Ataxin 1 - Ataxin 1
Ataxina-1 é uma proteína de ligação ao DNA que, em humanos, é codificada pelo gene ATXN1 .
Mutações na ataxina-1 causam ataxia espinocerebelar tipo 1 , uma doença neurodegenerativa hereditária caracterizada por uma perda progressiva de neurônios cerebelares, particularmente neurônios de Purkinje .
Genética
ATXN1 é conservado em várias espécies, incluindo humanos, camundongos e Drosophila.
Em humanos, o ATXN1 está localizado no braço curto do cromossomo 6 . O gene contém 9 exons , dois dos quais são codificadores de proteínas. Há uma repetição CAG na sequência de codificação que é mais longa em humanos do que em outras espécies (6-38 repetições CAG ininterruptas em humanos saudáveis versus 2 no gene do camundongo). Esta repetição está sujeita a erros na replicação do DNA e pode variar amplamente em comprimento entre os indivíduos.
Estrutura
As características notáveis da estrutura da proteína Ataxin-1 incluem:
- Um aparelho de poliglutamina de comprimento variável, codificada pela repetição CAG em ATXN1.
- Uma região que medeia as interações proteína-proteína , conhecida como domínio AXH
- Uma sequência de localização nuclear
- Um local de fosforilação que regula a estabilidade da proteína e as interações com seus parceiros de ligação
Função
A função da Ataxin-1 não é completamente compreendida. Parece estar envolvido na regulação da expressão gênica com base em sua localização no núcleo da célula, sua associação com regiões promotoras de vários genes e suas interações com reguladores transcricionais e partes da maquinaria de splicing de RNA .
Interações
Ataxina 1 demonstrou interagir com:
Papel na doença
ATXN1 é o gene que sofreu mutação na ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1), uma doença genética fatal hereditária em que os neurônios do cerebelo e do tronco cerebral degeneram ao longo de anos ou décadas. SCA1 é um distúrbio de repetição de trinucleotídeos causado pela expansão da repetição CAG em ATXN1 ; isso leva a um trato de poliglutamina expandido na proteína. Este alongamento é variável em comprimento, com apenas 6 e até 81 repetições relatadas em humanos. Repetições de 39 ou mais trigêmeos CAG ininterruptos causam doença, e tratos repetidos mais longos estão correlacionados com idade precoce de início e progressão mais rápida.
Ainda não está claro como a expansão da poliglutamina na Ataxina-1 causa disfunção neuronal e degeneração. A doença provavelmente ocorre por meio da combinação de vários processos.
Agregação
A proteína Ataxina-1 mutante se desdobra espontaneamente e forma agregados nas células, de maneira muito semelhante a outras proteínas associadas a doenças, como tau , Aβ e huntingtina . Isso levou à hipótese de que os agregados são tóxicos para os neurônios, mas foi demonstrado em camundongos que a agregação não é necessária para a patogênese. Outras proteínas neuronais podem modular a formação de agregados de Ataxina-1 e isso, por sua vez, pode afetar a toxicidade induzida por agregados.
Interações proteína-proteína alteradas
A Ataxina-1 solúvel interage com muitas outras proteínas. A expansão da poliglutamina na Ataxina-1 pode afetar essas interações, às vezes causando perda de função (onde a proteína falha em realizar uma de suas funções normais) e às vezes causando ganho tóxico de função (onde a proteína se liga com muita força ou a um alvo inadequado). Isso, por sua vez, poderia alterar a expressão dos genes que a ataxina-1 regula, levando à doença.
Interação HMGB1
A ataxina1 mutante causa a doença neurodegenerativa ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1). Em um modelo de camundongo de SCA1, a ataxina1 mutante medeia a redução ou inibição da proteína box1 de grupo de alta mobilidade ( HMGB1 ) em mitocôndrias de neurônios . HMGB1 é uma proteína nuclear crucial que regula as mudanças na arquitetura do DNA , essenciais para o reparo e transcrição de danos ao DNA . O comprometimento da função do HMGB1 leva ao aumento do dano ao DNA mitocondrial . No modelo de camundongo SCA1, a superexpressão da proteína HMGB1 por meio de um vetor de vírus introduzido com o gene HMGB1 facilita o reparo do dano ao DNA mitocondrial, melhora a neuropatologia e os déficits motores e estende a vida útil desses camundongos ataxin1 mutantes.
Referências
links externos
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW entrada em Spinocerebellar Ataxia Tipo 1
- ataxin-1 nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Localização do genoma humano ATXN1 e página de detalhes do gene ATXN1 no navegador do genoma UCSC .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P54253 (Ataxin-1) no PDBe-KB .
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .