Clusterin - Clusterin

CLU
Identificadores
Apelido	CLU , AAG4, APO-J, APOJ, CLI, CLU1, CLU2, KUB1, NA1 / NA2, SGP-2, SGP2, SP-40, TRPM-2, TRPM2, clusterin
IDs externos	OMIM : 185430 MGI : 88423 HomoloGene : 1382 GeneCards : CLU
Localização do gene ( humano ) Chr. Cromossomo 8 (humano) Banda 8p21.1 Começar 27.596.917 bp Fim 27.614.700 bp
Localização do gene ( mouse ) Chr. Cromossomo 14 (mouse) Banda 14 D1 | 14 34,36 cM Começar 65.968.483 bp Fim 65.981.547 bp
Ontologia do gene Função molecular • ligação de chaperona • misfolded ligação às proteínas • actividade de ATPase • GO: 0001948 protea de ligao • proteína ubiquitina-ligase de ligao Componente celular • citoplasma • apical dendrito • citosol • Golgi aparelho • micropartícula sangue • mitocondrial membrana • membrana • GO: 0005578 matriz extracelular • neurofibrilar emaranhado • cromafim grânulo • esférica lipoproteína de alta densidade de partículas • região extracelular • superfície celular • organelo membrana-limitada intracelular • mitocôndria • retículo endoplasmático • exossomo extracelular • lúmen do grânulo alfa das plaquetas • núcleo • GO: 0016023 vesícula citoplasmática • estrutura anatômica intracelular • região perinuclear do citoplasma • espaço extracelular Processo biológico • processo apoptótico • manutenção da mielina do sistema nervoso central • regulação negativa da homooligomerização de proteínas • resposta à proteína mal dobrada • montagem do complexo proteico mediado por chaperona • regulação positiva da atividade da proteína quinase tau • metabolismo lipídico • processo do sistema imunológico • regulação negativa da beta-amiloide formação • regulação positiva do processo biossintético de óxido nítrico • ativação do complemento • resposta ao vírus • estabilização de proteínas • degranulação de plaquetas • regulação positiva da morte de neurônios • regulação negativa da via de sinalização apoptótica intrínseca em resposta a danos no DNA • regulação positiva da montagem do emaranhado neurofibrilar • microglial ativação celular • importação de proteína • via de sinalização apoptótica intrínseca • regulação positiva da formação de beta-amiloide • regulação da transdução de sinal neuronal • proliferação de células microgliais • regulação positiva da atividade do fator de transcrição NF-kappaB • regulação positiva de prot dependente de ubiquitina processo catabólico ein • morfogênese celular • regulação da morte neuronal • ativação do complemento, via clássica • regulação positiva da produção do fator de necrose tumoral • regulação positiva do processo apoptótico • regulação da depuração de beta-amiloide • resposta imune inata • regulação positiva da via de sinalização apoptótica intrínseca • regulação positiva do processo catabólico proteico dependente de ubiquitina proteassomal • liberação de citocromo c da mitocôndria • transporte reverso de colesterol • dobramento de proteína mediado por chaperona • resposta humoral antimicrobiana • morte celular Fontes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Espécies	Humano	Mouse
Entrez	1191	12759
Conjunto	ENSG00000120885	ENSMUSG00000022037
UniProt	P10909	Q06890
RefSeq (mRNA)	NM_001831	NM_013492
RefSeq (proteína)	NP_001822	NP_038520
Localização (UCSC)	Chr 8: 27,6 - 27,61 Mb	Chr 14: 65,97 - 65,98 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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A clusterina ( apolipoproteína J) é uma proteína heterodimérica ligada por dissulfeto de 75-80 kDa associada à eliminação de detritos celulares e apoptose . Em humanos, a clusterina é codificada pelo gene CLU no cromossomo 8. CLU é uma chaperona molecular responsável por auxiliar o enovelamento de proteínas secretadas , e suas três isoformas foram diferencialmente implicadas em processos pró ou antiapoptóticos . Por meio dessa função, a CLU está envolvida em muitas doenças relacionadas ao estresse oxidativo , incluindo doenças neurodegenerativas , câncer , doenças inflamatórias e envelhecimento .

Estrutura

O gene CLU contém nove exons e expressa três isoformas alternativamente spliced no primeiro exon. Todas as isoformas da proteína codificada se localizam em diferentes compartimentos subcelulares : uma isoforma se localiza no núcleo ; uma segunda isoforma localiza-se no citoplasma ; e o terceiro é secretado pela célula. Eles também desempenham funções opostas: o CLU nuclear liga Ku70 para liberar BAX e induzir a apoptose, enquanto as isoformas citosólica e secretora inibem a apoptose. A isoforma nuclear codifica uma proteína de 49 kDa, enquanto a isoforma secretora, que é o principal gene transcrito, codifica uma proteína de 75–80 kDa após a maturação ( glicosilação , secreção e dimerização ). A proteína madura é uma glicoproteína com 449 resíduos, heterodimérica, ligada por dissulfeto, composta por duas subunidades de cadeias α e β de 40 kDa.

Função

A clusterina foi identificada pela primeira vez no líquido ram rete testis, onde mostrou sinais de agrupamento com células de sertoli de rato e eritrócitos, daí seu nome.

CLU é um membro da família de pequenas proteínas de choque térmico e, portanto, um acompanhante molecular . Ao contrário da maioria das outras proteínas chaperonas, que auxiliam nas proteínas intracelulares , a CLU é uma chaperona de Golgi que facilita o enovelamento das proteínas secretadas de uma forma independente de ATP . O gene é altamente conservada em espécies, e a proteína está amplamente distribuído em vários tecidos e órgãos, onde participa em um número de processos biológicos, incluindo lípido de transporte, a reciclagem da membrana, adesão celular , a morte celular programada , e complementar mediada por lise celular . A superexpressão da isoforma secretora de CLU protege a célula da apoptose induzida por estresse celular, como quimioterapia , radioterapia ou depleção de androgênio / estrogênio . CLU promove a sobrevivência de células por uma série de meios, incluindo a inibição da BAX na membrana mitocondrial, activação do fosfatidilinositol-3 quinase / proteína-quinase B via, modulação de extracellularular quinase sinal-regulado (ERK) 1/2 sinalização e matriz metallopeptidase- 9 expressão, promoção da angiogênese e mediação da via do fator nuclear kappa B ( NF-κB ). Enquanto isso, sua regulação baixa permite a ativação de p53 , que então distorce a proporção pró-apoptótica: antiapoptótica dos membros da família Bcl-2 presentes , resultando em disfunção mitocondrial e morte celular. O p53 também pode reprimir transcricionalmente CLU secretoras para promover ainda mais a cascata pró-apoptótica.

Associações clínicas

Dois estudos independentes de associação do genoma encontraram uma associação estatística entre um SNP dentro do gene clusterin e o risco de ter a doença de Alzheimer . Outros estudos sugeriram que as pessoas que já têm a doença de Alzheimer têm mais clusterina no sangue e que os níveis de clusterina no sangue se correlacionam com o declínio cognitivo mais rápido em indivíduos com doença de Alzheimer, mas não descobriram que os níveis de clusterina previram o início da doença de Alzheimer. Além da doença de Alzheimer, a CLU está envolvida em outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Huntington .

CLU pode promover a tumorigênese, facilitando a ligação de BAX-KLU70 e, conseqüentemente, impedindo que BAX se localize na membrana mitocondrial externa para estimular a morte celular. No carcinoma de células renais de células claras , a CLU funciona para regular a sinalização de ERK 1/2 e a expressão de metalopeptidase -9 da matriz para promover a migração , invasão e metástase de células tumorais . No câncer epitelial de ovário , observou-se que CLU promove angiogênese e quimiorresistência . Outras vias em que CLU participa para minimizar a apoptose em células tumorais incluem a via PI3K / AKT / mTOR e a via NF-κB. Ao contrário da maioria dos outros cânceres, que apresentam níveis de CLU regulados positivamente para aumentar a sobrevivência das células tumorais, o seminoma testicular apresenta níveis de CLU regulados para baixo, permitindo maior sensibilidade aos tratamentos de quimioterapia. Outros cânceres em que o CLU tem sido implicado incluem câncer de mama , câncer de pâncreas , carcinoma hepatocelular e melanoma .

Como é evidente por seus papéis principais no desenvolvimento do câncer, CLU pode servir como um alvo terapêutico para combater o crescimento tumoral e quimiorresistência. Estudos revelaram que a inibição de CLU resultou em maior eficácia dos agentes quimioterápicos para matar células tumorais. Em particular, custirsen , um oligonucleotídeo antisense que bloqueia o transcrito do mRNA CLU, aumentou a atividade do inibidor da proteína de choque térmico 90 ( HSP90 ) ao suprimir a resposta ao choque térmico no câncer de próstata resistente a castrados e está atualmente em ensaios de fase III .

CLU actividade também está envolvida em doenças infecciosas, tais como hepatite C . CLU é induzida pelo estresse da infecção viral da hepatite C , que interrompe a regulação da glicose . A proteína chaperona auxilia então a montagem do vírus da hepatite C ao estabilizar seu núcleo e unidades NS5A. A expressão de CLU no rim também desempenha um papel em doenças renais , como a cistinose nefropática , que é uma das principais causas da síndrome de Fanconi . Além das doenças acima, a CLU foi associada a outras condições resultantes de danos oxidativos, incluindo envelhecimento, glomerulonefrite , aterosclerose e infarto do miocárdio .

Interações

CLU demonstrou interagir com Ku70 .

Referências

Leitura adicional