Beta-secretase 1 - Beta-secretase 1

BACE1
Protein BACE1 PDB 1fkn.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido BACE1 , ASP2, BACE, HSPC104, beta-secretase 1
IDs externos OMIM : 604252 MGI : 1346542 HomoloGene : 8014 GeneCards : BACE1
Número CE 3.4.23.46
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001145947
NM_011792

RefSeq (proteína)

NP_001139419
NP_035922

Localização (UCSC) Chr 11: 117,29 - 117,32 Mb Chr 9: 45,84 - 45,86 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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A beta-secretase 1 , também conhecida como enzima de clivagem de proteína precursora de amiloide do sítio beta 1 , enzima de clivagem de APP 1 ( BACE1 ), protease aspártica associada à membrana 2 , memapsina-2 , protease de aspartilo 2 e ASP2 , é uma enzima que em humanos é codificado pelo gene BACE1 . A expressão de BACE1 é observada principalmente em neurônios .

BACE1 é uma protease de ácido aspártico importante na formação de bainhas de mielina em células nervosas periféricas: em camundongos, a expressão de BACE1 é alta nos estágios pós-natais, quando ocorre mielinização . A proteína transmembrana contém dois resíduos de aspartato de sítio ativo em seu domínio extracelular de proteína e pode funcionar como um dímero , sua cauda citoplasmática é necessária para a maturação correta e um tráfego intracelular eficiente, mas não afeta a atividade. É produzida como uma pró-enzima , a remoção do endoproteolítico ocorre após o BACE deixar o retículo endoplasmático , no aparelho de Golgi . Além disso, o pró-peptídeo recebe açúcares adicionais para aumentar a massa molecular. e a cauda tornou-se palmitoilada .

A expressão de BACE1 é influenciada pelo estado inflamatório: durante a DA as citocinas reduzem o PPAR1, um inibidor do mRNA de BACE1).

Papel na doença de Alzheimer

Processamento da proteína precursora de amilóide

BACE1 é a principal beta secretase para a geração de peptídeos β-amilóide nos neurônios.

Geração dos 40 ou 42 amino ácidos -Long amilóides-β péptidos que agregam no cérebro de pacientes da doença de Alzheimer exige duas clivagens sequenciais da proteína precursora de amilóide (APP). A clivagem extracelular de APP por BACE1 cria um fragmento extracelular solúvel e um fragmento ligado à membrana celular referido como C99. A clivagem de C99 dentro de seu domínio transmembranar pela γ-secretase libera o domínio intracelular de APP e produz amilóide-β. Uma vez que a gama-secretase cliva a APP mais perto da membrana celular do que o BACE1, ela remove um fragmento do peptídeo β-amiloide. A clivagem inicial de APP por α-secretase em vez de BACE1 evita a geração eventual de amiloide-β, formando P3 , o que demonstra que BACE1 e Alfa secretase competem pelo processamento de APP.

Ao contrário da APP e das proteínas presenilina importantes na γ-secretase, nenhuma mutação conhecida no gene que codifica BACE1 causa doença de Alzheimer familiar de início precoce , que é uma forma rara da doença. No entanto, foi demonstrado que os níveis dessa enzima estão elevados no Alzheimer esporádico de início tardio, muito mais comum. BACE2 é um homólogo próximo de BACE1 sem clivagem de APP relatada in vivo .

O propósito fisiológico da clivagem de APP e outras proteínas transmembrana do BACE é desconhecido: alguns estudos observaram que o BACE1 está envolvido na mielinização (é co-expresso com a neuregulina 1 tipo III). De maneira análoga ao processamento de APP, a subunidade beta de VGSC é um substrato para BACE1.

No entanto, uma mutação de único resíduo em APP reduz a capacidade de BACE1 de clivá-lo para produzir beta-amiloide e reduz o risco de doença de Alzheimer e outros declínios cognitivos.

Inibidores BACE

Drogas para bloquear essa enzima (inibidores de BACE), em teoria, impediriam o acúmulo de beta-amilóide e (de acordo com a hipótese da amilóide ) podem ajudar a retardar ou interromper a doença de Alzheimer.

Para a doença de Alzheimer

Várias empresas estão nos estágios iniciais de desenvolvimento e teste dessa classe potencial de tratamento. Em março de 2008, os resultados da fase I foram relatados para o candidato CTS-21166 da CoMentis Inc.

Em abril de 2012, a Merck & Co. , Inc relatou os resultados da fase I para seu verubecestat candidato (MK-8931). A Merck iniciou um ensaio de Fase II / III de MK-8931 em dezembro de 2012 com conclusão estimada para julho de 2019. Em fevereiro de 2017, a Merck interrompeu seu ensaio de fase final de verubecestate para doença de Alzheimer leve a moderada após ter sido relatado como tendo " praticamente nenhuma chance "de trabalhar de acordo com um painel independente de especialistas. Isso aconteceu apenas três meses depois que a Eli Lilly & Co. anunciou seu próprio revés com o solanezumabe . Os resultados do ensaio da Merck com verubecestat em pacientes com Alzheimer em estágio inicial ainda são esperados para fevereiro de 2019.

Em setembro de 2014, a AstraZeneca e Eli Lilly and Company anunciaram um acordo para desenvolver o lanabecestat (AZD3293). Um ensaio clínico fundamental de Fase II / III do lanabecestat começou no final de 2014, mas foi interrompido em 2018 antes de sua conclusão planejada devido a resultados insatisfatórios.

Outro inibidor de BACE1 que atingiu os estudos de fase II é o inibidor da Eli Lilly LY2886721. Os dados do ensaio de fase I foram apresentados pela primeira vez na conferência Internacional da Associação de Alzheimer em 2012. A dosagem diária durante 2 semanas, reduziu a atividade do BACE1 em 50-75% e Aβ42 no LCR em 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers e Strobel , 2013). Recentemente, Lilly relatou que o estudo de fase II do LY2886721 foi encerrado devido a anormalidades hepáticas que foram encontradas em 4 de 45 pacientes (Rogers, 2013). Essa toxicidade, no entanto, não precisa estar relacionada ao mecanismo de funcionamento do inibidor, mas pode representar efeitos fora do alvo, pois os fígados de camundongos knockout para BACE1 são normais.

Potenciais efeitos colaterais

Testes em camundongos indicaram que as proteases BACE, especificamente BACE1, são necessárias para o funcionamento adequado dos fusos musculares . Estes resultados levantam a possibilidade de que as drogas inibidoras de BACE atualmente sendo investigadas para o tratamento de Alzheimer podem ter efeitos colaterais significativos relacionados à coordenação motora prejudicada, embora camundongos knockout para BACE1 sejam saudáveis.

Relação com plasmepsina

O BACE1 está distantemente relacionado à protease do ácido aspártico patogênica plasmepsina , que é um alvo potencial para futuros medicamentos antimaláricos.

Referências

Leitura adicional

links externos