Ataxia Telangiectasia - Ataxia–telangiectasia

Ataxia Telangiectasia
Outros nomes Síndrome de Louis-Bar
EN.svg autossômico recessivo
Autossômica recessiva
Especialidade Neurologia , genética médica Edite isso no Wikidata

A ataxia-telangiectasia ( AT ou A – T ), também conhecida como síndrome de ataxia-telangiectasia ou síndrome de Louis-Bar , é uma doença rara, neurodegenerativa , autossômica recessiva que causa incapacidade grave. Ataxia refere-se à má coordenação e telangiectasia de pequenos vasos sanguíneos dilatados, sendo que ambos são marcas registradas da doença. A – T afeta muitas partes do corpo:

  • Ela prejudica certas áreas do cérebro, incluindo o cerebelo , causando dificuldade de movimento e coordenação.
  • Isso enfraquece o sistema imunológico , causando uma predisposição à infecção.
  • Impede o reparo de DNA quebrado, aumentando o risco de câncer.

Os sintomas aparecem com mais frequência na primeira infância (fase de bebês), quando as crianças começam a sentar ou andar. Embora geralmente comecem a andar em uma idade normal, eles balançam ou balançam ao caminhar, ficar parados ou sentados. No final da pré-escola e no início da idade escolar, eles desenvolvem dificuldade de mover os olhos de maneira natural de um lugar para o outro ( apraxia oculomotora ). Eles desenvolvem fala arrastada ou distorcida e problemas de deglutição. Alguns apresentam aumento do número de infecções do trato respiratório (infecções de ouvido, sinusite , bronquite e pneumonia ). Como nem todas as crianças se desenvolvem da mesma maneira ou na mesma taxa, pode levar alguns anos até que A – T seja devidamente diagnosticada. A maioria das crianças com A – T tem sintomas neurológicos estáveis ​​durante os primeiros 4-5 anos de vida, mas começam a apresentar problemas crescentes nos primeiros anos escolares.

A – T é causada por um defeito no gene ATM , que está envolvido no reconhecimento e reparo do DNA danificado. A prevalência de A – T é estimada entre 1 em 40.000 e 1 em 300.000 pessoas.

Sintomas e sinais

Há uma variabilidade substancial na gravidade das características de A – T entre os indivíduos afetados e em diferentes idades. Os seguintes sintomas ou problemas são características comuns ou importantes de A – T:

  • Ataxia (dificuldade de controle do movimento) que é aparente no início, mas piora na escola até a pré-adolescência
  • Apraxia oculomotora (dificuldade de coordenação dos movimentos da cabeça e dos olhos ao mudar o olhar de um lugar para o outro)
  • Movimentos involuntários
  • Telangiectasia (vasos sanguíneos dilatados) sobre o branco (esclera) dos olhos, fazendo-os parecer injetados. Estes não são aparentes na infância e podem aparecer pela primeira vez na idade de 5-8 anos. A telangiectasia também pode aparecer em áreas da pele expostas ao sol.
  • Problemas com infecções, especialmente dos ouvidos, seios da face e pulmões
  • Aumento da incidência de câncer (principalmente, mas não exclusivamente, linfomas e leucemias)
  • Início tardio ou desenvolvimento puberal incompleto e menopausa muito precoce
  • Taxa de crescimento reduzida (peso e / ou altura)
  • Babando principalmente em crianças pequenas quando estão cansadas ou concentradas em atividades
  • Disartria (sons da fala arrastados, lentos ou distorcidos)
  • Diabetes na adolescência ou mais tarde
  • Mudanças prematuras no cabelo e na pele

Muitas crianças são inicialmente diagnosticadas como tendo paralisia cerebral. O diagnóstico de A – T não pode ser feito até os anos pré-escolares, quando os sintomas neurológicos de comprometimento da marcha, coordenação motora, fala e movimentos oculares aparecem ou pioram e a telangiectasia aparece pela primeira vez. Como o A – T é muito raro, os médicos podem não estar familiarizados com os sintomas ou métodos de diagnóstico. O aparecimento tardio da telangiectasia pode ser uma barreira para o diagnóstico. Também pode levar algum tempo até que os médicos considerem a A – T como uma possibilidade, devido à estabilidade inicial dos sintomas e sinais. Há pacientes com diagnóstico de AT apenas na idade adulta devido a uma forma atenuada da doença, e isso está relacionado ao tipo de mutação do gene.

Ataxia e outros problemas neurológicos

As primeiras indicações de A – T geralmente ocorrem durante os primeiros anos de vida. As crianças começam a andar em uma idade normal, mas podem não melhorar muito em relação à marcha vacilante inicial. Às vezes, eles têm problemas para ficar em pé ou parados e tendem a oscilar para trás ou de um lado para o outro. Nos anos de escola primária, andar torna-se mais difícil e as crianças usam portas e paredes como apoio. As crianças com A – T geralmente parecem melhores quando correm ou caminham rapidamente em comparação com quando caminham devagar ou ficam paradas em um lugar. Por volta do início da segunda década, as crianças com a forma mais severa ("clássica") de A – T começam a usar uma cadeira de rodas para longas distâncias. Durante os anos escolares, as crianças podem ter dificuldade crescente com a leitura devido à coordenação prejudicada dos movimentos oculares. Ao mesmo tempo, podem surgir outros problemas com as funções motoras finas (escrever, colorir e usar utensílios para comer) e com a fala arrastada (disartria). A maioria desses problemas neurológicos para de progredir após a idade de 12 a 15 anos, embora os movimentos involuntários possam começar em qualquer idade e piorar com o tempo. Esses movimentos extras podem assumir várias formas, incluindo pequenos movimentos bruscos das mãos e dos pés que parecem inquietação ( coreia ), movimentos de torção mais lentos da parte superior do corpo ( atetose ), adoção de posturas rígidas e torcidas ( distonia ), espasmos ocasionais descontrolados ( mioclônico espasmos ), e vários movimentos rítmicos e não rítmicos com tentativas de ação coordenada (tremores).

Telangiectasia

Telangiectasia ocular em uma pessoa com A – T

Os vasos sanguíneos proeminentes (telangiectasia) sobre o branco (esclera) dos olhos geralmente ocorrem por volta dos 5–8 anos de idade, mas às vezes aparecem mais tarde ou não aparecem. A ausência de telangiectasia não exclui o diagnóstico de A – T. Potencialmente um problema cosmético, a telangiectasia ocular não sangra nem coça, embora às vezes seja diagnosticada erroneamente como conjuntivite crônica. É sua natureza constante, não mudando com o tempo, clima ou emoção, que os diferencia de outros vasos sanguíneos visíveis. A telangiectasia também pode aparecer em áreas da pele expostas ao sol, especialmente o rosto e as orelhas. Eles ocorrem na bexiga como uma complicação tardia da quimioterapia com ciclofosfamida, foram observados nas profundezas do cérebro de pessoas idosas com A – T e, ocasionalmente, surgem no fígado e nos pulmões.

Problemas imunológicos

Cerca de dois terços das pessoas com A – T têm anormalidades no sistema imunológico. As anormalidades mais comuns são níveis baixos de uma ou mais classes de imunoglobulinas (subclasses de IgG, IgA, IgM e IgG), não produção de anticorpos em resposta a vacinas ou infecções e tendo baixo número de linfócitos (especialmente linfócitos T) no sangue. Algumas pessoas têm infecções frequentes do trato respiratório superior (resfriados, infecções nos seios da face e do ouvido) e inferior (bronquite e pneumonia). Todas as crianças com A – T devem ter seus sistemas imunológicos avaliados para detectar aquelas com problemas graves que requerem tratamento para minimizar o número ou a gravidade das infecções. Algumas pessoas com A – T precisam de imunizações adicionais (especialmente com vacinas contra pneumonia e influenza), antibióticos para fornecer proteção (profilaxia) contra infecções e / ou infusões de imunoglobulinas (gamaglobulina). A necessidade desses tratamentos deve ser determinada por um especialista na área de imunodeficiências ou doenças infecciosas.

Câncer

Pessoas com A – T têm uma incidência altamente elevada (risco de aproximadamente 25% ao longo da vida) de câncer, particularmente linfomas e leucemia , mas outros cânceres podem ocorrer.

Mulheres que são portadoras de A – T (que têm uma cópia mutada do gene ATM) têm um risco aproximadamente duas vezes maior de desenvolver câncer de mama em comparação com a população em geral. Isso inclui todas as mães de crianças A – T e algumas parentes do sexo feminino. O consenso atual é que os testes de rastreamento especiais não são úteis, mas todas as mulheres devem passar por vigilância de rotina do câncer.

Pele

A – T pode causar características de envelhecimento precoce, como envelhecimento prematuro do cabelo. Também pode causar vitiligo (uma doença autoimune que causa perda de pigmento da pele, resultando em uma aparência manchada de “respingos de água sanitária”) e verrugas que podem ser extensas e recalcitrantes ao tratamento. Um pequeno número de pessoas desenvolve uma doença inflamatória crônica da pele (granulomas).

Doença pulmonar

A doença pulmonar crônica se desenvolve em mais de 25% das pessoas com A – T.

Os testes de função pulmonar (espirometria) devem ser realizados pelo menos uma vez por ano em crianças com idade suficiente para realizá-los, vacinas contra influenza e pneumococos dadas a indivíduos elegíveis e infecções sinopulmonares tratadas agressivamente para limitar o desenvolvimento de doença pulmonar crônica.

Alimentação, deglutição e nutrição

A alimentação e a deglutição podem se tornar difíceis para as pessoas com A – T à medida que envelhecem.

Os movimentos involuntários podem tornar a alimentação difícil ou confusa e podem prolongar excessivamente as refeições. Pode ser mais fácil alimentar os dedos do que usar utensílios (por exemplo, colher ou garfo). Para líquidos, geralmente é mais fácil beber em um recipiente fechado com um canudo do que em um copo aberto. Os cuidadores podem precisar fornecer alimentos ou líquidos para que a alimentação própria seja possível, ou podem precisar alimentar a pessoa com A – T. Em geral, as refeições devem ser concluídas em aproximadamente 30 minutos. Refeições mais longas podem ser estressantes, interferir com outras atividades diárias e limitar a ingestão de líquidos e nutrientes necessários.

Se ocorrerem problemas para engolir ( disfagia ), eles geralmente se manifestam durante a segunda década de vida. A disfagia é comum devido às alterações neurológicas que interferem na coordenação dos movimentos da boca e da faringe (garganta), necessários para uma deglutição segura e eficiente. Problemas de coordenação envolvendo a boca podem dificultar a mastigação e aumentar a duração das refeições. Problemas envolvendo a faringe podem fazer com que líquidos, alimentos e saliva sejam inalados para as vias aéreas (aspiração). Pessoas com disfagia não podem tossir ao aspirar (aspiração silenciosa). Problemas de engolir e especialmente problemas de engolir com aspiração silenciosa podem causar problemas pulmonares devido à incapacidade de tossir e limpar alimentos e líquidos das vias aéreas.

Sinais de alerta de um problema de deglutição
  • Asfixia ou tosse ao comer ou beber
  • Baixo ganho de peso (durante idades de crescimento esperado) ou perda de peso em qualquer idade
  • Excesso de baba
  • Refeições com mais de 40 - 45 minutos, em uma base regular
  • Alimentos ou bebidas apreciadas anteriormente agora são recusados ​​ou difíceis
  • Problemas de mastigação
  • Aumento na frequência ou duração dos problemas respiratórios ou respiratórios
  • Aumento de infecções pulmonares

Olho e visão

  • A maioria das pessoas desenvolve telangiectasia (vasos sanguíneos proeminentes) na membrana que cobre a parte branca ( esclera ) do olho.
  • Visão (capacidade de ver objetos em foco) é normal.
  • O controle do movimento ocular costuma ser prejudicado, afetando as funções visuais que exigem movimentos oculares rápidos e precisos de ponto a ponto (por exemplo, leitura).
  • Desalinhamentos oculares ( estrabismo ) são comuns, mas podem ser tratáveis.
  • Pode haver dificuldade em coordenar a posição dos olhos e moldar as lentes para ver os objetos de perto.

Ortopedia

Muitos indivíduos com A – T desenvolvem deformidades nos pés que aumentam a dificuldade que têm para andar devido à coordenação deficiente. O tratamento precoce pode retardar a progressão dessa deformidade. A órtese ou correção cirúrgica às vezes melhora a estabilidade do tornozelo o suficiente para permitir que um indivíduo caminhe com apoio ou suporte o peso durante as transferências assistidas de pé de um assento para outro. A escoliose grave é relativamente incomum, mas provavelmente ocorre com mais frequência do que naqueles sem A – T. A fusão espinhal raramente é indicada.

Genética

A-T é herdada de autossômica recessiva moda

A – T é causada por mutações no gene ATM (ATM serina / treonina quinase ou mutação de ataxia-telangiectasia), que foi clonado em 1995. ATM está localizado no cromossomo humano 11 (11q22.3) e é composto por 69 exons espalhados através de 150 kb de DNA genômico.

O modo de herança para A – T é autossômico recessivo . Cada pai é um portador, o que significa que eles têm uma cópia normal do gene A – T (ATM) e uma cópia que está mutada. A – T ocorre se uma criança herda o gene A – T mutado de cada pai, portanto, em uma família com dois pais portadores, há 1 chance em 4 de que uma criança nascida dos pais tenha o distúrbio. O diagnóstico pré-natal (e a detecção do portador) pode ser realizado nas famílias se os erros (mutação) nos dois genes ATM de uma criança afetada forem identificados. O processo para fazer isso pode ser complicado e, como requer tempo, deve ser organizado antes da concepção.

Procurar mutações no gene ATM de uma pessoa não aparentada (por exemplo, o cônjuge de um portador A – T conhecido) apresenta desafios significativos. Os genes geralmente têm grafias variantes (polimorfismos) que não afetam a função. Em um gene tão grande como ATM, essas grafias variantes são prováveis ​​de ocorrer e os médicos nem sempre podem prever se uma variante específica causará ou não a doença. O aconselhamento genético pode ajudar os familiares de um paciente A – T a entender o que pode ou não ser testado e como os resultados do teste devem ser interpretados.

Portadores de A – T, como os pais de uma pessoa com A – T, têm uma cópia mutada do gene ATM e uma cópia normal. Geralmente são saudáveis, mas há um risco aumentado de câncer de mama em mulheres. Essa descoberta foi confirmada de várias maneiras diferentes e é o assunto da pesquisa atual. A vigilância padrão (incluindo autoexames mensais da mama e mamografia no esquema usual para a idade) é recomendada, a menos que testes adicionais sejam indicados porque o indivíduo tem outros fatores de risco (por exemplo, histórico familiar de câncer de mama).

Fisiopatologia

Como a perda da proteína ATM cria um distúrbio multissistêmico?

Características da proteína ATM

A – T foi descrita como uma síndrome de instabilidade do genoma, um distúrbio de reparo de DNA e uma síndrome de resposta a danos no DNA (DDR). ATM , o gene responsável por esse distúrbio multissistêmico, codifica uma proteína de mesmo nome que coordena a resposta celular às quebras de fita dupla do DNA (DSBs). A radioterapia, a quimioterapia que atua como a radiação (drogas radiomiméticas) e certos processos bioquímicos e metabólitos podem causar DSBs. Quando essas interrupções ocorrem, o ATM impede que a célula produza novo DNA (parada do ciclo celular) e recruta e ativa outras proteínas para reparar o dano. Assim, o ATM permite que a célula repare seu DNA antes da conclusão da divisão celular. Se o dano ao DNA for muito grave, o ATM mediará o processo de morte celular programada (apoptose) para eliminar a célula e prevenir a instabilidade genômica.

Câncer e radiossensibilidade

Na ausência da proteína ATM, a regulação do ponto de verificação do ciclo celular e a morte celular programada em resposta aos DSBs são defeituosos. O resultado é a instabilidade genômica que pode levar ao desenvolvimento de cânceres.

A irradiação e os compostos radiomiméticos induzem DSBs que não podem ser reparados adequadamente quando o ATM está ausente. Conseqüentemente, tais agentes podem ser especialmente citotóxicos para células A – T e pessoas com A – T.

Desenvolvimento puberal retardado (disgenesia gonadal)

A infertilidade é freqüentemente descrita como uma característica de A – T. Enquanto este é certamente o caso para o modelo de camundongo de A – T, em humanos pode ser mais preciso caracterizar a anormalidade reprodutiva como atrofia gonadal ou disgenesia caracterizada por atraso no desenvolvimento puberal. Como os DSBs programados são gerados para iniciar recombinações genéticas envolvidas na produção de espermatozoides e óvulos nos órgãos reprodutivos (um processo conhecido como meiose), defeitos meióticos e paradas podem ocorrer quando a ATM não está presente.

Defeitos do sistema imunológico e cânceres relacionados ao sistema imunológico

ATM e o sistema imunológico

À medida que os linfócitos se desenvolvem a partir de células-tronco na medula óssea em linfócitos maduros na periferia, eles reorganizam segmentos especiais de seu DNA [processo de recombinação V (D) J]. Esse processo exige que eles façam DSBs, que são difíceis de consertar na ausência de ATM. Como resultado, a maioria das pessoas com A – T tem número reduzido de linfócitos e algum comprometimento da função dos linfócitos (como capacidade diminuída de produzir anticorpos em resposta a vacinas ou infecções). Além disso, pedaços quebrados de DNA nos cromossomos envolvidos nos rearranjos mencionados acima têm tendência a se recombinar com outros genes (translocação), tornando as células propensas ao desenvolvimento de câncer (linfoma e leucemia).

Mudanças progéricas

As células de pessoas com A – T demonstram instabilidade genômica, crescimento lento e senescência prematura em cultura, telômeros encurtados e uma resposta contínua de baixo nível ao estresse. Esses fatores podem contribuir para as alterações progéricas (sinais de envelhecimento precoce) da pele e do cabelo às vezes observadas em pessoas com A – T. Por exemplo, danos ao DNA e instabilidade genômica causam diferenciação de células-tronco de melanócitos (MSC), que produz envelhecimento. Assim, o ATM pode ser um “ponto de verificação da haste” protegendo contra a diferenciação MSC e envelhecimento prematuro do cabelo.

Telangiectasia

A causa da telangiectasia ou dos vasos sanguíneos dilatados na ausência da proteína ATM ainda não é conhecida.

Níveis aumentados de alfa-fetoproteína (AFP)

Aproximadamente 95% das pessoas com A – T apresentam níveis séricos de AFP elevados após os dois anos de idade, e os níveis medidos de AFP parecem aumentar lentamente com o tempo. Os níveis de AFP são muito altos no recém-nascido e normalmente caem para os níveis de adulto durante o primeiro ano aos 18 meses. A razão pela qual os indivíduos com A – T apresentam níveis elevados de AFP ainda não é conhecida.

Neurodegeneração

AT é um dos vários distúrbios de reparo de DNA que resultam em anormalidades neurológicas ou degeneração. Provavelmente, alguns dos sintomas mais devastadores de A – T são resultado da degeneração cerebelar progressiva, caracterizada pela perda de células de Purkinje e, em menor extensão, de células granulares (localizadas exclusivamente no cerebelo). A causa dessa perda de células não é conhecida, embora muitas hipóteses tenham sido propostas com base em experimentos realizados em cultura de células e no modelo de camundongo de A – T. As hipóteses atuais que explicam a neurodegeneração associada com A – T incluem o seguinte:

  • Resposta de dano de DNA defeituoso em neurônios que pode levar a
    • Falha na eliminação de neurônios genomicamente danificados durante o desenvolvimento
    • Estresse de transcrição e transcrição abortiva incluindo lesões dependentes de complexo de clivagem de topoisomerase 1 (TOP1cc)
    • Aneuploidia
  • Resposta defeituosa ao estresse oxidativo caracterizada por ROS elevados e metabolismo celular alterado
  • Disfunção mitocondrial
  • Defeitos na função neuronal:
    • Reentrada inadequada no ciclo celular de neurônios pós-mitóticos (maduros)
    • Desregulação sináptica / vesicular
    • Desregulação HDAC4
    • Hipermetilação de histonas e epigenética alterada
  • Alteração do turnover de proteína

Essas hipóteses podem não ser mutuamente exclusivas e mais de um desses mecanismos pode estar por trás da morte de células neuronais quando há ausência ou deficiência de ATM. Além disso, o dano cerebelar e a perda de Purkinje e células granulares não explicam todas as anormalidades neurológicas vistas em pessoas com A – T. Os efeitos da deficiência de ATM em outras áreas do cérebro fora do cerebelo estão sendo ativamente investigados.

Exposição à radiação

Pessoas com A – T têm uma sensibilidade aumentada à radiação ionizante (raios X e raios gama). Portanto, a exposição aos raios X deve ser limitada aos momentos em que for clinicamente necessário, pois a exposição de um paciente A – T à radiação ionizante pode danificar as células de tal forma que o corpo não pode repará-las. As células podem lidar normalmente com outras formas de radiação, como a luz ultravioleta, portanto, não há necessidade de precauções especiais com a exposição à luz solar.

Diagnóstico

O diagnóstico de A – T é geralmente suspeitado pela combinação de características clínicas neurológicas (ataxia, controle anormal do movimento ocular e instabilidade postural) com telangiectasia e, às vezes, aumento de infecções, e confirmado por anormalidades laboratoriais específicas (níveis elevados de alfa-fetoproteína , aumento quebra cromossômica ou morte celular de leucócitos após exposição a raios X, ausência de proteína ATM em leucócitos ou mutações em cada um dos genes ATM da pessoa).

Uma variedade de anormalidades laboratoriais ocorre na maioria das pessoas com A – T, permitindo que um diagnóstico provisório seja feito na presença de características clínicas típicas. Nem todas as anormalidades são vistas em todos os pacientes. Essas anormalidades incluem:

  • Níveis elevados e crescentes de alfa-fetoproteína no soro após os 2 anos de idade
  • Imunodeficiência com baixos níveis de imunoglobulinas (especialmente subclasses IgA, IgM, IgG e IgG) e baixo número de linfócitos no sangue
  • Instabilidade cromossômica (pedaços quebrados de cromossomos)
  • Aumento da sensibilidade das células à exposição aos raios-X (as células morrem ou desenvolvem ainda mais rupturas e outros danos aos cromossomos)
  • Atrofia cerebelar na ressonância magnética

O diagnóstico pode ser confirmado em laboratório pela descoberta de uma ausência ou deficiência da proteína ATM em células sanguíneas cultivadas, uma ausência ou deficiência da função ATM (ensaio de quinase) ou mutações em ambas as cópias do gene ATM da célula. Esses testes mais especializados nem sempre são necessários, mas são particularmente úteis se os sintomas da criança forem atípicos.

Diagnóstico diferencial

Existem vários outros distúrbios com sintomas semelhantes ou características laboratoriais que os médicos podem considerar ao diagnosticar A – T. Os três distúrbios mais comuns que às vezes são confundidos com A – T são:

Cada um deles pode ser diferenciado de A – T pelo exame neurológico e pela história clínica.

A paralisia cerebral (PC) descreve um distúrbio não progressivo da função motora decorrente de malformação ou dano precoce ao cérebro. A PC pode se manifestar de muitas maneiras, devido às diferentes maneiras pelas quais o cérebro pode ser danificado; em comum a todas as formas, é o surgimento de sinais e sintomas de deficiência à medida que a criança se desenvolve. No entanto, os marcos que foram alcançados e as funções neurológicas que se desenvolveram não se deterioram na PC, como costuma acontecer em crianças com A – T no final dos anos pré-escolares. A maioria das crianças com ataxia causada por PC não começa a andar em uma idade normal, enquanto a maioria das crianças com A – T começa a andar em uma idade normal, embora muitas vezes "oscilem" desde o início. A ataxia pura é uma manifestação rara de dano ou malformação cerebral precoce, entretanto, e a possibilidade de um distúrbio genético oculto do cérebro deve ser considerada e investigada para aqueles nos quais a ataxia é a principal manifestação de PC. Crianças com PC atáxica não manifestarão as anormalidades laboratoriais associadas a A – T.

A apraxia occulomotora Cogan é uma doença rara do desenvolvimento. As crianças afetadas têm dificuldade em mover os olhos apenas para um novo alvo visual, então elas vão virar a cabeça além do alvo para “arrastar” os olhos para o novo objeto de interesse e, em seguida, virar a cabeça para trás. Essa tendência torna-se evidente no final da infância e nos primeiros anos de vida, e geralmente melhora com o tempo. Isso contrasta com as dificuldades oculomotoras evidentes em crianças com A – T, que não são evidentes na primeira infância, mas surgem com o tempo. A apraxia oculomotora de Cogan é geralmente um problema isolado ou pode estar associada a um atraso de desenvolvimento mais amplo.

A ataxia de Friedreich (AF) é a causa genética mais comum de ataxia em crianças. Como A – T, a AF é uma doença recessiva que aparece em famílias sem histórico do transtorno. A FA é causada por mutação no gene da frataxina, mais frequentemente uma expansão de uma repetição de ocorrência natural das três bases de nucleotídeos GAA das 5–33 repetições usuais desta sequência de trinucleotídeos para mais de 65 repetições em cada cromossomo. Na maioria das vezes, a ataxia aparece entre 10 e 15 anos de idade e difere de A – T pela ausência de telangiectasia e apraxia oculomotora, uma alfa fetoproteína normal e a presença frequente de escoliose, ausência de reflexos tendinosos e características anormais no EKG . Indivíduos com AF manifestam dificuldade em ficar em pé em um lugar que é muito reforçada pelo fechamento dos olhos (sinal de Romberg) que não é tão aparente em pessoas com A – T - mesmo que aqueles com A – T possam ter maior dificuldade em ficar em um lugar com seus olhos se abrem.

Existem outros distúrbios raros que podem ser confundidos com A – T, seja por causa de características clínicas semelhantes, semelhança de algumas características laboratoriais ou ambos. Esses incluem:

Comparação de características clínicas e laboratoriais de doenças genéticas raras que podem ser confundidas com A – T

A ataxia-apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) é um transtorno autossômico recessivo semelhante ao A-T em manifestar problemas crescentes com a coordenação e apraxia oculomotora, muitas vezes em uma idade semelhante àqueles com A-T. É causada por mutação no gene que codifica a proteína aprataxina. Os indivíduos afetados diferem daqueles com A – T pelo aparecimento precoce de neuropatia periférica, dificuldade manifesta no início de seu curso com o início de desvios do olhar e ausência de telangiectasia ocular, mas as características laboratoriais são de importância fundamental na diferenciação dos dois. Indivíduos com AOA1 têm uma AFP normal, medidas normais de função imunológica e, após 10-15 anos, têm níveis séricos baixos de albumina. O teste genético do gene da aprataxina pode confirmar o diagnóstico. Não há risco aumentado de câncer.

A ataxia-apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) é um transtorno autossômico recessivo também semelhante a A-T em manifestar problemas crescentes com coordenação e neuropatia periférica, mas a apraxia oculomotora está presente em apenas metade dos indivíduos afetados. A telangiectasia ocular não se desenvolve. Anormalidades laboratoriais de AOA2 são como A – T, e ao contrário de AOA1, por ter um nível sérico de AFP elevado, mas como AOA1 e diferente de A – T por ter marcadores normais de função imunológica. O teste genético do gene da senataxina (SETX) pode confirmar o diagnóstico. Não há risco aumentado de câncer.

O transtorno semelhante a ataxia-telangiectasia (ATLD) é uma condição extremamente rara, causada por mutação no gene hMre11 , que pode ser considerada no diagnóstico diferencial de A – T. Os pacientes com ATLD são muito semelhantes aos com A – T por apresentarem ataxia cerebelar progressiva, hipersensibilidade à radiação ionizante e instabilidade genômica. Aqueles raros indivíduos com ATLD que são bem descritos diferem daqueles com A – T pela ausência de telangiectasia, níveis normais de imunoglobulina, um início tardio e uma progressão mais lenta dos sintomas. Devido à sua raridade, ainda não se sabe se o ATLD apresenta ou não um risco aumentado de desenvolver câncer. Como as mutações de Mre11 que prejudicam gravemente a proteína MRE11 são incompatíveis com a vida, todos os indivíduos com ATLD têm alguma função parcial da proteína Mre11 e, portanto, provavelmente todos têm seus próprios níveis de gravidade da doença.

A síndrome de ruptura de Nijmegen (NBS) é uma doença genética rara que tem instabilidade cromossômica semelhante à observada em pessoas com A – T, mas os problemas experimentados são bem diferentes. Crianças com NBS têm microcefalia significativa, uma aparência facial distinta, baixa estatura e comprometimento cognitivo moderado, mas não experimentam qualquer deterioração neurológica ao longo do tempo. Como aquelas com A – T, as crianças com NBS têm sensibilidade aumentada à radiação, disposição para linfoma e leucemia e algumas medidas laboratoriais de função imunológica prejudicada, mas não têm telangiectasia ocular ou um nível elevado de AFP .

As proteínas expressas pelos genes hMre11 (defeituoso em ATLD) e Nbs1 (defeituoso em NBS) existem na célula como um complexo, junto com uma terceira proteína expressa pelo gene hRad50 . Este complexo, conhecido como complexo MRN , desempenha um papel importante no reparo e sinalização de danos ao DNA e é necessário para recrutar ATM para os locais de quebras de fita dupla de DNA. Mre11 e Nbs1 também são alvos para fosforilação pela ATM quinase. Assim, a semelhança das três doenças pode ser explicada em parte pelo fato de que os produtos proteicos dos três genes mutados nesses distúrbios interagem em vias comuns na célula.

A diferenciação desses distúrbios geralmente é possível com características clínicas e testes laboratoriais selecionados. Nos casos em que a distinção não é clara, laboratórios clínicos podem identificar anormalidades genéticas de ATM, aprataxina e senataxina, e centros especializados podem identificar anormalidades das proteínas de genes potencialmente responsáveis, como ATM, MRE11, nibrina, TDP1, aprataxina e senataxina também como outras proteínas importantes para a função de ATM, como ATR, DNA-PK e RAD50.

Gestão

Ataxia e outros problemas neurológicos

Não há tratamento conhecido para retardar ou interromper a progressão dos problemas neurológicos.

Problemas imunológicos

Todos os indivíduos com A – T devem ter pelo menos uma avaliação imunológica abrangente que mede o número e tipo de linfócitos no sangue (linfócitos T e linfócitos B), os níveis de imunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) e anticorpos respostas a vacinas dependentes de T (por exemplo, tétano, Hemophilus influenzae b) e independentes de T (polissacarídeo pneumocócico 23-valente). Na maior parte, o padrão de imunodeficiência observado em um paciente A – T no início da vida (aos cinco anos) será o mesmo padrão observado ao longo da vida desse indivíduo. Portanto, os testes não precisam ser repetidos, a menos que o indivíduo desenvolva mais problemas com infecção. Às vezes, os problemas de imunidade podem ser superados pela imunização. Vacinas contra patógenos respiratórios bacterianos comuns, como Hemophilus influenzae, pneumococos e vírus influenza (a “gripe”) estão disponíveis comercialmente e frequentemente ajudam a aumentar as respostas de anticorpos, mesmo em indivíduos com baixos níveis de imunoglobulina. Se as vacinas não funcionarem e o paciente continuar a ter problemas com infecções, a terapia com gamaglobulina (IV ou infusões subcutâneas de anticorpos coletados de indivíduos normais) pode ser benéfica. Um pequeno número de pessoas com A – T desenvolve uma anormalidade na qual um ou mais tipos de imunoglobulinas aumentam muito além da faixa normal. Em alguns casos, os níveis de imunoglobulina podem aumentar tanto que o sangue fica espesso e não flui adequadamente. A terapia para esse problema deve ser adaptada à anormalidade específica encontrada e sua gravidade.

Se a suscetibilidade de um paciente individual à infecção aumentar, é importante reavaliar a função imunológica caso tenha ocorrido deterioração e uma nova terapia seja indicada. Se as infecções estiverem ocorrendo no pulmão, também é importante investigar a possibilidade de deglutição disfuncional com aspiração para os pulmões (consulte as seções acima em Sintomas: Doença Pulmonar e Sintomas: Alimentação, Engolir e Nutrição ).

A maioria das pessoas com A – T tem baixa contagem de linfócitos no sangue. Este problema parece ser relativamente estável com a idade, mas um número raro de pessoas apresenta contagens de linfócitos progressivamente decrescentes à medida que envelhecem. Na população em geral, contagens de linfócitos muito baixas estão associadas a um risco aumentado de infecção. Esses indivíduos desenvolvem complicações de vacinas virais vivas (sarampo, caxumba, rubéola e varicela), infecções virais crônicas ou graves, infecções por fungos da pele e vagina e infecções oportunistas (como pneumonia por pneumocystis). Embora as contagens de linfócitos sejam freqüentemente tão baixas em pessoas com A – T, elas raramente têm problemas com infecções oportunistas. (A única exceção a essa regra é que problemas com verrugas crônicas ou recorrentes são comuns.) O número e a função dos linfócitos T devem ser reavaliados se uma pessoa com A – T for tratada com medicamentos corticosteroides, como a prednisona, por mais de algumas semanas ou é tratado com quimioterapia para o câncer. Se a contagem de linfócitos for baixa em pessoas que tomam esses tipos de medicamentos, o uso de antibióticos profiláticos é recomendado para prevenir infecções oportunistas.

Se os testes mostrarem anormalidades significativas do sistema imunológico, um especialista em imunodeficiência ou doenças infecciosas poderá discutir várias opções de tratamento. A ausência de imunoglobulina ou respostas de anticorpos à vacina pode ser tratada com infusões de gama globulina de reposição ou pode ser tratada com antibióticos profiláticos e exposição minimizada à infecção. Se a função do anticorpo for normal, todas as imunizações infantis de rotina, incluindo vacinas virais vivas (sarampo, caxumba, rubéola e varicela) devem ser administradas. Além disso, várias vacinas “especiais” (ou seja, licenciadas, mas não de rotina para crianças e adultos jovens saudáveis) devem ser administradas para diminuir o risco de um paciente A – T desenvolver infecções pulmonares. O paciente e todos os membros da família devem receber a vacina contra influenza (gripe) a cada outono. Pessoas com A – T com menos de dois anos de idade devem receber três doses de uma vacina pneumocócica conjugada (Prevnar) administrada em intervalos de dois meses. Pessoas com mais de dois anos que não foram previamente imunizadas com Prevenar devem receber duas doses de Prevenar. Pelo menos 6 meses após a administração do último Prevnar e após a criança ter pelo menos dois anos de idade, a vacina pneumocócica 23-valente deve ser administrada. A imunização com a vacina pneumocócica 23-valente deve ser repetida aproximadamente a cada cinco anos após a primeira dose.

Em pessoas com A – T que apresentam níveis baixos de IgA, testes adicionais devem ser realizados para determinar se o nível de IgA está baixo ou completamente ausente. Se ausente, há um risco ligeiramente aumentado de reação transfusional. As pulseiras de “alerta médico” não são necessárias, mas a família e o médico primário devem estar cientes de que, se houver cirurgia eletiva que requeira transfusão de hemácias, as células devem ser lavadas para diminuir o risco de uma reação alérgica.

Pessoas com A – T também apresentam risco aumentado de desenvolver doenças inflamatórias autoimunes ou crônicas. Este risco é provavelmente um efeito secundário de sua imunodeficiência e não um efeito direto da falta da proteína ATM. Os exemplos mais comuns de tais distúrbios em A – T incluem trombocitopenia imune (PTI), várias formas de artrite e vitiligo.

Doença pulmonar

As infecções recorrentes nos seios da face e nos pulmões podem levar ao desenvolvimento de doença pulmonar crônica. Essas infecções devem ser tratadas com antibióticos apropriados para prevenir e limitar a lesão pulmonar. A administração de antibióticos deve ser considerada quando crianças e adultos apresentam sintomas respiratórios prolongados (mais de 7 dias), mesmo após o que se presume ter sido uma infecção viral. Para ajudar a prevenir doenças respiratórias causadas por patógenos respiratórios comuns, vacinas anuais contra influenza devem ser administradas e vacinas pneumocócicas devem ser administradas quando apropriado. O tratamento com antibióticos também deve ser considerado em crianças com tosses crônicas que são produtivas de muco, aquelas que não respondem a técnicas agressivas de depuração pulmonar e em crianças com secreções mucopurulentas dos seios da face ou do tórax. A tosse úmida também pode estar associada à aspiração crônica, que deve ser descartada por meio de estudos diagnósticos adequados; no entanto, aspiração e infecções respiratórias não são necessariamente exclusivas uma da outra. Em crianças e adultos com bronquiectasia, a antibioticoterapia crônica deve ser considerada para retardar a progressão da doença pulmonar crônica.

A cultura dos seios da face pode ser necessária para direcionar a antibioticoterapia. Isso pode ser feito por um especialista em ouvido, nariz e garganta (ENT). Além disso, a broncoscopia diagnóstica pode ser necessária em pessoas com pneumonias recorrentes, especialmente aquelas que não respondem ou respondem de forma incompleta a um curso de antibióticos.

A eliminação das secreções brônquicas é essencial para uma boa saúde pulmonar e pode ajudar a limitar as lesões causadas por infecções pulmonares agudas e crônicas. Crianças e adultos com secreções brônquicas aumentadas podem se beneficiar da terapia torácica de rotina usando o método manual, um dispositivo a cappella ou um colete de fisioterapia respiratória. A fisioterapia respiratória pode ajudar a expelir o muco da árvore brônquica inferior; no entanto, é necessária uma tosse adequada para remover as secreções. Em pessoas com reserva pulmonar diminuída e tosse fraca, o uso de um dispositivo insuflador-exsuflador (auxiliar de tosse) pode ser útil como terapia de manutenção ou durante doenças respiratórias agudas para ajudar a remover as secreções brônquicas das vias aéreas superiores. A avaliação por um especialista em Pneumologia, entretanto, deve ser feita primeiro para avaliar adequadamente a adequação do paciente.

Crianças e adultos com tosse seca crônica, aumento do trabalho respiratório (frequência respiratória rápida, falta de ar em repouso ou com atividades) e ausência de um processo infeccioso para explicar os sintomas respiratórios devem ser avaliados para doença pulmonar intersticial ou outro processo intrapulmonar. A avaliação por um pneumologista e uma tomografia computadorizada de tórax devem ser consideradas em indivíduos com sintomas de doença pulmonar intersticial ou para determinar outros processos pulmonares não infecciosos. Pessoas com diagnóstico de doença pulmonar intersticial podem se beneficiar de esteróides sistêmicos.

Alimentação, deglutição e nutrição

A ingestão oral pode ser auxiliada ensinando as pessoas com A – T a beber, mastigar e engolir com mais segurança. A adequação dos tratamentos para problemas de deglutição deve ser determinada após avaliação por um especialista na área de patologia fonoaudiológica. Os nutricionistas podem ajudar a tratar problemas nutricionais, recomendando modificações dietéticas, incluindo alimentos com alto teor calórico ou suplementos alimentares .

Um tubo de alimentação (gastrostomia) é recomendado quando qualquer um dos seguintes ocorrer:

  • Uma criança não pode comer o suficiente para crescer ou uma pessoa de qualquer idade não pode comer o suficiente para manter o peso;
  • A aspiração é problemática;
  • As refeições são estressantes ou muito longas, interferindo em outras atividades.

Educação e socialização

A maioria das crianças com A – T tem dificuldade na escola devido ao atraso no tempo de resposta a pistas visuais, verbais ou outras, fala arrastada e baixa ( disartria ), anormalidades do controle dos olhos (apraxia oculomotora) e controle motor fino prejudicado. Apesar desses problemas, as crianças com A – T geralmente gostam da escola se as acomodações adequadas para sua deficiência puderem ser feitas. A decisão sobre a necessidade de aulas de educação especial ou ajuda extra nas aulas regulares é altamente influenciada pelos recursos locais disponíveis. As decisões sobre a colocação educacional adequada devem ser revisadas tão freqüentemente quanto as circunstâncias o justifiquem. Apesar de suas muitas deficiências neurológicas, a maioria dos indivíduos com A – T são muito conscientes e habilidosos socialmente e, portanto, se beneficiam de relacionamentos sustentados com colegas desenvolvidos na escola. Alguns indivíduos conseguem funcionar muito bem, apesar de suas deficiências, e alguns se formaram em faculdades comunitárias.

Muitos dos problemas encontrados irão se beneficiar de atenção especial, já que os problemas geralmente estão mais relacionados a questões de “entrada e saída” do que à deficiência intelectual. Os problemas com o controle do movimento dos olhos dificultam a leitura das pessoas com A – T, mas compreendem melhor o significado e as nuances do texto que é lido para elas. Atrasos no início da fala e falta de expressão facial fazem parecer que eles não sabem as respostas às perguntas. A redução do esforço qualificado necessário para responder às perguntas e um aumento do tempo disponível para responder são frequentemente recompensados ​​por realizações reais. É importante reconhecer que a deficiência intelectual não costuma fazer parte do quadro clínico de A – T, embora o desempenho escolar possa ser abaixo do ideal devido às muitas dificuldades de leitura, escrita e fala. As crianças com A – T costumam ser muito conscientes de sua aparência e se esforçam para parecer normais aos colegas e professores. A vida dentro do corpo atáxico pode ser cansativa. O esforço aprimorado necessário para manter as aparências e o aumento da energia gasta em tons anormais e movimentos extras contribuem para a fadiga física e mental. Como consequência, para alguns, um dia escolar mais curto produz benefícios reais.

Recomendações gerais

  • Todas as crianças com A – T precisam de atenção especial às barreiras que enfrentam na escola. Nos Estados Unidos, isso assume a forma de um IEP (Programa de Educação Individualizado) formal.
  • Crianças com A – T tendem a ser excelentes solucionadoras de problemas. Seu envolvimento na melhor forma de executar as tarefas deve ser incentivado.
  • Os fonoaudiólogos podem facilitar as habilidades de comunicação que permitem às pessoas com A – T transmitirem suas mensagens (usando palavras-chave vs. frases completas) e ensinar estratégias para diminuir a frustração associada ao aumento do tempo necessário para responder às perguntas (por exemplo, atrasar uma mão e informar os outros sobre a necessidade de conceder mais tempo para as respostas). Raramente úteis são as terapias tradicionais da fala que se concentram na produção de sons específicos e no fortalecimento dos músculos dos lábios e da língua.
  • Auxiliares de sala de aula podem ser adequados, especialmente para ajudar a escrever, transporte através da escola, horário das refeições e banheiro. O impacto de um assessor nas relações entre pares deve ser monitorado cuidadosamente.
  • A fisioterapia é útil para manter a força e a saúde cardiovascular geral. A cavalgada e os exercícios em uma piscina costumam ser bem tolerados e divertidos para pessoas com A – T. No entanto, nenhuma prática irá retardar a degeneração cerebelar ou melhorar a função neurológica. Os exercícios até a exaustão devem ser evitados.
  • A audição é normal ao longo da vida. Livros em fita podem ser um complemento útil para materiais escolares tradicionais.
  • O uso precoce de computadores (pré-escola) com software de conclusão de palavras deve ser incentivado.
  • Praticar a coordenação (por exemplo, trave de equilíbrio ou exercícios de escrita cursiva) não é útil.
  • A terapia ocupacional é útil para gerenciar as habilidades da vida diária.
  • Permitir tempo de descanso, dias reduzidos, horário de aula reduzido, trabalho de casa reduzido, testes modificados conforme necessário.
  • Como todas as crianças, aquelas com A – T precisam ter metas para experimentar a satisfação de fazer progresso.
  • As interações sociais com os colegas são importantes e devem ser levadas em consideração para a colocação nas aulas. Para todos, relacionamentos de longo prazo com colegas podem ser a parte mais gratificante da vida; para aqueles com A – T, estabelecer essas conexões nos anos escolares pode ser útil.

Tratamento

Nenhum medicamento curativo foi aprovado para o tratamento de ataxias cerebelares hereditárias, incluindo Ataxia-Telangiectasia.

N-acetil-leucina

A N-acetil-leucina é um aminoácido modificado administrado por via oral que está sendo desenvolvido como um novo tratamento para várias doenças neurológicas raras e comuns pela IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido).

A N-acetil-leucina recebeu várias designações de medicamento órfão da Food & Drug Administration (FDA) e da European Medicines Agency (EMA) para o tratamento de várias doenças genéticas, incluindo Ataxia-Telangiectasia. A N-acetil-leucina também recebeu designações de medicamento órfão nos EUA e na UE para ataxias cerebelares hereditárias, como as ataxias espinocerebelares . US Food & Drug Administration (FDA) e a European Medicines Agency (EMA).

Estudos de série de casos publicados demonstraram o benefício clínico positivo do tratamento com N-acetil-leucina em várias ataxias cerebelares hereditárias.

Um ensaio clínico multinacional investigando N-acetil-L-Leucina para o tratamento de Ataxia-Telangiectasia começou em 2019.

A IntraBio também está conduzindo dois ensaios clínicos paralelos com N-Acetil-L-Leucina para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C e Gangliosidose GM2 ( doença de Tay-Sachs e Sandhoff ) Oportunidades futuras para desenvolver N-acetil-leucina incluem Demência por corpos de Lewy , Esclerose lateral amiotrófica , Síndrome das Pernas Inquietas , Esclerose Múltipla e Enxaqueca .

Prognóstico

A sobrevida média em dois grandes estudos de coortes foi de 25 e 19 anos de idade, com uma ampla variação.

A expectativa de vida não se correlaciona bem com a gravidade do comprometimento neurológico.

Epidemiologia

Indivíduos de todas as raças e etnias são afetados igualmente. A incidência mundial é estimada entre 1 em 40.000 e 1 em 100.000 pessoas.

Instruções de pesquisa

Um ensaio clínico aberto de Fase II estudando o uso de glóbulos vermelhos (eritrócitos) carregados com fosfato de dexametasona sódica descobriu que este tratamento melhorou os sintomas e pareceu ser bem tolerado. Este tratamento usa um sistema único de entrega de medicamentos, usando os próprios glóbulos vermelhos do paciente como veículo de entrega do medicamento.

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas