Célula beta - Beta cell

Célula beta
Detalhes
Localização Ilhota pancreática
Função Secreção de insulina
Identificadores
Latina endocrinocytus B; insulinócito
º H3.04.02.0.00026
FMA 85704
Termos anatômicos da microanatomia

As células beta ( células β ) são um tipo de célula encontrada nas ilhotas pancreáticas que sintetizam e secretam insulina e amilina . As células beta constituem de 50 a 70% das células das ilhotas humanas. Em pacientes com diabetes tipo 1 , a massa e a função das células beta estão diminuídas, levando à secreção insuficiente de insulina e hiperglicemia.

Função

A principal função de uma célula beta é produzir e liberar insulina e amilina . Ambos são hormônios que reduzem os níveis de glicose no sangue por diferentes mecanismos. As células beta podem responder rapidamente a picos nas concentrações de glicose no sangue, secretando parte de sua insulina e amilina armazenadas, ao mesmo tempo em que produzem mais.

Síntese de insulina

As células beta são o único local de síntese de insulina em mamíferos. Como a glicose estimula a secreção de insulina, simultaneamente aumenta a biossíntese da pró-insulina, principalmente por meio do controle translacional.

O gene da insulina é primeiro transcrito em mRNA e traduzido em pré-pró-insulina. Após a tradução, o precursor da pré-pró-insulina contém um peptídeo sinal N-terminal que permite a translocação para o retículo endoplasmático rugoso (RER). Dentro do RER, o peptídeo sinal é clivado para formar a pró-insulina. Em seguida, ocorre o dobramento da pró-insulina, formando três ligações dissulfeto. Subseqüentemente ao dobramento da proteína, a pró-insulina é transportada para o aparelho de Golgi e entra nos grânulos de insulina imatura, onde a pró-insulina é clivada para formar insulina e peptídeo-C . Após a maturação, essas vesículas secretoras retêm insulina, peptídeo C e amilina até que o cálcio desencadeie a exocitose do conteúdo dos grânulos.

Por meio do processamento de tradução, a insulina é codificada como um precursor de 110 aminoácidos, mas é secretada como uma proteína de 51 aminoácidos.

Secreção de insulina

Um diagrama do Modelo de Consenso de secreção de insulina estimulada por glicose
O modelo de consenso de secreção de insulina estimulada por glicose

Nas células beta, a liberação de insulina é estimulada principalmente pela glicose presente no sangue. À medida que os níveis de glicose circulante aumentam, como após a ingestão de uma refeição, a insulina é secretada de forma dependente da dose. Este sistema de liberação é comumente referido como secreção de insulina estimulada por glicose (GSIS). Existem quatro peças-chave para o "Modelo de Consenso" de GSIS: captação de glicose dependente de GLUT2, metabolismo da glicose, fechamento do canal K ATP e abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem causando fusão do grânulo de insulina e exocitose.

Os canais de cálcio dependentes de voltagem e os canais de íons de potássio sensíveis ao ATP estão embutidos na membrana plasmática das células beta. Esses canais de íons de potássio sensíveis ao ATP são normalmente abertos e os canais de íons de cálcio normalmente estão fechados. Os íons de potássio se difundem para fora da célula, descendo seu gradiente de concentração, tornando o interior da célula mais negativo em relação ao exterior (já que os íons de potássio carregam uma carga positiva). Em repouso, isso cria uma diferença de potencial na membrana da superfície celular de -70mV.

Quando a concentração de glicose fora da célula é alta, as moléculas de glicose se movem para dentro da célula por difusão facilitada , descendo seu gradiente de concentração através do transportador GLUT2 . Como as células beta usam glucoquinase para catalisar a primeira etapa da glicólise , o metabolismo ocorre apenas em torno dos níveis fisiológicos de glicose no sangue e acima. O metabolismo da glicose produz ATP , que aumenta a proporção de ATP para ADP .

Os canais de íon potássio sensíveis ao ATP fecham quando essa proporção aumenta. Isso significa que os íons de potássio não podem mais se difundir para fora da célula. Como resultado, a diferença de potencial através da membrana torna-se mais positiva (conforme os íons de potássio se acumulam dentro da célula). Essa mudança na diferença de potencial abre os canais de cálcio dependentes de voltagem , o que permite que os íons de cálcio de fora da célula se difundam em seu gradiente de concentração. Quando os íons de cálcio entram na célula, eles fazem com que as vesículas contendo insulina se movam e se fundam com a membrana da superfície celular, liberando insulina por exocitose na veia porta hepática.

Outros hormônios secretados

  • Peptídeo C , que é secretado na corrente sanguínea em quantidades equimolares para a insulina. O peptídeo C ajuda a prevenir a neuropatia e outros sintomas de diabetes mellitus relacionados à deterioração vascular . Um médico mede os níveis de peptídeo C para obter uma estimativa da massa de células beta viáveis.
  • Amilina , também conhecida como polipeptídeo de amilóide de ilhotas (IAPP). A função da amilina é diminuir a taxa de glicose que entra na corrente sanguínea. A amilina pode ser descrita como um parceiro sinérgico da insulina, onde a insulina regula a ingestão de alimentos a longo prazo e a amilina regula a ingestão de alimentos a curto prazo.

Significado clínico

Diabetes tipo 1

Acredita-se que o diabetes mellitus tipo 1 , também conhecido como diabetes dependente de insulina, seja causado por uma destruição autoimune mediada das células beta produtoras de insulina no corpo. O processo de destruição das células beta começa com as células apresentadoras de antígenos ativadores de insulite (APCs). As APCs então desencadeiam a ativação de células T auxiliares CD4 + e liberação de quimiocinas / citocinas. Em seguida, as citocinas ativam as células T citotóxicas CD8 +, que levam à destruição das células beta. A destruição dessas células reduz a capacidade do corpo de responder aos níveis de glicose no corpo, tornando quase impossível regular adequadamente os níveis de glicose e glucagon na corrente sanguínea. O corpo destrói 70–80% das células beta, deixando apenas 20–30% das células funcionais. Isso pode fazer com que o paciente experimente hiperglicemia, o que leva a outras condições adversas de curto e longo prazo. Os sintomas do diabetes podem ser controlados com métodos como doses regulares de insulina e dieta adequada. No entanto, esses métodos podem ser entediantes e complicados de executar continuamente no dia a dia.

Diabetes tipo 2

O diabetes mellitus tipo 2 , também conhecido como diabetes não insulino-dependente e como hiperglicemia crônica, é causado principalmente pela genética e pelo desenvolvimento da síndrome metabólica. As células beta ainda podem secretar insulina, mas o corpo desenvolveu uma resistência e sua resposta à insulina diminuiu. Acredita-se que seja devido ao declínio de receptores específicos na superfície do fígado , células adiposas e musculares, que perdem sua capacidade de responder à insulina que circula no sangue. Em um esforço para secretar insulina suficiente para superar o aumento da resistência à insulina, as células beta aumentam sua função, tamanho e número. O aumento da secreção de insulina leva à hiperinsulinemia, mas os níveis de glicose no sangue permanecem dentro da faixa normal devido à diminuição da eficácia da sinalização da insulina. No entanto, as células beta podem ficar sobrecarregadas e exauridas por excesso de estimulação, levando a uma redução de 50% na função, juntamente com uma diminuição de 40% no volume das células beta. Nesse ponto, não pode ser produzida e secretada insulina suficiente para manter os níveis de glicose no sangue dentro da faixa normal, causando diabetes tipo 2 evidente.

Insulinoma

O insulinoma é um tumor raro derivado da neoplasia de células beta. Os insulinomas são geralmente benignos , mas podem ser clinicamente significativos e até mesmo colocar a vida em risco devido a ataques recorrentes e prolongados de hipoglicemia .

Remédios

Muitos medicamentos para combater o diabetes têm como objetivo modificar a função das células beta.

  • As sulfonilureias são secretagogos de insulina que atuam fechando os canais de potássio sensíveis ao ATP, causando assim a liberação de insulina. Esses medicamentos são conhecidos por causar hipoglicemia e podem levar à insuficiência das células beta devido à superestimulação. As versões de segunda geração das sulfonilureias têm ação mais curta e têm menor probabilidade de causar hipoglicemia.
  • Os agonistas do receptor de GLP-1 estimulam a secreção de insulina ao simular a ativação do sistema de incretinas endógenas do corpo. O sistema de incretinas atua como uma via de amplificação da secreção de insulina.
  • Os inibidores da DPP-4 bloqueiam a atividade da DPP-4, que aumenta a concentração do hormônio incretina pós-prandial, aumentando, portanto, a secreção de insulina.

Pesquisar

Técnicas experimentais

Muitos pesquisadores ao redor do mundo estão investigando a patogênese do diabetes e da falha das células beta. As ferramentas usadas para estudar a função das células beta estão se expandindo rapidamente com a tecnologia.

Por exemplo, a transcriptômica permitiu aos pesquisadores analisar de forma abrangente a transcrição de genes em células beta para procurar genes ligados ao diabetes. Um mecanismo mais comum de análise da função celular é a imagem de cálcio. Os corantes fluorescentes se ligam ao cálcio e permitem a imagem in vitro da atividade do cálcio, que se correlaciona diretamente com a liberação de insulina. Uma ferramenta final usada na pesquisa com células beta são os experimentos in vivo . O diabetes mellitus pode ser induzido experimentalmente in vivo para fins de pesquisa por estreptozotocina ou aloxana , que são especificamente tóxicos para as células beta. Também existem modelos de diabetes de camundongo e rato, incluindo camundongos ob / ob e db / db que são um modelo de diabetes tipo 2 e camundongos diabéticos não obesos (NOD) que são um modelo para diabetes tipo 1.

Diabetes tipo 1

A pesquisa mostrou que as células beta podem ser diferenciadas das células progenitoras do pâncreas humano. Essas células beta diferenciadas, no entanto, muitas vezes carecem de grande parte da estrutura e dos marcadores de que as células beta precisam para desempenhar suas funções necessárias. Exemplos de anomalias que surgem de células beta diferenciadas de células progenitoras incluem falha em reagir a ambientes com altas concentrações de glicose, incapacidade de produzir marcadores de células beta necessários e expressão anormal de glucagon junto com insulina.

A fim de recriar com sucesso células beta produtoras de insulina funcionais, estudos têm mostrado que a manipulação de vias de sinal de células no desenvolvimento inicial de células-tronco levará essas células-tronco a se diferenciarem em células beta viáveis. Foi demonstrado que duas vias de sinal chave desempenham um papel vital na diferenciação de células-tronco em células beta: a via BMP4 e a quinase C. A manipulação direcionada dessas duas vias mostrou que é possível induzir a diferenciação de células beta a partir de células-tronco . Essas variações de células beta artificiais têm mostrado maiores níveis de sucesso na replicação da funcionalidade das células beta naturais, embora a replicação ainda não tenha sido perfeitamente recriada.

Estudos têm demonstrado que é possível regenerar células beta in vivo em alguns modelos animais. Pesquisas em camundongos mostraram que as células beta muitas vezes podem se regenerar para a quantidade original após as células beta terem passado por algum tipo de teste de estresse, como a destruição intencional das células beta no sujeito de camundongos ou uma vez que a resposta auto-imune tenha sido concluída. . Embora esses estudos tenham resultados conclusivos em camundongos, as células beta em seres humanos podem não possuir o mesmo nível de versatilidade. A investigação de células beta após o início agudo de diabetes tipo 1 mostrou pouca ou nenhuma proliferação de células beta sintetizadas recentemente, sugerindo que as células beta humanas podem não ser tão versáteis quanto as células beta de rato, mas na verdade não há comparação que possa ser feita aqui porque ratos saudáveis ​​(não diabéticos) foram usados ​​para provar que as células beta podem proliferar após a destruição intencional de células beta, enquanto humanos doentes (diabéticos tipo 1) foram usados ​​no estudo que foi tentado usar como evidência contra a regeneração das células beta.

Parece que muito trabalho precisa ser feito no campo da regeneração de células beta. Assim como na descoberta da criação de insulina por meio do uso de DNA recombinante, a capacidade de criar células-tronco artificialmente que se diferenciariam em células beta provaria ser um recurso inestimável para pacientes que sofrem de diabetes tipo 1. Uma quantidade ilimitada de células beta produzidas artificialmente poderia fornecer terapia para muitos dos pacientes afetados pelo diabetes tipo 1.

Diabetes tipo 2

A pesquisa focada em diabetes não insulino-dependente abrange muitas áreas de interesse. A degeneração da célula beta à medida que o diabetes progride tem sido um tópico amplamente revisado. Outro tópico de interesse para fisiologistas de células beta é o mecanismo de pulsatilidade da insulina, que tem sido bem investigado. Muitos estudos do genoma foram concluídos e estão avançando exponencialmente no conhecimento da função das células beta. De fato, a área de pesquisa com células beta é muito ativa, mas muitos mistérios permanecem.

Veja também

Referências