamente conservada.
A APOE foi inicialmente reconhecida por sua importância no metabolismo das lipoproteínas e nas doenças cardiovasculares . Defeitos na APOE resultam em disbetalipoproteinemia familiar, também conhecida como hiperlipoproteinemia do tipo III (HLP III), na qual o aumento do colesterol e triglicerídeos plasmáticos são consequência da eliminação deficiente de quilomícrons , VLDL e LDL . Mais recentemente, foi estudado por seu papel em vários processos biológicos não diretamente relacionados ao transporte de lipoproteínas, incluindo a doença de Alzheimer (DA), imunorregulação e cognição . Embora os mecanismos exatos ainda não tenham sido elucidados, a isoforma 4 da APOE, codificada por um alelo APOE, foi associada a níveis aumentados de íons de cálcio e apoptose após lesão mecânica.
No campo da regulação imunológica, um número crescente de estudos aponta para a interação da APOE com muitos processos imunológicos, incluindo a supressão da proliferação de células T , regulação do funcionamento de macrófagos , facilitação da apresentação de antígenos lipídicos (por CD1 ) para células T natural killer , bem como modulação de inflamação e oxidação . APOE é produzida por macrófagos e a secreção de APOE mostrou ser restrita a monócitos clássicos em PBMC, e a secreção de APOE por monócitos é regulada negativamente por citocinas inflamatórias e regulada positivamente por TGF-beta.
Significado clínico
doença de Alzheimer
Em 2012, a variante E4 era o maior fator de risco genético conhecido para a doença de Alzheimer (DA) esporádica de início tardio em uma variedade de grupos étnicos. No entanto, a variante E4 não se correlaciona com o risco em todas as populações. O povo nigeriano tem a maior frequência observada do alelo APOE4 em populações mundiais, mas a DA é rara entre eles. Isso pode ser devido aos seus baixos níveis de colesterol. Portadores caucasianos e japoneses de dois alelos E4 têm entre 10 e 30 vezes o risco de desenvolver DA aos 75 anos de idade, em comparação com aqueles que não possuem alelos E4. Isso pode ser causado por uma interação com amilóide . A doença de Alzheimer é caracterizada por acúmulo de agregados do peptídeo beta-amilóide . A apolipoproteína E aumenta a degradação proteolítica desse peptídeo, tanto dentro quanto entre as células. A isoforma APOE-ε4 não é tão eficaz quanto as outras na promoção dessas reações, resultando em maior vulnerabilidade à DA em indivíduos com essa variação gênica.
Embora 40–65% dos pacientes com DA tenham pelo menos uma cópia do alelo ε4, APOE4 não é um determinante da doença. Pelo menos um terço dos pacientes com DA são APOE4 negativos e alguns homozigotos APOE4 nunca desenvolvem a doença. No entanto, aqueles com dois alelos ε4 têm até 20 vezes o risco de desenvolver DA. Também há evidências de que o alelo APOE2 pode ter um papel protetor na DA. Assim, o genótipo com maior risco para a doença de Alzheimer e em idade precoce é o APOE4,4. Usando o genótipo APOE3,3 como referência (com as pessoas que têm esse genótipo consideradas como tendo um nível de risco de 1,0), os indivíduos com o genótipo APOE4,4 têm uma razão de chances de 14,9 de desenvolver a doença de Alzheimer. Indivíduos com o genótipo APOE3,4 enfrentam uma razão de chances de 3,2, e pessoas com uma cópia do alelo 2 e do alelo 4 (APOE2,4), têm uma razão de chances de 2,6. Pessoas com uma cópia de cada um dos alelos 2 e 3 (APOE2,3) têm uma razão de chances de 0,6. Pessoas com duas cópias do alelo 2 (APOE2,2) também têm uma razão de chances de 0,6.
| Frequências de alelos humanos estimados em todo o mundo de APOE na população caucasiana | ||||
| Alelo | ε2 | ε3 | ε4 | |
|---|---|---|---|---|
| Freqüência Geral | 8,4% | 77,9% | 13,7% | |
| Frequência AD | 3,9% | 59,4% | 36,7% | |
Embora se tenha descoberto que ApoE4 aumenta muito as chances de um indivíduo desenvolver Alzheimer, um estudo de 2002 concluiu que, em pessoas com qualquer combinação de alelos APOE, colesterol total sérico alto e pressão alta na meia-idade são fatores de risco independentes que, juntos pode quase triplicar o risco de que o indivíduo venha a desenvolver AD. Projetando a partir de seus dados, alguns pesquisadores sugeriram que a redução dos níveis de colesterol sérico pode reduzir o risco de uma pessoa para a doença de Alzheimer, mesmo se ela tiver dois alelos ApoE4, reduzindo assim o risco de nove ou dez vezes a chance de baixar a DA para apenas duas vezes as probabilidades.
As mulheres são mais propensas a desenvolver AD do que os homens na maioria das idades e genótipos APOE. Mulheres pré-mórbidas com o alelo ε4 têm significativamente mais disfunção neurológica do que os homens.
Aterosclerose
Camundongos knockout que não possuem o gene da apolipoproteína-E (APOE - / - ) desenvolvem hipercolesterolemia extrema quando alimentados com uma dieta rica em gordura.
Malária
Camundongos knockout para APOE - / - mostram acentuada atenuação da malária cerebral e aumento da sobrevida, bem como diminuição do sequestro de parasitas e células T no cérebro, provavelmente devido à proteção da barreira hematoencefálica . Estudos em humanos mostraram que o polimorfismo APOE2 se correlaciona com a infecção precoce e os polimorfismos APOE3 / 4 aumentam a probabilidade de malária grave.
Interações
Mapa de caminho interativo
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Referências
Leitura adicional
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links externos
- Apolipoproteínas + E nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- apoe4.info - site para operadoras APOE-epsilon-4
- Humano APOE localização genoma e APOE gene detalhes da página no navegador UCSC Genome .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P02649 (Apolipoproteína E) no PDBe-KB .