Síntese enantiosseletiva - Enantioselective synthesis

Na reação de diidroxilação Sharpless , a quiralidade do produto pode ser controlada pelo " AD-mix " usado. Este é um exemplo de síntese enantiosseletiva usando indução assimétrica

Chave: R L = Maior substituinte; R H = substituinte de tamanho médio; R S = Menor substituinte
Dois enantiômeros de um alfa-aminoácido genérico

A síntese enantiosseletiva , também chamada de síntese assimétrica , é uma forma de síntese química. É definido pela IUPAC como: uma reação química (ou sequência de reação) na qual um ou mais novos elementos de quiralidade são formados em uma molécula de substrato e que produz os produtos estereoisoméricos ( enantioméricos ou diastereoisoméricos ) em quantidades desiguais .

Simplificando: é a síntese de um composto por um método que favorece a formação de um enantiômero ou diastereômero específico. Enantiômeros são estereoisômeros que têm configurações opostas em cada centro quiral. Diastereômeros são estereoisômeros que diferem em um ou mais centros quirais.

A síntese enantiosseletiva é um processo chave na química moderna e é particularmente importante no campo dos produtos farmacêuticos , uma vez que os diferentes enantiômeros ou diastereômeros de uma molécula freqüentemente têm atividades biológicas diferentes .

Visão geral

Um perfil de energia de uma reação de adição enantiosseletiva.

Muitos dos blocos de construção dos sistemas biológicos, como açúcares e aminoácidos, são produzidos exclusivamente como um enantiômero . Como resultado, os sistemas vivos possuem um alto grau de quiralidade química e freqüentemente reagem de maneira diferente com os vários enantiômeros de um determinado composto. Exemplos dessa seletividade incluem:

Como tal, a síntese enantiosseletiva é de grande importância, mas também pode ser difícil de alcançar. Os enantiômeros possuem entalpias e entropias idênticas e, portanto, devem ser produzidos em quantidades iguais por um processo não direcionado - levando a uma mistura racêmica . A síntese enantiosseletiva pode ser alcançada usando um recurso quiral que favorece a formação de um enantiômero sobre outro por meio de interações no estado de transição . Essa polarização é conhecida como indução assimétrica e pode envolver características quirais no substrato , reagente , catalisador ou ambiente e funciona tornando a energia de ativação necessária para formar um enantiômero menor do que o do enantiômero oposto.

A enantiosseletividade é geralmente determinada pelas taxas relativas de uma etapa de enantiodiferenciação - o ponto em que um reagente pode se tornar um dos dois produtos enantioméricos. A constante de velocidade , k , para uma reação é função da energia de ativação da reação, às vezes chamada de barreira de energia , e é dependente da temperatura. Usar a energia livre de Gibbs da barreira de energia, Δ G *, significa que as taxas relativas para resultados estereoquímicos opostos a uma determinada temperatura, T , são:

Essa dependência da temperatura significa que a diferença de taxa e, portanto, a enantiosseletividade é maior em temperaturas mais baixas. Como resultado, mesmo pequenas diferenças de barreira de energia podem levar a um efeito perceptível.

ΔΔ G * (kcal) k 1/k 2 a 273 K k 1/k 2 a 298 K k 1/k 2 a 323 K)
1.0 6
0,37 5
0,46 4
0,78
2.0 40
, 6 29
0,8 22
.9
3,0 259 162 109
4,0 1650 886 524
5.0 10500 4830 2510

Abordagens

Catálise enantiosseletiva

A catálise enantiosseletiva (tradicionalmente conhecida como catálise assimétrica) é realizada com catalisadores quirais , que são tipicamente complexos de coordenação quirais . A catálise é eficaz para uma gama mais ampla de transformações do que qualquer outro método de síntese enantiosseletiva. Os catalisadores de metal quirais são quase invariavelmente transformados em quirais usando ligantes quirais; no entanto, é possível gerar complexos quirais em metal compostos inteiramente de ligantes aquirais . A maioria dos catalisadores enantiosseletivos são eficazes em baixas razões substrato / catalisador. Dada a sua alta eficiência, eles são frequentemente adequados para síntese em escala industrial, mesmo com catalisadores caros. Um exemplo versátil de síntese enantiosseletiva é a hidrogenação assimétrica , que é usada para reduzir uma grande variedade de grupos funcionais .

Noyori Asymmetric Hydrogenation Scheme.png

O projeto de novos catalisadores é muito dominado pelo desenvolvimento de novas classes de ligantes . Determinados ligantes, freqüentemente referidos como ' ligantes privilegiados ', foram considerados eficazes em uma ampla gama de reações; exemplos incluem BINOL , Salen e BOX . Em geral, no entanto, poucos catalisadores são eficazes em mais de um tipo de reação assimétrica. Por exemplo, a hidrogenação assimétrica Noyori com BINAP / Ru requer uma β-cetona, embora outro catalisador, BINAP / diamina-Ru, amplie o escopo para α, β- alcenos e produtos químicos aromáticos .

Auxiliares quirais

Um auxiliar quiral é um composto orgânico que se acopla ao material de partida para formar um novo composto que pode então sofrer reações enantiosseletivas por meio de indução assimétrica intramolecular. Ao final da reação o auxiliar é removido, em condições que não ocasionem racemização do produto. Normalmente, ele é recuperado para uso futuro.

Esquema geral auxiliar.png

Auxiliares quirais devem ser usados ​​em quantidades estequiométricas para serem eficazes e requerem etapas sintéticas adicionais para anexar e remover o auxiliar. No entanto, em alguns casos, a única metodologia estereosseletiva disponível depende de auxiliares quirais e essas reações tendem a ser versáteis e muito bem estudadas, permitindo o acesso mais eficiente em tempo a produtos enantiomericamente puros. Além disso, os produtos das reações auxiliares direcionadas são diastereômeros , o que permite sua fácil separação por métodos como cromatografia em coluna ou cristalização.

Biocatálise

A biocatálise faz uso de compostos biológicos, que variam de enzimas isoladas a células vivas, para realizar transformações químicas. As vantagens desses reagentes incluem ees muito elevados e especificidade do reagente, bem como condições de operação amenas e baixo impacto ambiental . Os biocatalisadores são mais comumente usados ​​na indústria do que na pesquisa acadêmica; por exemplo, na produção de estatinas . A alta especificidade do reagente pode ser um problema, pois geralmente requer que uma ampla gama de biocatalisadores seja rastreada antes que um reagente eficaz seja encontrado.

Organocatálise enantiosseletiva

Organocatálise se refere a uma forma de catálise , onde a taxa de uma reação química é aumentada por um composto orgânico que consiste em carbono , hidrogênio , enxofre e outros elementos não metálicos. Quando o organocatalisador é quiral , a síntese enantiosseletiva pode ser alcançada; por exemplo, uma série de reações de formação de ligações carbono-carbono tornam-se enantiosseletivas na presença de prolina, sendo a reação aldólica o principal exemplo. A organocatálise freqüentemente emprega compostos naturais e aminas secundárias como catalisadores quirais; estes são baratos e amigos do ambiente , uma vez que nenhum metal está envolvido.

Síntese de pool quiral

A síntese de pool quiral é uma das abordagens mais simples e mais antigas para a síntese enantiosseletiva. Um material de partida quiral prontamente disponível é manipulado por meio de reações sucessivas, muitas vezes usando reagentes aquirais, para obter a molécula alvo desejada. Isso pode atender aos critérios para síntese enantiosseletiva quando uma nova espécie quiral é criada, como em uma reação S N 2 .

SN2 response mecan.png

A síntese de pool quiral é especialmente atraente para moléculas alvo tendo quiralidade semelhante a um bloco de construção de ocorrência natural relativamente barato, como um açúcar ou aminoácido . No entanto, o número de reações possíveis que a molécula pode sofrer é restrito e podem ser necessárias vias sintéticas tortuosas (por exemplo, síntese total de Oseltamivir ). Esta abordagem também requer uma quantidade estequiométrica do material de partida enantiopuro , que pode ser caro se não ocorrer naturalmente.

Separação e análise de enantiômeros

Os dois enantiômeros de uma molécula possuem as mesmas propriedades físicas (por exemplo , ponto de fusão , ponto de ebulição , polaridade etc.) e, portanto, se comportam de forma idêntica. Como resultado, eles migrarão com um R f idêntico na cromatografia de camada fina e terão tempos de retenção idênticos em HPLC e GC . Seus espectros de RMN e IV são idênticos.

Isso pode tornar muito difícil determinar se um processo produziu um único enantiômero (e principalmente qual enantiômero é), bem como tornar difícil separar os enantiômeros de uma reação que não foi 100% enantiosseletiva. Felizmente, os enantiômeros se comportam de maneira diferente na presença de outros materiais quirais e isso pode ser explorado para permitir sua separação e análise.

Os enantiômeros não migram de forma idêntica em meios cromatográficos quirais, como quartzo ou meios padrão que foram modificados quiralmente. Isso forma a base da cromatografia em coluna quiral , que pode ser usada em pequena escala para permitir a análise por GC e HPLC , ou em grande escala para separar materiais quirais impuros. No entanto, este processo pode exigir uma grande quantidade de material de embalagem quiral, que pode ser caro. Uma alternativa comum é usar um agente de derivatização quiral para converter os enantiômeros em diastereômeros, da mesma forma que os auxiliares quirais. Eles têm propriedades físicas diferentes e, portanto, podem ser separados e analisados ​​usando métodos convencionais. Agentes de derivação quirais especiais conhecidos como 'agentes de resolução quiral' são usados ​​na espectroscopia de NMR de estereoisômeros , estes tipicamente envolvem a coordenação de complexos quirais de európio , como Eu (fod) 3 e Eu (hfc) 3 .

A separação e análise de enantiômeros componentes de drogas ou substâncias farmacêuticas racêmicas são denominadas análise quiral . ou análise enantiosseletiva. A técnica mais frequentemente empregada para realizar análises quirais envolve procedimentos de ciência de separação, especificamente métodos cromatográficos quirais.

O excesso enantiomérico de uma substância também pode ser determinado usando certos métodos ópticos. O método mais antigo para fazer isso é usar um polarímetro para comparar o nível de rotação óptica no produto com um 'padrão' de composição conhecida. Também é possível realizar espectroscopia ultravioleta-visível de estereoisômeros , explorando o efeito Algodão .

Uma das maneiras mais precisas de determinar a quiralidade do composto é determinar sua configuração absoluta por cristalografia de raios-X . No entanto, este é um processo de trabalho intensivo que requer o crescimento de um único cristal adequado .

História

Início (1815–1905)

Em 1815, o físico francês Jean-Baptiste Biot mostrou que certos produtos químicos podiam girar o plano de um feixe de luz polarizada, uma propriedade chamada atividade óptica . A natureza dessa propriedade permaneceu um mistério até 1848, quando Louis Pasteur propôs que ela tinha uma base molecular originada de alguma forma de dissimetria , com o termo quiralidade sendo cunhado por Lord Kelvin um ano depois. A origem da quiralidade em si foi finalmente descrita em 1874, quando Jacobus Henricus van 't Hoff e Joseph Le Bel propuseram independentemente a geometria tetraédrica do carbono. Os modelos estruturais anteriores a este trabalho eram bidimensionais, e van 't Hoff e Le Bel teorizaram que o arranjo de grupos em torno desse tetraedro poderia ditar a atividade óptica do composto resultante por meio do que ficou conhecido como Le Bel-van' t Regra de Hoff .

A descarboxilação enantiosseletiva catalisada por brucina de Marckwald do ácido 2-etil-2-metil malônico , resultando em um ligeiro excesso da forma levógira do produto de ácido 2-metilbutírico.

Em 1894, Hermann Emil Fischer esboçou o conceito de indução assimétrica ; em que ele corretamente atribuiu a formação seletiva de D- glicose pelas plantas como sendo devida à influência de substâncias opticamente ativas na clorofila. Fischer também realizou com sucesso o que agora seria considerado o primeiro exemplo de síntese enantiosseletiva, alongando enantiosseletivamente açúcares por meio de um processo que eventualmente se tornaria a síntese de Kiliani-Fischer .

Brucina, um produto natural alcalóide relacionado à estricnina , usado com sucesso como organocatalisador por Marckwald em 1904.

A primeira síntese química enantiosseletiva é mais frequentemente atribuída a Willy Marckwald , Universität zu Berlin , para uma descarboxilação enantiosseletiva catalisada por brucina do ácido 2-etil-2-metil malônico relatado em 1904. Um leve excesso da forma levógira do produto do reação, ácido 2-metilbutírico, foi produzido; como este produto também é um produto natural - por exemplo, como uma cadeia lateral de lovastatina formada por sua dicetídeo sintase (LovF) durante sua biossíntese - este resultado constitui a primeira síntese total registrada com enantiosseletividade, bem como outros primeiros (como Koskinen observa, primeiro "exemplo de catálise assimétrica , seleção enantiotópica e organocatálise "). Essa observação também tem um significado histórico, pois na época a síntese enantiosseletiva só poderia ser entendida em termos de vitalismo . Na época, muitos químicos proeminentes, como Jöns Jacob Berzelius, argumentaram que os compostos naturais e artificiais eram fundamentalmente diferentes e que a quiralidade era simplesmente uma manifestação da 'força vital' que só poderia existir em compostos naturais. Ao contrário de Fischer, Marckwald realizou uma reação enantiosseletiva em um material inicial aquiral, não natural , embora com um organocatalisador quiral (como agora entendemos esta química).

Primeiros trabalhos (1905-1965)

O desenvolvimento da síntese enantiosseletiva foi inicialmente lento, em grande parte devido à gama limitada de técnicas disponíveis para sua separação e análise. Os diastereômeros possuem diferentes propriedades físicas, permitindo a separação por meios convencionais, no entanto, no momento os enantiômeros só podiam ser separados por resolução espontânea (onde os enantiômeros se separam após a cristalização) ou resolução cinética (onde um enantiômero é destruído seletivamente). A única ferramenta para analisar enantiômeros era a atividade óptica usando um polarímetro , um método que não fornece dados estruturais.

Foi só na década de 1950 que um grande progresso realmente começou. Impulsionado em parte por químicos como RB Woodward e Vladimir Prelog, mas também pelo desenvolvimento de novas técnicas. A primeira delas foi a cristalografia de raios X , usada para determinar a configuração absoluta de um composto orgânico por Johannes Bijvoet em 1951. A cromatografia quiral foi introduzida um ano depois por Dalgliesh, que usou a cromatografia de papel para separar os aminoácidos quirais. Embora Dalgliesh não tenha sido o primeiro a observar tais separações, ele corretamente atribuiu a separação dos enantiômeros à retenção diferencial pela celulose quiral. Isso foi expandido em 1960, quando Klem e Reed relataram pela primeira vez o uso de sílica gel modificada quiralmente para a separação por HPLC quiral .

Os dois enantiômeros da talidomida:
Esquerda: ( S ) -talidomida
Direita: ( R ) -talidomida

Talidomida

Embora se soubesse que os diferentes enantiômeros de uma droga poderiam ter atividades diferentes, com um trabalho inicial significativo sendo realizado por Arthur Robertson Cushny , isso não foi levado em consideração nos primeiros desenhos e testes de drogas. No entanto, após o desastre da talidomida , o desenvolvimento e o licenciamento de drogas mudaram dramaticamente.

Sintetizada pela primeira vez em 1953, a talidomida foi amplamente prescrita para os enjoos matinais de 1957 a 1962, mas logo se descobriu que era seriamente teratogênica , causando eventualmente defeitos de nascença em mais de 10.000 bebês. O desastre levou muitos países a introduzir regras mais rígidas para o teste e licenciamento de drogas, como a Emenda Kefauver-Harris (EUA) e a Diretiva 65/65 / EEC1 (UE).

As primeiras pesquisas sobre o mecanismo teratogênico, usando ratos, sugeriram que um enantiômero da talidomida era teratogênico, enquanto o outro possuía toda a atividade terapêutica. Posteriormente, foi demonstrado que essa teoria estava incorreta e agora foi substituída por um conjunto de pesquisas. No entanto, aumentou a importância da quiralidade no design de drogas, levando ao aumento da pesquisa em síntese enantiosseletiva.

Idade moderna (desde 1965)

As regras de prioridade Cahn-Ingold-Prelog (geralmente abreviadas como sistema CIP ) foram publicadas pela primeira vez em 1966; permitindo que os enantiômeros sejam descritos de forma mais fácil e precisa. O mesmo ano viu a primeira separação enantiomérica bem-sucedida por cromatografia gasosa, um desenvolvimento importante, pois a tecnologia era de uso comum na época.

A síntese enantiosseletiva catalisada por metal foi iniciada por William S. Knowles , Ryōji Noyori e K. Barry Sharpless ; pelo qual receberiam o Prêmio Nobel de Química de 2001 . Knowles e Noyori começaram com o desenvolvimento da hidrogenação assimétrica , que desenvolveram independentemente em 1968. Knowles substituiu os ligantes de trifenilfosfina aquiral no catalisador de Wilkinson por ligantes de fosfina quirais . Este catalisador experimental foi empregado em uma hidrogenação assimétrica com um modesto excesso enantiomérico de 15% . Knowles também foi o primeiro a aplicar a catálise enantiosseletiva de metal à síntese em escala industrial; enquanto trabalhava para a Monsanto Company, ele desenvolveu uma etapa de hidrogenação enantiosseletiva para a produção de L-DOPA , utilizando o ligante DIPAMP .

Hydrogenation-Knowles1968.png AsymmetricSynthesisNoyori.png
Knowles: hidrogenação assimétrica (1968) Noyori: ciclopropanação enantiosseletiva (1968)

Noyori desenvolveu um complexo de cobre usando um ligante de base de Schiff quiral , que ele usou para a ciclopropanação metal-carbenóide do estireno . Em comum com as descobertas de Knowles, os resultados de Noyori para o excesso enantiomérico desse ligante de primeira geração foram decepcionantemente baixos: 6%. No entanto, a pesquisa contínua levou ao desenvolvimento da reação de hidrogenação assimétrica de Noyori .

A oxiaminação Sharpless

Sharpless complementou essas reações de redução desenvolvendo uma gama de oxidações assimétricas ( Sharpless epoxidação , Sharpless diidroxilação assimétrica , Sharpless oxyamination ) durante as décadas de 1970 e 1980. Com a reação de oxiaminação assimétrica, usando tetróxido de ósmio , sendo a mais precoce .

Durante o mesmo período, métodos foram desenvolvidos para permitir a análise de compostos quirais por RMN ; usando agentes de derivatização quirais, como o ácido de Mosher , ou reagentes de deslocamento à base de európio , dos quais Eu (DPM) 3 foi o mais antigo.

Auxiliares quirais foram introduzidos por EJ Corey em 1978 e tiveram destaque no trabalho de Dieter Enders . Na mesma época, a organocatálise enantiosseletiva foi desenvolvida, com um trabalho pioneiro incluindo a reação Hajos – Parrish – Eder – Sauer – Wiechert . As reações enantiosseletivas catalisadas por enzimas tornaram-se cada vez mais comuns durante a década de 1980, particularmente na indústria, com suas aplicações incluindo hidrólise de éster assimétrica com esterase de fígado de porco . A tecnologia emergente de engenharia genética tem permitido a adaptação de enzimas a processos específicos, permitindo uma gama maior de transformações seletivas. Por exemplo, na hidrogenação assimétrica de precursores de estatina .

Veja também

Referências