Substituto de sangue - Blood substitute

Um substituto do sangue (também chamado de sangue artificial ou substituto do sangue ) é uma substância usada para imitar e cumprir algumas funções do sangue biológico . Seu objetivo é fornecer uma alternativa à transfusão de sangue , que consiste em transferir sangue ou produtos à base de sangue de uma pessoa para outra. Até o momento, não há substitutos sanguíneos que transportem oxigênio bem aceitos , que é o objetivo típico de uma transfusão de glóbulos vermelhos ; no entanto, existem expansores não sanguíneos amplamente disponíveispara casos em que apenas a restauração do volume é necessária. Eles estão ajudando médicos e cirurgiões a evitar os riscos de transmissão de doenças e supressão imunológica, resolver a escassez crônica de doadores de sangue e abordar as preocupações das Testemunhas de Jeová e outras pessoas que têm objeções religiosas em receber sangue transfundido.

As principais categorias de substitutos do sangue "portadores de oxigênio" em busca são os portadores de oxigênio à base de hemoglobina (HBOC) e os portadores de oxigênio à base de perfluorocarbono (PFBOC). A terapêutica com oxigênio está em testes clínicos nos Estados Unidos e na Europa , e o Hemopure está disponível na África do Sul .

História

Depois que William Harvey descobriu as vias sanguíneas em 1616, muitas pessoas tentaram usar fluidos como cerveja, urina, leite e sangue animal não humano como substituto do sangue. Sir Christopher Wren sugeriu vinho e ópio como substitutos do sangue.

No início do século 20, o desenvolvimento da medicina transfusional moderna, iniciado com o trabalho de Landsteiner e coautores, abriu a possibilidade de compreender o princípio geral da sorologia de grupo sanguíneo. Simultaneamente, progressos significativos foram feitos nos campos da fisiologia do coração e da circulação, bem como na compreensão do mecanismo de transporte de oxigênio e oxigenação dos tecidos.

As restrições na medicina de transfusão aplicada, especialmente em situações de desastre como a Segunda Guerra Mundial, lançaram as bases para pesquisas aceleradas no campo de substitutos do sangue. As primeiras tentativas e otimismo no desenvolvimento de substitutos do sangue foram rapidamente confrontadas com efeitos colaterais significativos, que não puderam ser eliminados imediatamente devido ao nível de conhecimento e tecnologia disponível na época. O surgimento do HIV na década de 1980 renovou o ímpeto para o desenvolvimento de substitutos do sangue seguros para infecções. A preocupação do público com a segurança do suprimento de sangue aumentou ainda mais com a doença da vaca louca . O declínio contínuo da doação de sangue combinado com o aumento da demanda por transfusão de sangue (aumento do envelhecimento da população, aumento da incidência de diagnósticos invasivos, quimioterapia e intervenções cirúrgicas extensas, ataques terroristas, conflitos militares internacionais) e estimativa positiva de investidores no ramo de biotecnologia feito para um ambiente positivo para o desenvolvimento de substitutos do sangue.

Os esforços para desenvolver substitutos do sangue têm sido impulsionados pelo desejo de substituir a transfusão de sangue em situações de emergência, em locais onde a doença infecciosa é endêmica e o risco de hemoderivados contaminados é alto, onde pode faltar refrigeração para preservar o sangue e onde não seja possível ou conveniente encontrar combinações de tipo sanguíneo .

Abordagens

Os esforços se concentraram em moléculas que podem transportar oxigênio , e a maioria dos trabalhos se concentrou na hemoglobina recombinante , que normalmente transporta oxigênio, e nos perfluorcarbonos (PFC), compostos químicos que podem transportar e liberar oxigênio.

O primeiro substituto do sangue transportador de oxigênio aprovado foi um produto à base de perfluorocarbono denominado Fluosol -DA-20, fabricado pela Cruz Verde do Japão. Foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 1989. Devido ao sucesso limitado, complexidade de uso e efeitos colaterais, foi retirado em 1994. No entanto, Fluosol-DA continua a ser o único oxigênio terapêutico totalmente aprovado pelo FDA. Em 2017, nenhum produto à base de hemoglobina foi aprovado.

À base de perfluorocarbono

Perfluorquímicos não são solúveis em água , portanto não se misturam com sangue, portanto, as emulsões devem ser feitas dispersando pequenas gotas de PFC em água . Esse líquido é então misturado com antibióticos , vitaminas , nutrientes e sais , produzindo uma mistura que contém cerca de 80 componentes diferentes e desempenha muitas das funções vitais do sangue natural. Partículas de PFC são sobre1/40o tamanho do diâmetro de um glóbulo vermelho (RBC). Esse tamanho pequeno pode permitir que as partículas de PFC atravessem os capilares através dos quais nenhum RBC está fluindo. Em teoria, isso pode beneficiar o tecido danificado e sem sangue , que os glóbulos vermelhos convencionais não conseguem alcançar. As soluções de PFC podem transportar oxigênio tão bem que mamíferos , incluindo humanos , podem sobreviver respirando uma solução de PFC líquida, chamada de respiração líquida .

Os substitutos do sangue baseados em perfluorocarbono são totalmente artificiais; isso oferece vantagens sobre os substitutos do sangue que dependem da hemoglobina modificada, como capacidade de fabricação ilimitada, capacidade de ser esterilizado por calor e fornecimento eficiente de oxigênio e remoção de dióxido de carbono dos PFCs. Os PFCs em solução atuam como transportadores de oxigênio intravascular para aumentar temporariamente o fornecimento de oxigênio aos tecidos. Os PFCs são removidos da corrente sanguínea em 48 horas pelo procedimento normal de depuração do corpo para partículas no sangue - expiração. As partículas de PFC em solução podem transportar várias vezes mais oxigênio por centímetro cúbico (cc) do que o sangue, ao mesmo tempo que são 40 a 50 vezes menores que a hemoglobina.

Fluosol era feito principalmente de perfluorodecalina ou perfluorotributilamina suspensa em uma emulsão de albumina . Ele foi desenvolvido no Japão e testado pela primeira vez nos Estados Unidos em novembro de 1979. Para "carregar" quantidades suficientes de oxigênio nele, as pessoas que o receberam tinham que respirar oxigênio puro por máscara ou em uma câmara hiperbárica . Foi aprovado pelo FDA em 1989 e foi aprovado em outros oito países. Seu uso foi associado à redução das complicações isquêmicas e ao aumento do edema pulmonar e da insuficiência cardíaca congestiva. Devido à dificuldade com o armazenamento da emulsão do uso do Fluosol (armazenamento congelado e reaquecimento), sua popularidade diminuiu e sua produção foi encerrada em 1994.

Nome Patrocinador Descrição
Oxicito Oxygen Biotherapeutics Testado em testes de fase II-b nos Estados Unidos. Alvejado como um oxigênio terapêutico em vez de um substituto do sangue, com testes humanos abertos em pequena escala bem-sucedidos tratando lesão cerebral traumática na Virginia Commonwealth University. O julgamento foi encerrado posteriormente.
PHER- O
2
Sanguine Corp Em pesquisa
Perftoran Rússia Contém perfluorodecalina e perfluoro-N- (4-metilciclohexil) -piperidina junto com um surfactante , Proxanol-268. Foi desenvolvido na Rússia e a partir de 2005 foi comercializado lá.
NVX-108 NuvOx Pharma Em um ensaio clínico de Fase Ib / II em que aumenta os níveis de oxigênio do tumor antes da radioterapia para radiossensibilizá-los.

Oxygent era uma emulsão estabilizada com lecitina de segunda geração de um PFC que estava em desenvolvimento pela Alliance Pharmaceuticals. Em 2002, um estudo de Fase III foi interrompido precocemente devido a um aumento na incidência de derrames no braço do estudo.

À base de hemoglobina

A hemoglobina é o principal componente dos glóbulos vermelhos, compreendendo cerca de 33% da massa celular. Os produtos à base de hemoglobina são chamados de transportadores de oxigênio à base de hemoglobina (HBOCs).

A hemoglobina livre de células não modificada não é útil como um substituto do sangue porque sua afinidade com o oxigênio é muito alta para a oxigenação do tecido eficaz, a meia-vida dentro do espaço intravascular que é muito curta para ser clinicamente útil, ela tem uma tendência a sofrer dissociação em dímeros com conseqüente dano renal e toxicidade, e porque a hemoglobina livre tende a absorver óxido nítrico, causando vasoconstrição.

Os esforços para superar essa toxicidade incluíram a criação de versões geneticamente modificadas , reticulação , polimerização e encapsulamento.

HemAssist, uma hemoglobina reticulada de diaspirina (DCLHb) foi desenvolvida pela Baxter Healthcare ; foi o mais amplamente estudado dos substitutos do sangue à base de hemoglobina, usado em mais de uma dúzia de animais e estudos clínicos. Ele atingiu os ensaios clínicos de Fase III, nos quais falhou devido ao aumento da mortalidade no braço do ensaio, principalmente devido a complicações graves de vasoconstrição. Os resultados foram publicados em 1999.

Hemolink (Hemosol, Inc., Mississauga, Canadá) era uma solução de hemoglobina que continha uma hemoglobina humana polimerizada o-rafinose reticulada, que lutou depois que os testes de Fase II foram interrompidos em 2003 por questões de segurança. Declarou falência em 2005.

O Hemopure foi desenvolvido pela Biopure Corp e era uma hemoglobina bovina (vaca) reticulada quimicamente estabilizada em uma solução de sal destinada ao uso humano; a empresa desenvolveu o mesmo produto sob o nome comercial Oxyglobin para uso veterinário em cães. O Oxyglobin foi aprovado nos Estados Unidos e na Europa e foi introduzido em clínicas veterinárias e hospitais em março de 1998. O Hemopure foi aprovado na África do Sul e na Rússia. A Biopure entrou com pedido de recuperação judicial em 2009. Seus ativos foram posteriormente adquiridos pela HbO2 Therapeutics em 2014.

PolyHeme foi desenvolvido ao longo de 20 anos pela Northfield Laboratories e começou como um projeto militar após a Guerra do Vietnã. É a hemoglobina humana, extraída dos glóbulos vermelhos, polimerizada e incorporada a uma solução eletrolítica. Em abril de 2009, o FDA rejeitou o pedido de licença biológica da Northfield e, em junho de 2009, a Northfield entrou com pedido de falência.

O Dextran-Hemoglobin foi desenvolvido pela Dextro-Sang Corp como um produto veterinário e era um conjugado do polímero dextran com a hemoglobina humana.

Hemotech foi desenvolvido pela HemoBiotech e era uma hemoglobina quimicamente modificada.

A Somatogen desenvolveu um tetrâmero de ligações cruzadas e geneticamente modificado, denominado Optro. Ele falhou em um ensaio clínico de fase II publicado em 2014 e o desenvolvimento foi interrompido.

Uma Hb piridoxilada conjugada com polioxietileno foi criada por cientistas da Ajinomoto e posteriormente desenvolvida pela Apex Biosciences, uma subsidiária da Curacyte AG; foi chamado de "PHP" e falhou em um ensaio de Fase III publicado em 2014, devido ao aumento da mortalidade no braço de controle, o que levou ao fechamento do Curacyte.

Da mesma forma, o Hemospan foi desenvolvido pela Sangart e era uma hemoglobina peguilada fornecida na forma de pó. Embora os primeiros testes fossem promissores, Sangart ficou sem financiamento e foi fechado.

Células-tronco

As células-tronco oferecem um meio possível de produzir sangue transfusível. Um estudo realizado por Giarratana et al. descreve uma produção ex-vivo em grande escala de células sanguíneas humanas maduras usando células-tronco hematopoiéticas . As células cultivadas possuíam o mesmo conteúdo de hemoglobina e morfologia que os glóbulos vermelhos nativos. Os autores afirmam que as células tiveram uma vida útil quase normal, quando comparadas aos glóbulos vermelhos naturais.

Cientistas do braço experimental do Departamento de Defesa dos Estados Unidos começaram a criar sangue artificial para uso em áreas remotas e transfundir sangue para soldados feridos mais rapidamente em 2010. O sangue é feito de células- tronco hematopoéticas removidas do cordão umbilical entre a mãe humana e recém-nascido usando um método chamado pharming do sangue . Pharming foi usado no passado em animais e plantas para criar substâncias médicas em grandes quantidades. Cada cordão pode produzir aproximadamente 20 unidades de sangue. O sangue está sendo produzido para a Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa pela Arteriocyte. A Food and Drug Administration examinou e aprovou a segurança deste sangue em sangue O negativo submetido anteriormente. Usar este sangue artificial específico reduzirá os custos por unidade de sangue de US $ 5.000 para igual ou inferior a US $ 1.000. Este sangue também servirá como um doador de sangue para todos os tipos de sangue comuns . O sangue farmacêutico pode ser usado em testes em humanos em 2013.

Veja também

Referências

links externos