Receptor de complemento 1 - Complement receptor 1
O receptor do complemento tipo 1 ( CR1 ) também conhecido como receptor C3b / C4b ou CD35 (cluster de diferenciação 35) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene CR1 .
Este gene é um membro da família dos reguladores da ativação do complemento (RCA) e está localizado na região 'cluster RCA' do cromossomo 1. O gene codifica uma glicoproteína de membrana monomérica de passagem única tipo I encontrada em eritrócitos , leucócitos , podócitos glomerulares , hialócitos e células dendríticas foliculares esplênicas . O sistema de grupo sanguíneo Knops é um sistema de antígenos localizados nesta proteína. A proteína medeia a ligação celular a partículas e complexos imunes que ativaram o complemento. Diminuições na expressão dessa proteína e / ou mutações em seu gene têm sido associadas a carcinomas da vesícula biliar, glomerulonefrite mesangiocapilar , lúpus eritematoso sistêmico e sarcoidose . Mutações neste gene também foram associadas a uma redução na formação de rosetas do Plasmodium falciparum , conferindo proteção contra a malária severa. Variantes de splice específicas de alelo alternativo, codificando diferentes isoformas, foram caracterizadas. Isoformas específicas de alelos adicionais, incluindo uma forma secretada, foram descritas, mas não foram totalmente caracterizadas.
Em primatas, CR1 serve como o principal sistema para processamento e depuração de complexos imunes opsonizados do complemento . Foi demonstrado que o CR1 pode atuar como um regulador negativo da cascata do complemento , mediar a adesão imunológica e a fagocitose e inibir as vias clássicas e alternativas. O número de moléculas CR1 diminui com o envelhecimento dos eritrócitos em indivíduos normais e também diminui em condições patológicas como lúpus eritematoso sistêmico (LES), infecção por HIV , algumas anemias hemolíticas e outras condições com complexos imunes . Em camundongos, CR1 é uma variante com splicing alternativo do gene do receptor 2 do complemento (CR2).
Certos alelos desse gene foram estatisticamente associados a um risco aumentado de desenvolver a doença de Alzheimer de início tardio .
Região do gene
Em humanos, o gene CR1 está localizado no braço longo do cromossomo 1 na banda 32 (1q32) e está dentro de um complexo de genes imunorreguladores. Na ordem 5'-3 ', os genes nesta região são: proteína do cofator de membrana - CR1 - receptor do complemento tipo 2 - fator de aceleração do decaimento - proteína de ligação ao C4.
- A proteína cofator de membrana é uma glicoproteína reguladora de ligação C3b / C4b amplamente distribuída do sistema do complemento;
- o fator de aceleração do decaimento (DAF: CD55: antígeno Cromer) protege as células hospedeiras de danos mediados pelo complemento, regulando a ativação de C3 convertases nas superfícies das células hospedeiras;
- o receptor 2 do complemento é o receptor C3d.
O fator H , outra proteína imunorreguladora, também mapeia para este local.
Estrutura do gene e isoformas
O gene canônico Cr2 / CD21 de mamíferos subprimados produz dois tipos de receptor de complemento (CR1, ca. 200 kDa; CR2, ca. 145 kDa) via splicing alternativo de mRNA. O gene Cr2 murino contém 25 exões; um primeiro exon comum é unido ao exon 2 e exon 9 em transcritos que codificam CR1 e CR2, respectivamente. Uma transcrição com um quadro de leitura aberto de 4.224 nucleotídeos codifica a isoforma longa, CR1; prevê-se que seja uma proteína de 1.408 aminoácidos que inclui 21 repetições de consenso curtas (SCR) de ca. 60 aminoácidos cada, mais as regiões transmembrana e citoplasmática. A isoforma CR2 (1.032 aminoácidos) é codificada por um transcrito mais curto (3.096 nucleotídeos codificadores) que não possui os exons 2-8 que codificam SCR1-6. CR1 e CR2 em células B murinas formam complexos com um complexo de ativação co-acessório contendo CD19, CD81 e as proteínas fragilis / Ifitm (equivalentes murinos de LEU13).
O gene do receptor 2 do complemento (CR2) de primatas produz apenas a isoforma menor, CR2; O CR1 de primata, que recapitula muitos dos domínios estruturais e funções presumidas do CR1 derivado de Cr2 em subprimas, é codificado por um gene CR1 distinto (aparentemente derivado do gene Crry de subprimas).
As isoformas CR1 e CR2 derivadas do gene Cr2 possuem a mesma sequência C-terminal, de modo que a associação e a ativação por meio de CD19 devem ser equivalentes. CR1 pode se ligar a complexos C4b e C3b, enquanto CR2 (murino e humano) se liga a complexos ligados a C3dg. CR1, uma proteína de superfície produzida principalmente por células dendríticas foliculares , parece ser crítica para a geração de células B apropriadamente ativadas do centro germinativo e para respostas de anticorpos maduros à infecção bacteriana.
A variante alélica mais comum do gene CR1 humano (CR1 * 1) é composta por 38 exons medindo 133kb, codificando uma proteína de 2.039 aminoácidos com um peso molecular previsto de 220 kDa. Grandes inserções e deleções deram origem a quatro genes estruturalmente variantes e alguns alelos podem se estender até 160 kb e 9 exons adicionais. O local de início da transcrição foi mapeado para 111 bp a montante do codão de iniciação da tradução ATG e existe outro local de início possível 29 bp mais a montante. A região promotora carece de uma sequência de caixa TATA distinta . O gene é expresso principalmente em eritrócitos , monócitos , neutrófilos e células B, mas também está presente em alguns linfócitos T , mastócitos e podócitos glomerulares .
Estrutura
A proteína codificada tem um peptídeo sinal de 47 aminoácidos , um domínio extracelular de 1930 resíduos, um domínio transmembranar de 25 resíduos e uma região citoplasmática C terminal de 43 aminoácidos. A sequência líder e a região 5 'não traduzida estão contidas em um exon. O grande domínio extracelular de CR1, que tem 25 locais potenciais de N-glicosilação , pode ser dividido em 30 repetições de consenso curtas (SCRs) (também conhecidas como repetições de proteínas de controle do complemento (CCPs) ou domínios de sushi), cada uma com 60 a 70 aminoácidos. . A homologia de sequência entre os SCRs varia entre 60 e 99 por cento. A região transmembranar é codificada por 2 exons e o domínio citoplasmático e as regiões 3 'não traduzidas são codificadas por dois exons separados.
Os 30 ou mais SCRs são ainda agrupados em quatro regiões mais longas denominadas repetições homólogas longas (LHRs), cada uma codificando aproximadamente 45 kDa de proteína e designados LHR-A, -B, -C e -D. Os três primeiros têm sete SCRs, enquanto o LHR-D tem 9 ou mais. Cada LHR é composto por 8 exons e dentro de um LHR, SCR 1, 5 e 7 são codificados por um único exon, SCR 2 e 6 são codificados cada um por 2 exons, e um único exon codifica para SCR 3 e 4. O LHR parece ter surgido como resultado de cruzamento desigual e o evento que deu origem a LHR-B parece ter ocorrido dentro do quarto exon de LHR-A ou –C. Até o momento, a estrutura atômica foi resolvida para os SCRs 15–16, 16 e 16–17.
Alelos
Quatro alelos humanos conhecidos codificam proteínas com pesos moleculares previstos de 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa e 280 kDa. Variantes de tamanho múltiplo (55–220 kDa) também são encontradas entre primatas não humanos e uma duplicação parcial do terminal amino (gene semelhante a CR1) que codifica as formas curtas (55–70 kDa) expressas em eritrócitos não humanos. Estas formas CR1 curtas, algumas das quais são ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI), são expressas em eritrócitos e a forma CR1 de 220 kDa é expressa em monócitos. O gene que inclui as repetições é altamente conservado em primatas, possivelmente devido à capacidade das repetições de se ligar ao complemento. LHR-A liga-se preferencialmente ao componente do complemento C4b: LHR-B e LHR-C ligam-se a C3b e também, embora com uma afinidade inferior, a C4b. Curiosamente, o gene CR1 humano parece ter uma conformação proteica incomum, mas o significado dessa descoberta não é claro.
O número médio de moléculas do receptor 1 do complemento (CR1) nos eritrócitos de indivíduos normais está na faixa de 100-1000 moléculas por célula. Existem dois alelos codominantes - um controlando a expressão alta e o outro a expressão baixa. Os homozigotos diferem por um fator de 10-20: os heterozigotos geralmente têm 500-600 cópias por eritrócito. Esses dois alelos parecem ter se originado antes da divergência das populações européia e africana.
Rosetting
A proteína 1 da membrana eritrocitária do Plasmodium falciparum (PfEMP1) interage com eritrócitos não infectados. Acredita-se queessa 'pegajosidade', conhecida como rosetting , seja uma estratégia usada pelo parasita para permanecer sequestrado na microvasculatura para evitar a destruição no baço e no fígado . A formação de rosetas eritrocitárias causa obstrução dofluxo sanguíneo nos microcapilares . Há uma interação direta entre PfEMP1 e um local funcional do receptor do complemento tipo 1 em eritrócitos não infectados.
Papel nos grupos sanguíneos
O antígeno Knops foi o 25º sistema de grupo sanguíneo reconhecido e consiste no único antígeno York (Yk) a com os seguintes pares alélicos:
- Knops (Kn) a e b
- McCoy (McC) a e b
- Swain-Langley (Sl) 1 e 2
O antígeno é conhecido por estar dentro das repetições da proteína CR1 e foi descrito pela primeira vez em 1970 em uma mulher caucasiana de 37 anos . Existem diferenças raciais na freqüência desses antígenos: 98,5% e 96,7% dos americanos caucasianos e africanos, respectivamente, são positivos para McC (a). 36% da população do Mali eram Kn (a) e 14% exibiam o fenótipo nulo (ou Helgeson) em comparação com apenas 1% na população americana. As frequências de McC (b) e Sl (2) são mais altas em africanos em comparação com os europeus e, embora a frequência de McC (b) seja semelhante entre africanos dos Estados Unidos ou do Mali , o fenótipo Sl (b) é significativamente mais comum em Mali - 39% e 65% respectivamente. Na Gâmbia, o fenótipo Sl (2) / McC (b) parece ter sido selecionado positivamente - provavelmente devido à malária. 80% dos Papua-Nova Guiné têm o fenótipo Helgeson e estudos de caso-controle sugerem que esse fenótipo tem um efeito protetor contra a malária grave .
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Proteína CR1 +, + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
- Receptores, + Complemento + 3b na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos em títulos de assuntos médicos (MeSH)
- Sistema de grupo sanguíneo Knops no BGMUT Blood Group Antigen Gene Mutation Database no NCBI , NIH
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .