Ciclo do ácido cítrico -Citric acid cycle

Visão geral do ciclo do ácido cítrico

O ciclo do ácido cítrico ( CAC ) – também conhecido como ciclo de Krebs ou ciclo do TCA (ciclo do ácido tricarboxílico) – é uma série de reações químicas para liberar a energia armazenada através da oxidação do acetil-CoA derivado de carboidratos , gorduras e proteínas . O ciclo de Krebs é usado por organismos que respiram (em oposição a organismos que fermentam ) para gerar energia, seja por respiração anaeróbica ou aeróbica .. Além disso, o ciclo fornece precursores de certos aminoácidos , bem como o agente redutor NADH , que são usados ​​em inúmeras outras reações. Sua importância central para muitas vias bioquímicas sugere que foi um dos primeiros componentes do metabolismo e pode ter se originado abiogenicamente . Apesar de ser rotulado como um 'ciclo', não é necessário que os metabólitos sigam apenas uma rota específica; pelo menos três segmentos alternativos do ciclo do ácido cítrico foram reconhecidos.

O nome dessa via metabólica é derivado do ácido cítrico (um ácido tricarboxílico , muitas vezes chamado de citrato, pois a forma ionizada predomina em pH biológico) que é consumido e depois regenerado por essa sequência de reações para completar o ciclo. O ciclo consome acetato (na forma de acetil-CoA ) e água , reduz NAD + a NADH, liberando dióxido de carbono. O NADH gerado pelo ciclo do ácido cítrico é alimentado na via de fosforilação oxidativa (transporte de elétrons). O resultado líquido dessas duas vias intimamente ligadas é a oxidação de nutrientes para produzir energia química utilizável na forma de ATP .

Nas células eucarióticas , o ciclo do ácido cítrico ocorre na matriz da mitocôndria . Em células procarióticas , como as bactérias, que não possuem mitocôndrias, a sequência de reação do ciclo do ácido cítrico é realizada no citosol com o gradiente de prótons para a produção de ATP atravessando a superfície da célula ( membrana plasmática ) em vez da membrana interna da mitocôndria . O rendimento global de compostos contendo energia do ciclo do ácido cítrico é três NADH, um FADH 2 e um GTP .

Descoberta

Vários dos componentes e reações do ciclo do ácido cítrico foram estabelecidos na década de 1930 pela pesquisa de Albert Szent-Györgyi , que recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1937 especificamente por suas descobertas referentes ao ácido fumárico , um componente chave do ciclo. Ele fez essa descoberta estudando o músculo do peito do pombo. Como esse tecido mantém sua capacidade oxidativa bem depois de decomposto no moinho Latapie e liberado em soluções aquosas, o músculo peitoral do pombo foi muito bem qualificado para o estudo das reações oxidativas. O próprio ciclo do ácido cítrico foi finalmente identificado em 1937 por Hans Adolf Krebs e William Arthur Johnson, enquanto na Universidade de Sheffield , pelo qual o primeiro recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1953, e para quem o ciclo às vezes é chamado de " Ciclo de Krebs".

Visão geral

Diagrama estrutural do acetil-CoA: A porção em azul, à esquerda, é o grupo acetil ; a porção em preto é a coenzima A .

O ciclo do ácido cítrico é uma via metabólica chave que conecta o metabolismo de carboidratos , gorduras e proteínas . As reações do ciclo são realizadas por oito enzimas que oxidam completamente o acetato (uma molécula de dois carbonos), na forma de acetil-CoA, em duas moléculas de dióxido de carbono e água. Através do catabolismo de açúcares, gorduras e proteínas, o produto orgânico de dois carbonos acetil-CoA é produzido, que entra no ciclo do ácido cítrico. As reações do ciclo também convertem três equivalentes de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD + ) em três equivalentes de NAD + reduzido (NADH), um equivalente de flavina adenina dinucleotídeo (FAD) em um equivalente de FADH 2 e um equivalente cada de guanosina difosfato (GDP) e fosfato inorgânico (P i ) em um equivalente de trifosfato de guanosina (GTP). O NADH e o FADH 2 gerados pelo ciclo do ácido cítrico são, por sua vez, utilizados pela via de fosforilação oxidativa para gerar ATP rico em energia.

Uma das fontes primárias de acetil-CoA é a partir da quebra de açúcares pela glicólise que produz piruvato que por sua vez é descarboxilado pelo complexo piruvato desidrogenase gerando acetil-CoA de acordo com o seguinte esquema de reação:

CH 3 C(=O)C(=O)O piruvato+ HSCoA + NAD +CH3C ( =O)SCoAacetil-CoA+ NADH + CO2

O produto desta reação, acetil-CoA, é o ponto de partida para o ciclo do ácido cítrico. Acetil-CoA também pode ser obtido a partir da oxidação de ácidos graxos . Abaixo está um esboço esquemático do ciclo:

  • O ciclo do ácido cítrico começa com a transferência de um grupo acetil de dois carbonos do acetil-CoA para o composto aceitador de quatro carbonos (oxaloacetato) para formar um composto de seis carbonos (citrato).
  • O citrato passa então por uma série de transformações químicas, perdendo dois grupos carboxila como CO 2 . Os carbonos perdidos como CO 2 originam-se do que era oxaloacetato, não diretamente do acetil-CoA. Os carbonos doados pelo acetil-CoA tornam-se parte do esqueleto de carbono do oxaloacetato após a primeira volta do ciclo do ácido cítrico. A perda dos carbonos doados por acetil-CoA como CO 2 requer várias voltas do ciclo do ácido cítrico. No entanto, devido ao papel do ciclo do ácido cítrico no anabolismo , eles podem não ser perdidos, uma vez que muitos intermediários do ciclo do ácido cítrico também são usados ​​como precursores para a biossíntese de outras moléculas.
  • A maioria dos elétrons disponibilizados pelas etapas oxidativas do ciclo é transferida para NAD + , formando NADH. Para cada grupo acetil que entra no ciclo do ácido cítrico, são produzidas três moléculas de NADH. O ciclo do ácido cítrico inclui uma série de reações de oxidação-redução nas mitocôndrias.
  • Além disso, os elétrons da etapa de oxidação do succinato são transferidos primeiro para o cofator FAD da succinato desidrogenase, reduzindo-o a FADH 2 e, eventualmente, a ubiquinona (Q) na membrana mitocondrial , reduzindo-o a ubiquinol (QH 2 ), que é um substrato da cadeia de transferência de elétrons ao nível do Complexo III .
  • Para cada NADH e FADH 2 que são produzidos no ciclo do ácido cítrico, 2,5 e 1,5 moléculas de ATP são geradas na fosforilação oxidativa , respectivamente.
  • No final de cada ciclo, o oxaloacetato de quatro carbonos foi regenerado e o ciclo continua.

Passos

Existem dez etapas básicas no ciclo do ácido cítrico, conforme descrito abaixo. O ciclo é continuamente fornecido com novo carbono na forma de acetil-CoA , entrando na etapa 0 da tabela.

Tipo de reação Substratos Enzima Produtos Comente
0/10 Condensação aldólica Oxaloacetato + Acetil CoA + H 2 O Citrato sintase Citrato + CoA-SH irreversível, estende o oxaloacetato 4C a uma molécula 6C
1 Desidratação Citrato Aconitase cis - Aconitato + H 2 O isomerização reversível
2 Hidratação cis -Aconitato + H 2 O Isocitrato
3 Oxidação Isocitrato + NAD + Isocitrato desidrogenase Oxalosuccinato + NADH + H + gera NADH (equivalente a 2,5 ATP)
4 Descarboxilação Oxalosuccinato α-cetoglutarato + CO 2 estágio limitador de velocidade, irreversível, gera uma molécula 5C
5 Descarboxilação oxidativa
α-cetoglutarato + NAD + + CoA-SH α-cetoglutarato
desidrogenase
, tiamina pirofosfato , ácido lipóico , Mg++, transsuccinitase
Succinil-CoA + NADH + CO 2 estágio irreversível, gera NADH (equivalente a 2,5 ATP), regenera a cadeia 4C (excluindo CoA)
6
fosforilação em nível de substrato
Succinil-CoA + PIB + P i Succinil-CoA sintetase Succinato + CoA-SH + GTP ou ADPATP em vez de GDP→GTP, gera 1 ATP ou equivalente.
A reação de condensação de GDP + Pi e a hidrólise de succinil-CoA envolvem a H 2 O necessária para a equação balanceada.
7 Oxidação Succinato + ubiquinona (Q) Succinato desidrogenase Fumarato + ubiquinol (QH 2 ) usa FAD como grupo prostético (FAD→FADH 2 na primeira etapa da reação) na enzima.
Esses dois elétrons são posteriormente transferidos para QH 2 durante o Complexo II da ETC, onde geram o equivalente a 1,5 ATP
8 Hidratação Fumarato + H 2 O Fumarase L - Malato Hidratação da dupla ligação CC
9 Oxidação L -Malato + NAD + Malato desidrogenase Oxaloacetato + NADH + H + reversível (na verdade, o equilíbrio favorece o malato), gera NADH (equivalente a 2,5 ATP)
10/0 Condensação aldólica Oxaloacetato + Acetil CoA + H 2 O Citrato sintase Citrato + CoA-SH Este é o mesmo que o passo 0 e reinicia o ciclo. A reação é irreversível e estende o oxaloacetato 4C a uma molécula 6C

Dois átomos de carbono são oxidados a CO 2 , a energia dessas reações é transferida para outros processos metabólicos através do GTP (ou ATP), e como elétrons em NADH e QH 2 . O NADH gerado no ciclo do ácido cítrico pode ser posteriormente oxidado (doar seus elétrons) para conduzir a síntese de ATP em um tipo de processo chamado fosforilação oxidativa . O FADH 2 está ligado covalentemente à succinato desidrogenase , uma enzima que funciona tanto no CAC quanto na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial na fosforilação oxidativa. O FADH 2 , portanto, facilita a transferência de elétrons para a coenzima Q , que é o aceptor final de elétrons da reação catalisada pelo complexo succinato:ubiquinona oxidorredutase, atuando também como intermediário na cadeia de transporte de elétrons .

As mitocôndrias em animais, incluindo humanos, possuem duas succinil-CoA sintetases: uma que produz GTP a partir de GDP e outra que produz ATP a partir de ADP. As plantas têm o tipo que produz ATP (succinil-CoA sintetase formadora de ADP). Várias das enzimas do ciclo podem estar associadas vagamente em um complexo proteico multienzimático dentro da matriz mitocondrial .

O GTP que é formado pela succinil-CoA sintetase formadora de GDP pode ser utilizado pela nucleosídeo-difosfato quinase para formar ATP (a reação catalisada é GTP + ADP → GDP + ATP).

Produtos

Os produtos da primeira volta do ciclo são um GTP (ou ATP ), três NADH , um FADH 2 e dois CO 2 .

Como duas moléculas de acetil-CoA são produzidas a partir de cada molécula de glicose , são necessários dois ciclos por molécula de glicose. Portanto, ao final de dois ciclos, os produtos são: dois GTP, seis NADH, dois FADH 2 e quatro CO 2 .

Descrição Reagentes Produtos
A soma de todas as reações no ciclo do ácido cítrico é: Acetil-CoA + 3 NAD + + FAD + GDP + P i + 2 H 2 O → CoA-SH + 3 NADH + FADH 2 + 3 H + + GTP + 2 CO 2
Combinando as reações que ocorrem durante a oxidação do piruvato com aquelas que ocorrem durante o ciclo do ácido cítrico, a seguinte reação global de oxidação do piruvato é obtida: Íon piruvato + 4 NAD + + FAD + GDP + P i + 2 H 2 O → 4 NADH + FADH 2 + 4 H + + GTP + 3 CO 2
Combinando a reação acima com as que ocorrem no curso da glicólise , obtém-se a seguinte reação global de oxidação da glicose (excluindo reações na cadeia respiratória): Glicose + 10 NAD + + 2 FAD + 2 ADP + 2 GDP + 4 Pi + 2 H 2 O → 10 NADH + 2 FADH 2 + 10 H + + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO 2

As reações acima são balanceadas se P i representa o íon H 2 PO 4 , ADP e GDP os íons ADP 2− e GDP 2− , respectivamente, e ATP e GTP os íons ATP 3− e GTP 3− , respectivamente.

O número total de moléculas de ATP obtidas após a oxidação completa de uma glicose na glicólise, ciclo do ácido cítrico e fosforilação oxidativa é estimado entre 30 e 38.

Eficiência

O rendimento máximo teórico de ATP através da oxidação de uma molécula de glicose na glicólise, ciclo do ácido cítrico e fosforilação oxidativa é 38 (assumindo 3 equivalentes molares de ATP por NADH equivalente e 2 ATP por FADH 2 ). Em eucariotos, dois equivalentes de NADH e quatro equivalentes de ATP são gerados na glicólise , que ocorre no citoplasma . O transporte de dois desses equivalentes de NADH para a mitocôndria consome dois equivalentes de ATP, reduzindo assim a produção líquida de ATP para 36. Além disso, ineficiências na fosforilação oxidativa devido ao vazamento de prótons através da membrana mitocondrial e deslizamento da ATP sintase /próton A bomba geralmente reduz o rendimento de ATP de NADH e FADH 2 para menos do que o rendimento máximo teórico. Os rendimentos observados são, portanto, mais próximos de ~ 2,5 ATP por NADH e ~ 1,5 ATP por FADH 2 , reduzindo ainda mais a produção líquida total de ATP para aproximadamente 30. Uma avaliação do rendimento total de ATP com razões próton-ATP revisadas recentemente fornece uma estimativa de 29,85 ATP por molécula de glicose.

Variação

Embora o ciclo do ácido cítrico seja em geral altamente conservado, há variabilidade significativa nas enzimas encontradas em diferentes taxa (observe que os diagramas nesta página são específicos para a variante da via mamífera).

Existem algumas diferenças entre eucariotos e procariontes. A conversão de D - treo -isocitrato em 2-oxoglutarato é catalisada em eucariotos pelo EC 1.1.1.41 dependente de NAD + , enquanto os procariontes empregam o EC 1.1.1.42 dependente de NADP + . Da mesma forma, a conversão de ( S )-malato em oxaloacetato é catalisada em eucariotos pela EC 1.1.1.37 dependente de NAD + , enquanto a maioria dos procariotos utiliza uma enzima dependente de quinona, EC 1.1.5.4 .

Uma etapa com variabilidade significativa é a conversão de succinil-CoA em succinato. A maioria dos organismos utiliza EC 6.2.1.5 , succinato-CoA ligase (formadora de ADP) (apesar do nome, a enzima opera na via na direção da formação de ATP). Em mamíferos, uma enzima formadora de GTP, succinato-CoA ligase (formadora de GDP) ( EC 6.2.1.4 ) também opera. O nível de utilização de cada isoforma depende do tecido. Em algumas bactérias produtoras de acetato, como Acetobacter aceti , uma enzima totalmente diferente catalisa essa conversão – EC 2.8.3.18 , succinil-CoA:acetato CoA-transferase. Essa enzima especializada liga o ciclo do TCA ao metabolismo do acetato nesses organismos. Algumas bactérias, como Helicobacter pylori , empregam ainda outra enzima para essa conversão – succinil-CoA:acetoacetato CoA-transferase ( EC 2.8.3.5 ).

Alguma variabilidade também existe na etapa anterior – a conversão de 2-oxoglutarato em succinil-CoA. Enquanto a maioria dos organismos utiliza a onipresente 2-oxoglutarato desidrogenase dependente de NAD + , algumas bactérias utilizam uma 2-oxoglutarato sintase dependente de ferredoxina ( EC 1.2.7.3 ). Outros organismos, incluindo bactérias obrigatoriamente autotróficas e metanotróficas e archaea, ignoram completamente o succinil-CoA e convertem 2-oxoglutarato em succinato via semialdeído de succinato, usando EC 4.1.1.71 , 2-oxoglutarato descarboxilase e EC 1.2.1.79 , succinato-semialdeído desidrogenase .

No câncer , existem desarranjos metabólicos substanciais que ocorrem para garantir a proliferação das células tumorais e, consequentemente, podem se acumular metabólitos que servem para facilitar a tumorigênese , apelidados de onco metabólitos . Entre os oncometabólitos mais bem caracterizados está o 2-hidroxiglutarato que é produzido através de uma mutação heterozigótica de ganho de função (especificamente uma neomórfica ) na isocitrato desidrogenase (IDH) (que em circunstâncias normais catalisa a oxidação do isocitrato a oxalosuccinato , que então descarboxila espontaneamente para alfa-cetoglutarato , como discutido acima; neste caso, uma etapa de redução adicional ocorre após a formação de alfa-cetoglutarato via NADPH para produzir 2-hidroxiglutarato) e, portanto, IDH é considerado um oncogene . Sob condições fisiológicas, o 2-hidroxiglutarato é um produto menor de várias vias metabólicas como um erro, mas prontamente convertido em alfa-cetoglutarato via enzimas hidroxiglutarato desidrogenase ( L2HGDH e D2HGDH ), mas não tem um papel fisiológico conhecido em células de mamíferos; é importante notar que, no câncer, o 2-hidroxiglutarato é provavelmente um metabólito terminal, pois os experimentos de marcação de isótopos de linhagens de células de câncer colorretal mostram que sua conversão de volta ao alfa-cetoglutarato é muito baixa para medir. No câncer, o 2-hidroxiglutarato serve como um inibidor competitivo para várias enzimas que facilitam as reações via alfa-cetoglutarato em dioxigenases dependentes de alfa-cetoglutarato . Essa mutação resulta em várias mudanças importantes no metabolismo da célula. Por um lado, porque há uma redução extra catalisada por NADPH, isso pode contribuir para o esgotamento dos estoques celulares de NADPH e também reduzir os níveis de alfa-cetoglutarato disponíveis para a célula. Em particular, a depleção de NADPH é problemática porque o NADPH é altamente compartimentalizado e não pode se difundir livremente entre as organelas da célula. É produzido em grande parte através da via das pentoses fosfato no citoplasma. A depleção de NADPH resulta em aumento do estresse oxidativo dentro da célula, pois é um cofator necessário na produção de GSH , e esse estresse oxidativo pode resultar em danos ao DNA. Há também mudanças no nível genético e epigenético através da função das enzimas histonas lisina demetilases (KDMs) e dez-onze translocações (TET); normalmente os TETs hidroxilam 5-metilcitosinas para prepará-los para desmetilação. No entanto, na ausência de alfa-cetoglutarato isso não pode ser feito e, portanto, há hipermetilação do DNA da célula, servindo para promover a transição epitelial-mesenquimal (EMT) e inibir a diferenciação celular. Um fenômeno semelhante é observado para a família Jumonji C de KDMs que requerem uma hidroxilação para realizar a desmetilação no grupo épsilon-amino metil. Além disso, a incapacidade das prolil hidroxilases de catalisar reações resulta na estabilização do fator alfa induzível por hipóxia , que é necessário para promover a degradação deste último (já que em condições de baixo oxigênio não haverá substrato adequado para hidroxilação). Isso resulta em um fenótipo pseudo -hipóxico na célula cancerosa que promove angiogênese , reprogramação metabólica, crescimento celular e migração .

Regulamento

Regulação alostérica por metabólitos . A regulação do ciclo do ácido cítrico é amplamente determinada pela inibição do produto e disponibilidade do substrato. Se o ciclo fosse executado sem controle, grandes quantidades de energia metabólica poderiam ser desperdiçadas na superprodução de coenzima reduzida, como NADH e ATP. O principal substrato eventual do ciclo é o ADP, que é convertido em ATP. Uma quantidade reduzida de ADP causa acúmulo do precursor NADH que, por sua vez, pode inibir várias enzimas. O NADH, um produto de todas as desidrogenases do ciclo do ácido cítrico, com exceção da succinato desidrogenase , inibe a piruvato desidrogenase , a isocitrato desidrogenase , a α-cetoglutarato desidrogenase e também a citrato sintase . A acetil-coA inibe a piruvato desidrogenase , enquanto a succinil-CoA inibe a alfa-cetoglutarato desidrogenase e a citrato sintase . Quando testado in vitro com enzimas TCA, o ATP inibe a citrato sintase e a α-cetoglutarato desidrogenase ; entretanto, os níveis de ATP não mudam mais do que 10% in vivo entre repouso e exercício vigoroso. Não há nenhum mecanismo alostérico conhecido que possa explicar grandes mudanças na velocidade de reação de um efetor alostérico cuja concentração muda menos de 10%.

O citrato é usado para inibição por feedback, pois inibe a fosfofrutoquinase , uma enzima envolvida na glicólise que catalisa a formação de frutose 1,6-bifosfato , um precursor do piruvato. Isso evita uma alta taxa de fluxo constante quando há um acúmulo de citrato e uma diminuição no substrato para a enzima.

Regulação pelo cálcio . O cálcio também é usado como regulador no ciclo do ácido cítrico. Os níveis de cálcio na matriz mitocondrial podem atingir dezenas de níveis micromolares durante a ativação celular. Ativa a piruvato desidrogenase fosfatase que, por sua vez, ativa o complexo piruvato desidrogenase . O cálcio também ativa a isocitrato desidrogenase e a α-cetoglutarato desidrogenase . Isso aumenta a taxa de reação de muitas das etapas do ciclo e, portanto, aumenta o fluxo ao longo da via.

Regulamento transcricional . Trabalhos recentes demonstraram uma importante ligação entre intermediários do ciclo do ácido cítrico e a regulação de fatores induzíveis por hipóxia ( HIF ). O HIF desempenha um papel na regulação da homeostase do oxigênio e é um fator de transcrição que tem como alvo a angiogênese , remodelação vascular , utilização de glicose , transporte de ferro e apoptose . O HIF é sintetizado constitutivamente e a hidroxilação de pelo menos um dos dois resíduos críticos de prolina medeia sua interação com o complexo ligase de ubiquitina E3 de von Hippel Lindau , que os direciona para rápida degradação. Esta reação é catalisada por prolil 4-hidroxilases . Fumarato e succinato foram identificados como potentes inibidores de prolil hidroxilases, levando à estabilização do HIF.

Principais vias metabólicas convergindo no ciclo do ácido cítrico

Várias vias catabólicas convergem no ciclo do ácido cítrico. A maioria dessas reações adiciona intermediários ao ciclo do ácido cítrico e, portanto, são conhecidas como reações anapleróticas , do grego que significa "encher". Estes aumentam a quantidade de acetil CoA que o ciclo é capaz de transportar, aumentando a capacidade da mitocôndria de realizar a respiração se isso for um fator limitante. Os processos que removem intermediários do ciclo são denominados reações "catapleróticas".

Nesta seção e na próxima, os intermediários do ciclo do ácido cítrico são indicados em itálico para distingui-los de outros substratos e produtos finais.

As moléculas de piruvato produzidas pela glicólise são transportadas ativamente através da membrana mitocondrial interna e para a matriz. Aqui eles podem ser oxidados e combinados com a coenzima A para formar CO 2 , acetil-CoA e NADH , como no ciclo normal.

No entanto, também é possível que o piruvato seja carboxilado pela piruvato carboxilase para formar oxaloacetato . Esta última reação "preenche" a quantidade de oxaloacetato no ciclo do ácido cítrico e é, portanto, uma reação anaplerótica, aumentando a capacidade do ciclo de metabolizar acetil-CoA quando as necessidades de energia do tecido (por exemplo, no músculo ) são subitamente aumentadas pela atividade.

No ciclo do ácido cítrico, todos os intermediários (por exemplo , citrato , iso-citrato , alfa-cetoglutarato , succinato , fumarato , malato e oxaloacetato ) são regenerados durante cada volta do ciclo. Adicionar mais de qualquer um desses intermediários à mitocôndria, portanto, significa que essa quantidade adicional é retida dentro do ciclo, aumentando todos os outros intermediários à medida que um é convertido no outro. Portanto, a adição de qualquer um deles ao ciclo tem um efeito anaplerótico, e sua remoção tem um efeito cataplerótico. Essas reações anapleróticas e catapleróticas irão, durante o curso do ciclo, aumentar ou diminuir a quantidade de oxaloacetato disponível para combinar com acetil-CoA para formar ácido cítrico . Isso, por sua vez, aumenta ou diminui a taxa de produção de ATP pela mitocôndria e, portanto, a disponibilidade de ATP para a célula.

Já o acetil-CoA , derivado da oxidação do piruvato, ou da beta-oxidação de ácidos graxos , é o único combustível a entrar no ciclo do ácido cítrico. A cada volta do ciclo, uma molécula de acetil-CoA é consumida para cada molécula de oxaloacetato presente na matriz mitocondrial e nunca é regenerada. É a oxidação da porção acetato do acetil-CoA que produz CO 2 e água, sendo a energia assim liberada capturada na forma de ATP. As três etapas da beta-oxidação se assemelham às etapas que ocorrem na produção de oxaloacetato a partir do succinato no ciclo do TCA. Acil-CoA é oxidado a trans-Enoil-CoA enquanto FAD é reduzido a FADH 2 , que é semelhante à oxidação de succinato a fumarato. Em seguida, o trans-Enoil-CoA é hidratado através da ligação dupla ao beta-hidroxiacil-CoA, assim como o fumarato é hidratado ao malato. Por fim, o beta-hidroxiacil-CoA é oxidado a beta-cetoacil-CoA enquanto o NAD+ é reduzido a NADH, que segue o mesmo processo da oxidação do malato a oxaloacetato .

No fígado, a carboxilação do piruvato citosólico em oxaloacetato intramitocondrial é um passo inicial na via gliconeogênica que converte lactato e alanina desaminada em glicose, sob a influência de altos níveis de glucagon e/ou epinefrina no sangue. Aqui a adição de oxaloacetato à mitocôndria não tem um efeito anaplerótico líquido, pois outro intermediário do ciclo do ácido cítrico ( malato ) é imediatamente removido da mitocôndria para ser convertido em oxaloacetato citosólico, que é finalmente convertido em glicose, em um processo que é quase o inverso da glicólise .

No catabolismo de proteínas , as proteínas são decompostas por proteases em seus aminoácidos constituintes. Seus esqueletos de carbono (ou seja, os aminoácidos desaminados) podem entrar no ciclo do ácido cítrico como intermediários (por exemplo , alfa-cetoglutarato derivado de glutamato ou glutamina), tendo um efeito anaplerótico no ciclo, ou, no caso da leucina , isoleucina , lisina , fenilalanina , triptofano e tirosina , eles são convertidos em acetil-CoA que pode ser queimado em CO 2 e água, ou usado para formar corpos cetônicos , que também só podem ser queimados em outros tecidos além do fígado onde são formados , ou excretado pela urina ou respiração. Esses últimos aminoácidos são, portanto, denominados aminoácidos "cetogênicos", enquanto aqueles que entram no ciclo do ácido cítrico como intermediários só podem ser removidos catapleroticamente entrando na via gliconeogênica via malato , que é transportado para fora da mitocôndria para ser convertido em oxaloacetato citosólico e, finalmente, em glicose . Estes são os chamados aminoácidos "glucogênicos". A alanina, cisteína, glicina, serina e treonina desaminadas são convertidas em piruvato e podem, consequentemente, entrar no ciclo do ácido cítrico como oxaloacetato (uma reação anaplerótica) ou como acetil-CoA para ser eliminado como CO 2 e água.

No catabolismo da gordura , os triglicerídeos são hidrolisados ​​para quebrá-los em ácidos graxos e glicerol . No fígado, o glicerol pode ser convertido em glicose via diidroxiacetona fosfato e gliceraldeído-3-fosfato por meio da gliconeogênese . Em muitos tecidos, especialmente o tecido do coração e do músculo esquelético , os ácidos graxos são quebrados através de um processo conhecido como beta oxidação , que resulta na produção de acetil-CoA mitocondrial , que pode ser usado no ciclo do ácido cítrico. A oxidação beta de ácidos graxos com um número ímpar de pontes de metileno produz propionil-CoA , que é então convertido em succinil-CoA e alimentado no ciclo do ácido cítrico como um intermediário anaplerótico.

A energia total adquirida com a quebra completa de uma molécula (de seis carbonos) de glicose pela glicólise , a formação de 2 moléculas de acetil-CoA , seu catabolismo no ciclo do ácido cítrico e a fosforilação oxidativa equivale a cerca de 30 moléculas de ATP , em eucariotos . O número de moléculas de ATP derivadas da oxidação beta de um segmento de 6 carbonos de uma cadeia de ácido graxo e a oxidação subsequente das 3 moléculas resultantes de acetil-CoA é 40.

Os intermediários do ciclo do ácido cítrico servem como substratos para processos biossintéticos

Neste subtítulo, como no anterior, os intermediários do TCA são identificados por itálico .

Vários dos intermediários do ciclo do ácido cítrico são usados ​​para a síntese de compostos importantes, que terão efeitos catapleróticos significativos no ciclo. Acetil-CoA não pode ser transportado para fora da mitocôndria. Para obter acetil-CoA citosólica, o citrato é removido do ciclo do ácido cítrico e transportado através da membrana mitocondrial interna para o citosol. Lá ele é clivado pela ATP citrato liase em acetil-CoA e oxaloacetato. O oxaloacetato é devolvido à mitocôndria como malato (e depois convertido novamente em oxaloacetato para transferir mais acetil-CoA para fora da mitocôndria). O acetil-CoA citosólico é usado para a síntese de ácidos graxos e a produção de colesterol . O colesterol pode, por sua vez, ser usado para sintetizar os hormônios esteróides , sais biliares e vitamina D.

Os esqueletos de carbono de muitos aminoácidos não essenciais são feitos de intermediários do ciclo do ácido cítrico. Para transformá-los em aminoácidos, os alfacetoácidos formados a partir dos intermediários do ciclo do ácido cítrico precisam adquirir seus grupos amino do glutamato em uma reação de transaminação , na qual o piridoxal fosfato é um cofator. Nesta reação o glutamato é convertido em alfa-cetoglutarato , que é um intermediário do ciclo do ácido cítrico. Os intermediários que podem fornecer os esqueletos de carbono para a síntese de aminoácidos são o oxaloacetato que forma aspartato e asparagina ; e alfa-cetoglutarato que forma glutamina , prolina e arginina .

Destes aminoácidos, o aspartato e a glutamina são usados, juntamente com átomos de carbono e nitrogênio de outras fontes, para formar as purinas que são usadas como bases no DNA e RNA , bem como em ATP , AMP , GTP , NAD , FAD e CoA .

As pirimidinas são parcialmente montadas a partir do aspartato (derivado do oxaloacetato ). As pirimidinas, timina , citosina e uracila , formam as bases complementares às bases purinas no DNA e RNA, e também são componentes de CTP , UMP , UDP e UTP .

A maioria dos átomos de carbono nas porfirinas vem do intermediário do ciclo do ácido cítrico, succinil-CoA . Essas moléculas são um componente importante das hemoproteínas , como hemoglobina , mioglobina e vários citocromos .

Durante a gliconeogênese , o oxaloacetato mitocondrial é reduzido a malato , que é então transportado para fora da mitocôndria, para ser oxidado de volta a oxaloacetato no citosol. O oxaloacetato citosólico é então descarboxilado a fosfoenolpiruvato pela fosfoenolpiruvato carboxiquinase , que é a etapa limitante na conversão de quase todos os precursores gliconeogênicos (como os aminoácidos glicogênicos e o lactato) em glicose pelo fígado e rim .

Como o ciclo do ácido cítrico está envolvido em processos catabólicos e anabólicos , é conhecido como uma via anfibólica .

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A glicose alimenta o ciclo do TCA via lactato circulante

O papel metabólico do lactato é bem reconhecido como combustível para tecidos e tumores . No ciclo de Cori clássico , os músculos produzem lactato que é então absorvido pelo fígado para a gliconeogênese . Novos estudos sugerem que o lactato pode ser utilizado como fonte de carbono para o ciclo do TCA.

Evolução

Acredita-se que os componentes do ciclo do ácido cítrico foram derivados de bactérias anaeróbicas e que o próprio ciclo do TCA pode ter evoluído mais de uma vez. Teoricamente, existem várias alternativas ao ciclo TCA; no entanto, o ciclo TCA parece ser o mais eficiente. Se várias alternativas de TCA evoluíram independentemente, todas elas parecem ter convergido para o ciclo TCA.

Veja também

Referências

links externos