Clobazam - Clobazam
Dados clínicos | |
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Nomes comerciais | Frisium, Urbanol, Onfi, outros |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a612008 |
Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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Vias de administração |
Pela boca |
Aula de drogas | Benzodiazepina |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | 87% (oral) |
Ligação proteica | 80–90% |
Metabolismo | Fígado |
Metabolitos | |
Início de ação | 0,5–4 horas |
Meia-vida de eliminação | |
Excreção | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Painel CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.040.810 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 16 H 13 Cl N 2 O 2 |
Massa molar | 300,74 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
O clobazam , vendido sob as marcas Frisium , Onfi e outros, é um medicamento da classe dos benzodiazepínicos patenteado em 1968. O clobazam foi sintetizado pela primeira vez em 1966 e publicado pela primeira vez em 1969. O clobazam foi originalmente comercializado como um ansiolítico ansiosseletivo desde 1970 e um anticonvulsivante desde 1984. O objetivo principal do desenvolvimento do medicamento era fornecer maior eficácia ansiolítica e anti-obsessiva com menos efeitos colaterais relacionados aos benzodiazepínicos.
Usos médicos
Clobazam é usado por seu efeito ansiolítico e como terapia adjuvante na epilepsia .
Clobazam foi aprovado no Canadá para uso complementar em convulsões tônico-clônicas , parciais complexas e mioclônicas . Clobazam é aprovado para terapia adjuvante em convulsões parciais complexas, certos tipos de estado de mal epiléptico , especificamente os micolônicos , mioclônicos - ausentes , parciais simples , parciais complexos e variedades tônicas, e crises de ausência de estado de ânimo . Também é aprovado para o tratamento da ansiedade.
Na Índia, o clobazam foi aprovado para uso como terapia adjuvante na epilepsia e na ansiedade aguda e crônica . No Japão, o clobazam é aprovado para terapia adjuvante na epilepsia resistente ao tratamento com crises parciais complexas. Na Nova Zelândia, o clobazam é comercializado como Frisium. No Reino Unido, o clobazam (Frisium) é aprovado para alívio de curto prazo (2–4 semanas) da ansiedade aguda em pacientes que não responderam a outras drogas, com ou sem insônia e sem controle não controlado depressão clínica . Não foi aprovado nos Estados Unidos até 25 de outubro de 2011, quando foi aprovado para o tratamento adjuvante de convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com 2 anos de idade ou mais.
Como terapia adjuvante na epilepsia, é usado em pacientes que não responderam aos medicamentos de primeira linha e em crianças refratárias aos medicamentos de primeira linha. Não está claro se há algum benefício do clobazam em relação a outros medicamentos para convulsões para crianças com epilepsia Rolândica ou outras síndromes epilépticas. Não é recomendado para uso em crianças com idades entre seis meses e três anos, a menos que haja uma necessidade urgente. Além da epilepsia e ansiedade severa, o clobazam também é aprovado como um agente adjuvante de curto prazo (2–4 semanas) na esquizofrenia e outros transtornos psicóticos para controlar a ansiedade ou agitação .
Clobazam às vezes é usado para epilepsias refratárias. No entanto, o tratamento profilático de longo prazo da epilepsia pode ter desvantagens consideráveis, mais importante ainda, efeitos antiepilépticos diminuídos devido à tolerância ao medicamento, o que pode tornar a terapia de longo prazo menos eficaz. Outros medicamentos antiepilépticos podem, portanto, ser preferidos para o tratamento de longo prazo da epilepsia. Além disso, os benzodiazepínicos podem ter a desvantagem, particularmente após o uso de longo prazo, de causar crises convulsivas após a descontinuação abrupta ou muito rápida da terapia, que faz parte da síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos .
Contra-indicações
Clobazam deve ser usado com muito cuidado em pacientes com os seguintes distúrbios:
- Myasthenia gravis .
- Apnéia do sono .
- Doenças hepáticas graves , como cirrose e hepatite .
- Insuficiência respiratória grave .
Os benzodiazepínicos requerem precaução especial se usados em idosos, durante a gravidez, em crianças, em indivíduos dependentes de álcool ou drogas e em indivíduos com transtornos psiquiátricos comórbidos .
Efeitos colaterais
Em setembro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exigiu que o aviso em caixa fosse atualizado para todos os medicamentos benzodiazepínicos para descrever os riscos de abuso, uso indevido, vício, dependência física e reações de abstinência de forma consistente em todos os medicamentos da classe.
Comum
Os efeitos colaterais comuns incluem febre, salivação e constipação.
Experiência pós-marketing
Avisos e Precauções
Em dezembro de 2013, o FDA adicionou advertências ao rótulo do clobazam, que pode causar reações cutâneas graves, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica , especialmente nas primeiras oito semanas de tratamento.
Interações medicamentosas
- O álcool aumenta a biodisponibilidade em 50%; O efeito depressor agravado pode precipitar toxicidade com risco de vida.
- A cimetidina aumenta os efeitos do clobazam.
- Valproato .
Overdose
Superdosagem e intoxicação com benzodiazepínicos, incluindo clobazam, podem causar depressão do SNC , associada a sonolência, confusão e letargia, possivelmente progredindo para ataxia , depressão respiratória , hipotensão e coma ou morte. O risco de um resultado fatal aumenta em casos de intoxicação combinada com outros depressores do SNC, incluindo álcool.
Potencial de abuso e vício
Foi demonstrado que os benzodiazepínicos clássicos (não ansiosseletivos) em estudos com animais aumentam os comportamentos de busca por recompensa, o que pode sugerir um risco aumentado de padrões comportamentais de dependência. O abuso de clobazam foi relatado em alguns países, de acordo com um relatório de 1983 da Organização Mundial da Saúde.
Dependência e Retirada
Em humanos, pode ocorrer tolerância aos efeitos anticonvulsivantes do clobazam e convulsões de abstinência podem ocorrer durante a abstinência abrupta ou rápida demais.
O clobazam, assim como outros medicamentos benzodiazepínicos , pode causar dependência física , vício e o que é conhecido como síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos . A abstinência do clobazam ou de outros benzodiazepínicos após o uso regular geralmente leva a sintomas de abstinência que são semelhantes aos observados durante a abstinência do álcool e barbitúricos . Quanto mais alta a dosagem e mais tempo o medicamento é tomado, maior o risco de sintomas de abstinência desagradáveis. O tratamento com benzodiazepínicos só deve ser descontinuado por meio de um regime de redução lenta e gradual da dose.
Farmacologia
Clobazam é predominantemente um modulador alostérico positivo no receptor GABA A com alguma atividade adicional especulada nos canais de sódio e canais de cálcio sensíveis à voltagem .
Como outras 1,5-benzodiazepinas (por exemplo, arfendazam , lofendazam ou CP-1414S ), o metabólito ativo N- desmetilclobazam tem menos afinidade para a subunidade α 1 do receptor GABA A em comparação com 1,4-benzodiazepinas. Possui maior afinidade para receptores contendo α 2 , onde possui atividade modulatória positiva.
Em um estudo duplo-cego controlado por placebo publicado em 1990 comparando-o ao clonazepam , 10 mg de clobazam mostraram ser menos sedativos do que 0,5 mg ou 1 mg de clonazepam.
O subtipo α 1 do receptor GABA A foi mostrado como responsável pelos efeitos sedativos do diazepam por McKernan et al. em 2000, que também mostrou que suas propriedades ansiolíticas e anticonvulsivantes ainda podiam ser vistas em camundongos cujos receptores α 1 eram insensíveis ao diazepam.
Em 1996, Nakamura et al. relataram que clobazam e do seu metabolito activo, N -desmethylclobazam (norclobazam), trabalho, melhorando GABA activadas cloreto de afluxo no GABA A receptores, criando uma hiperpolarização , inibidora potencial pós-sináptico . Também foi relatado que esses efeitos foram inibidos pelo antagonista de GABA flumazenil e que o clobazam atua de forma mais eficiente no tecido cerebral com deficiência de GABA.
Metabolismo
O clobazam tem dois metabólitos principais: N- desmetilclobazam e 4'-hidroxiclobazam, sendo que o primeiro é ativo. A desmetilação é facilitada por CYP2C19 , CYP3A4 e CYP2B6 e o 4- hidroxiclobazam por CYP2C18 e CYP2C19.
Química
O clobazam é um 1,5-benzodiazepínico, o que significa que seu anel diazepínico possui átomos de nitrogênio nas posições 1 e 5 (em vez dos habituais 1 e 4).
Não é solúvel em água e está disponível apenas na forma oral.
História
Clobazam foi descoberto nos Laboratórios de Pesquisa Maestretti em Milão e foi publicado pela primeira vez em 1969; A Maestretti foi adquirida pela Roussel Uclaf que passou a fazer parte da Sanofi .
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Dean L (setembro de 2019). "Clobazam Therapy and CYP2C19 Genotype" . Em Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resumos de genética médica . Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). PMID 31550100 .
links externos
- "Clobazam" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.