Transcrição regulamentada de cocaína e anfetamina - Cocaine and amphetamine regulated transcript

CARRINHO
transcrição regulada por cocaína e anfetamina
Identificadores
Símbolo	CARRINHO
Pfam	PF06373
InterPro	IPR009106
SCOP2	1hy9 / SCOPe / SUPFAM
Estruturas de proteínas disponíveis: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumo da estrutura

O transcrito regulado por cocaína e anfetamina , também conhecido como CART , é uma proteína neuropeptídica que, em humanos, é codificada pelo gene CARTPT . CART parece ter papéis na recompensa, alimentação e estresse, e tem as propriedades funcionais de um psicoestimulante endógeno .

Função

CART é um neuropeptídeo que produz comportamento semelhante ao da cocaína e da anfetamina em animais , mas bloqueia os efeitos da cocaína quando elas são administradas concomitantemente. O peptídeo é encontrado em várias áreas, entre elas a área tegmental ventral (VTA) do cérebro. Quando o CART foi injetado no VTA de ratos, observou-se aumento da atividade locomotora , que é um dos sinais de "estimulação central" causada por psicoestimulantes, como cocaína e anfetamina. Os mesmos ratos também tenderam a retornar ao local onde foram injetados. Isso é chamado de preferência de lugar condicionado e também é observado após a injeção de cocaína.

Os peptídeos CART, em particular, CART (55–102), parecem ter uma função importante na regulação da homeostase energética e interagir com vários circuitos de apetite hipotalâmicos . A expressão de CART é regulada por vários hormônios peptídicos periféricos envolvidos na regulação do apetite, incluindo leptina , colecistoquinina e grelina , com CART e colecistocinina tendo efeitos sinérgicos na regulação do apetite.

O CART é liberado em resposta à liberação repetida de dopamina no nucleus accumbens e pode regular a atividade dos neurônios nessa área. A produção de CART é regulada positivamente pela CREB , uma proteína que se acredita estar envolvida com o desenvolvimento da dependência de drogas, e a CART pode ser um importante alvo terapêutico no tratamento do abuso de estimulantes.

Distribuição de tecido

CART é um peptídeo anorexígeno e é amplamente expresso nos sistemas nervosos central e periférico, particularmente concentrado no hipotálamo . O CART também é expresso fora do sistema nervoso em células endócrinas hipofisárias , células adrenomedulares , células de somatostatina das ilhotas e células de gastrina antral de rato . Outras estruturas e vias associadas com a expressão CART incluem a via mesolímbica (ligando a área tegmental ventral ao núcleo accumbens ) e a amígdala .

O CART também é encontrado em um subconjunto de células ganglionares da retina (RGCs), os neurônios aferentes primários na retina. Especificamente, ele rotula células ganglionares seletivas de direção ON / OFF (ooDSGCs), uma subpopulação de RGCs que se estratificam na sublâmina ON e OFF da camada plexiforme interna (IPL) da retina. Também é encontrado em um subconjunto de células amácrinas na Camada Nuclear Interna. Nenhum papel até agora foi proposto para a localização peculiar desta proteína nestes tipos de células.

Significado clínico

Estudos da ação do CART (54–102) no ventrículo lateral e na amígdala de ratos sugerem que o CART desempenha um papel no comportamento semelhante à ansiedade, induzido pela retirada do etanol em ratos. Estudos em camundongos knock-out para CART indicam que CART modula os efeitos locomotores, de preferência de lugar condicionada e de auto-administração de cocaína de psicoestimulantes . Isso sugere uma ação neuromodulatória positiva do CART sobre os efeitos dos psicoestimulantes em ratos. CART é alterado na área tegmental ventral de vítimas de overdose de cocaína, e uma mutação no gene CART está associada ao alcoolismo. Ao inibir os efeitos recompensadores da cocaína, o CART tem um uso potencial no tratamento da dependência de cocaína.

Os peptídeos CART são inibidores da ingestão alimentar (anorexígenos) e estão intimamente associados à leptina e ao neuropeptídeo Y , dois importantes reguladores da ingestão alimentar. A hipoatividade do CART no hipotálamo de animais deprimidos está associada a hiperfagia e ganho de peso. Acredita-se que o CART desempenhe um papel fundamental no circuito da dopamina mesolímbica opióide que modula os processos naturais de recompensa. O CART também parece desempenhar um papel importante nas funções cerebrais superiores, como a cognição .

História

CART foi encontrado examinando mudanças no cérebro após a administração de cocaína ou anfetamina. O mRNA do CART aumentou com a administração de cocaína. Um dos objetivos era encontrar uma substância anorética endógena . O CART inibiu a ingestão de ração em ratos em até 30%. Quando os peptídeos CART de ocorrência natural foram bloqueados por meio da injeção de anticorpos para CART, a alimentação foi aumentada. Isso levou a sugestões de que o CART pode desempenhar um papel - embora não seja o único peptídeo - na saciedade. No final dos anos 1980, os pesquisadores começaram a sintetizar substâncias estruturalmente semelhantes à cocaína e funcionalmente semelhantes à CART, a fim de encontrar medicamentos que pudessem ajudar a tratar distúrbios alimentares, bem como o abuso de cocaína. Quimicamente, essas substâncias pertencem aos feniltropanos .

Receptor CART

O suposto receptor alvo para CART ainda não foi identificado em 2011, no entanto, estudos in vitro sugerem fortemente que CART se liga a um receptor acoplado à proteína G específico acoplado a Gi / Go, resultando em aumento da liberação de ERK dentro da célula.

Vários fragmentos de CART foram testados para tentar descobrir o farmacóforo , mas os produtos de splicing natural CART (55–102) e CART (62–102) ainda são de atividade mais alta, com a atividade reduzida de fragmentos menores que indicam que um estrutura compacta retendo todas as três ligações dissulfureto CART é preferida.

Veja também

• Anfetamina
• Cocaína

Referências

links externos

• cocaína + e + regulada por anfetaminas + transcrição + proteína na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)