Busulfan - Busulfan
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Nomes comerciais | Myleran, Busilvex, Busulfex IV |
| Outros nomes | Dimetanossulfonato de 1,4-butanodiol |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682248 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
|
| Vias de administração |
Via oral , intravenosa |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 60-80% (oral) |
| Ligação proteica | 32,4% |
| Metabolismo | Fígado |
| Meia-vida de eliminação | 2,5 horas |
| Excreção | Urina (25-60%) |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.228 
|
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 6 H 14 O 6 S 2 |
| Massa molar | 246,29 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificar) | |
O bussulfano ( Myleran , GlaxoSmithKline , Busulfex IV , Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ) é um medicamento quimioterápico em uso desde 1959. É um agente antineoplásico alquilante não específico do ciclo celular , da classe dos alquilsulfonatos . Sua designação química é dimetanossulfonato de 1,4-butanodiol.
História
O bussulfano foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento da leucemia mielóide crônica (CML) em 1999. O bussulfano foi a base do tratamento quimioterápico da leucemia mielóide crônica (CML) até ser substituído pelo novo padrão ouro, imatinibe , embora ainda esteja em uso até certo ponto como resultado do baixo custo relativo do medicamento.
Indicações
Bussulfano é usado em pediatria e adultos em combinação com ciclofosfamida ou fludarabina / clofarabina como agente condicionador antes do transplante de medula óssea , especialmente na leucemia mielóide crônica (LMC) e outras leucemias , linfomas e doenças mieloproliferativas . O bussulfano pode controlar a carga tumoral, mas não pode prevenir a transformação ou corrigir anormalidades citogênicas.
A droga foi usada recentemente em um estudo para examinar o papel da serotonina transportada por plaquetas na regeneração do fígado .
Disponibilidade
Myleran é fornecido em comprimidos revestidos por película branca com 2 mg de busulfan por comprimido. Depois de 2002, surgiu um grande interesse pelas apresentações intravenosas de busulfan. Busulfex é fornecido como uma solução intravenosa com 6 mg / ml de busulfan. O busulfex provou ser tão eficaz quanto o busulfan oral, com efeitos colaterais presumivelmente menos tóxicos. Estudos farmacocinéticos e dinâmicos apóiam esse uso, que tem motivado seu uso em regimes de transplante, principalmente em pacientes frágeis. Fludarabina + busulfan é um exemplo típico desse uso.
Efeitos colaterais
A toxicidade pode incluir fibrose pulmonar intersticial ("pulmão de busulfan"), hiperpigmentação , convulsões , hepática ( doença veno-oclusiva ) (VOD) ou síndrome de obstrução sinusoidal (SOS), emese e síndrome de debilidade . O bussulfano também induz trombocitopenia , uma condição de diminuição da contagem e atividade das plaquetas no sangue e, às vezes, aplasia medular . Convulsões e VOD são preocupações sérias com a terapia com bussulfano e a profilaxia é frequentemente utilizada para evitar esses efeitos. O VOD hepático é uma toxicidade limitante da dose. Os sintomas de VOD incluem ganho de peso, bilirrubina elevada , hepatomegalia dolorosa e edema . A razão pela qual o busulfan causa o VOD é desconhecida e pode ser mortal. Ursodiol pode ser considerado para profilaxia de doença veno-oclusiva.
Os antieméticos costumam ser administrados antes do bussulfano para prevenir o vômito (vômito).
A fenitoína pode ser usada concomitantemente para prevenir as convulsões. O levetiracetam demonstrou eficácia na profilaxia contra convulsões induzidas por bussulfano. Os benzodiazepínicos também podem ser usados para convulsões induzidas por bussulfano.
O bussulfano é listado pelo IARC como um cancerígeno do Grupo 1 .
Dosagem, administração e farmacocinética
Como terapia adjuvante com ciclofosfamida para condicionamento antes do transplante de medula óssea em adultos e crianças> 12 kg, busulfano intravenoso (IV) (Bulsulfex) é administrado em 0,8 mg / kg a cada seis horas por 16 doses (quatro dias). O busulfan IV é geralmente administrado ao longo de duas horas. Ambas as formulações IV e orais requerem agentes antieméticos profiláticos administrados antes da dose de busulfan e antieméticos programados administrados posteriormente. A biodisponibilidade oral do bussulfano mostra uma grande variação interindividual. Recomenda-se tomar bussulfano com o estômago vazio para reduzir o risco de náuseas e vômitos .
As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de uma hora após a administração oral. Cerca de 30% da droga se liga às proteínas plasmáticas, como a albumina .
O monitoramento do fármaco terapêutico de bussulfano é concluído com base nos níveis mínimos (pré-dose) com uma área alvo de seis horas sob a curva (AUC) entre 900 e 1500 micromolxmin. As AUCs (seis horas)> 1500 micromolxmin estão associadas a VOD hepático e a redução subsequente da dose deve ser considerada. As AUCs (seis horas) <900 micromolxmin estão associadas à ablação incompleta da medula óssea e o subsequente aumento da dose deve ser considerado. Os ajustes de dose são realizados usando cinética de primeira ordem , de modo que a dose ajustada = dose atual × (AUC alvo / AUC real).
Interações medicamentosas
O bussulfano é metabolizado pela conjugação da glutationa no fígado em metabólitos inativos . O itraconazol pode diminuir a depuração do bussulfano em até 25%, resultando em níveis de AUC> 1500 micromolxmin e aumento do risco de VOD hepático. O uso concomitante de paracetamol nas 72 horas após o uso do bussulfano pode reduzir a depuração do bussulfano (resultando em aumento da AUC do bussulfano), pois o paracetamol também é metabolizado pela glutationa e pode esgotar os estoques. A fenitoína aumenta a depuração hepática do bussulfano (resultando na diminuição da AUC do bussulfano). No entanto, os estudos clínicos de bussulfano foram concluídos com pacientes tomando fenitoína, portanto, nenhum ajuste empírico da dose é necessário se os pacientes estiverem tomando fenitoína com bussulfano.
Farmacologia
Bussulfano é um alquilsulfonato . É um agente alquilante que forma ligações cruzadas entre cadeias de DNA-DNA entre as bases de DNA guanina e adenina e entre guanina e guanina . Isso ocorre por meio de uma reação SN2 na qual a guanina N7 relativamente nucleofílica ataca o carbono adjacente ao grupo de saída do mesilato . A reticulação do DNA impede a replicação do DNA . Como as ligações cruzadas de DNA intra-strand não podem ser reparadas pela maquinaria celular, a célula sofre apoptose .
Complexação
O reconhecimento molecular da ureido- ciclodextrina com o busulfan foi investigado. A formação de complexos foi observada com interações eletrostáticas entre a uréia e a parte sulfonato do bussulfano.
Outra estrutura foi usada para este tipo de complexação, duas unidades de dissacaridila conectadas por ligantes de ureia a uma plataforma de organização de éter de diazacrown.
Referências
links externos
- "Busulfan" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.