via dependente de cAMP - cAMP-dependent pathway

No campo da biologia molecular , a via dependente de cAMP , também conhecida como via da adenilil ciclase , é uma cascata de sinalização acionada por receptor acoplado à proteína G usada na comunicação celular .

Descoberta

O cAMP foi descoberto por Earl Sutherland e Ted Rall. cAMP é considerado um mensageiro secundário junto com Ca ²⁺ . Sutherland ganhou o Prêmio Nobel em 1971 por sua descoberta do mecanismo de ação da epinefrina na glicogenólise, que requer AMPc como mensageiro secundário.

Mecanismo

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma grande família de proteínas integrais de membrana que respondem a uma variedade de estímulos extracelulares. Cada GPCR se liga e é ativado por um estímulo ligante específico que varia em tamanho de pequenas moléculas de catecolaminas , lipídios ou neurotransmissores a grandes hormônios protéicos. Quando um GPCR é ativado por seu ligante extracelular, uma mudança conformacional é induzida no receptor que é transmitido a um complexo de proteína G heterotrimérica intracelular anexado . A subunidade alfa G _s do complexo de proteína G estimulado troca GDP por GTP e é liberada do complexo.

Em uma via dependente de cAMP, a subunidade G _s alfa ativada se liga e ativa uma enzima chamada adenilil ciclase , que, por sua vez, catalisa a conversão de ATP em monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Aumentos na concentração do segundo mensageiro cAMP podem levar à ativação de

• canais de íons controlados por nucleotídeos cíclicos
• proteínas de troca ativadas por cAMP (EPAC), como RAPGEF3
• domínio popeye contendo proteínas (Popdc)
• uma enzima chamada proteína quinase A (PKA).

A enzima PKA também é conhecida como enzima dependente de cAMP porque é ativada apenas se cAMP estiver presente. Uma vez que a PKA é ativada, ela fosforila uma série de outras proteínas, incluindo:

• enzimas que convertem glicogênio em glicose
• enzimas que promovem a contração muscular do coração, levando a um aumento da frequência cardíaca
• fatores de transcrição , que regulam a expressão gênica
• também fosforilar os receptores AMPA

A especificidade de sinalização entre um GPCR e seu alvo molecular final através de uma via dependente de cAMP pode ser alcançada através da formação de um complexo multiproteico que inclui o GPCR, adenilil ciclase e a proteína efetora.

Importância

Em humanos, o cAMP atua ativando a proteína quinase A (PKA, proteína quinase dependente de cAMP ), uma das primeiras quinases descobertas. Possui quatro subunidades, duas catalíticas e duas regulatórias. cAMP liga-se às subunidades regulatórias. Isso faz com que eles se separem das subunidades catalíticas. As subunidades catalíticas chegam ao núcleo para influenciar a transcrição. Outros efeitos dependem principalmente da proteína quinase dependente de cAMP , que varia com base no tipo de célula.

A via dependente de cAMP é necessária para muitos organismos vivos e processos vitais. Muitas respostas celulares diferentes são mediadas por cAMP; estes incluem aumento da freqüência cardíaca, secreção de cortisol e quebra de glicogênio e gordura. O cAMP é essencial para a manutenção da memória no cérebro, relaxamento no coração e água absorvida no rim. Esta via pode ativar enzimas e regular a expressão gênica . A ativação de enzimas preexistentes é um processo muito mais rápido, enquanto a regulação da expressão gênica é muito mais longa e pode levar até horas. A via do cAMP é estudada através da perda de função (inibição) e ganho de função (aumento) do cAMP.

Se a via dependente de cAMP não for controlada, ela pode levar à hiperproliferação, o que pode contribuir para o desenvolvimento e / ou progressão do câncer .

Ativação

GPCRs activados, provocam uma alteração conformacional no complexo de proteína G ligada, o que resulta em G _s a troca de GDP por GTP subunidade alfa e separação das subunidades beta e gama. A subunidade alfa G _s , por sua vez, ativa a adenilil ciclase, que rapidamente converte ATP em cAMP. Isso leva à ativação da via dependente de cAMP. Esta via também pode ser ativada a jusante, ativando diretamente a adenilil ciclase ou PKA.

As moléculas que ativam a via do cAMP incluem:

• toxina da cólera - aumenta os níveis de cAMP
• forscolina - um produto natural de diterpeno que ativa a adenilil ciclase
• a cafeína e a teofilina inibem a fosfodiesterase do cAMP, que degrada o cAMP - permitindo, assim, níveis mais elevados de cAMP do que seriam obtidos de outra forma.
• bucladesina (dibutiril cAMP, db cAMP) - também um inibidor da fosfodiesterase
• toxina pertussis , que aumenta os níveis de cAMP ao inibir Gi em sua forma GDP (inativa). Isso leva a um aumento na atividade da adenilil ciclase, aumentando assim os níveis de cAMP, o que pode levar a um aumento da insulina e, portanto, hipoglicemia

Desativação

A subunidade G _s alfa catalisa lentamente a hidrólise do GTP em GDP, que por sua vez desativa a proteína G _s , desligando a via do cAMP. A via também pode ser desativada a jusante, inibindo diretamente a adenilil ciclase ou desfosforilando as proteínas fosforiladas por PKA.

As moléculas que inibem a via do cAMP incluem:

• cAMP fosfodiesterase converte cAMP em AMP quebrando a ligação fosfodiéster, por sua vez reduzindo os níveis de cAMP
• Proteína G _i , que é uma proteína G que inibe a adenilil ciclase, reduzindo os níveis de AMPc.

Referências