Deficiência de cobre - Copper deficiency

Deficiência de cobre
Outros nomes	Hipocupremia
Esfregaço de Sideroblast do anel 13-01-2010, um sinal de deficiência de cobre no sangue.
Especialidade	Endocrinologia
Fatores de risco	Alcoolismo , cirurgia de redução do estômago

A deficiência de cobre , ou hipocupremia , é definida como cobre insuficiente para atender às necessidades do corpo ou como um nível de cobre sérico abaixo da faixa normal. A síndrome neurodegenerativa da deficiência de cobre é reconhecida há algum tempo em animais ruminantes, nos quais é comumente conhecida como " oscilação ". A deficiência de cobre pode se manifestar em paralelo com a vitamina B12 e outras deficiências nutricionais.

Visão geral

A causa mais comum de deficiência de cobre é uma cirurgia gastrointestinal remota, como a cirurgia de bypass gástrico , devido à má absorção de cobre ou toxicidade de zinco . Por outro lado, a doença de Menkes é um distúrbio genético de deficiência de cobre que envolve uma ampla variedade de sintomas e costuma ser fatal.

O cobre é necessário para o funcionamento de muitas enzimas, como a citocromo c oxidase , que é o complexo IV na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial , ceruloplasmina , superóxido dismutase Cu / Zn e nas amina oxidases . Essas enzimas catalisam reações de fosforilação oxidativa , transporte de ferro, eliminação e neutralização de antioxidantes e radicais livres e síntese de neurotransmissores , respectivamente. As dietas variam na quantidade de cobre que contêm, mas podem fornecer cerca de 5 mg / dia, dos quais apenas 20-50% são absorvidos. A dieta dos idosos pode ter um teor de cobre mais baixo do que a ingestão diária recomendada. Cobre alimentar pode ser encontrado em grãos inteiros cereais , legumes , ostras , carnes de órgãos (particularmente do fígado ), cerejas , chocolate escuro , frutas , vegetais de folhas verdes, nozes , aves , ameixas secas e soja produtos como o tofu .

A deficiência de cobre pode ter muitas consequências hematológicas, como mielodisplasia , anemia , contagem baixa de leucócitos e contagem baixa de neutrófilos (um tipo de leucócito que costuma ser chamado de "primeira linha de defesa" do sistema imunológico). A deficiência de cobre é conhecida há muito tempo como uma causa de mielodisplasia (quando um perfil sanguíneo apresenta indicadores de possível desenvolvimento futuro de leucemia ), mas só em 2001 a deficiência de cobre foi associada a manifestações neurológicas como ataxia sensorial (coordenação irregular devido à perda proprioceptiva ) , espasticidade, fraqueza muscular e, mais raramente, perda da visão devido a danos nos nervos periféricos , mielopatia (doença da medula espinhal) e, raramente, neuropatia óptica .

sinais e sintomas

Sintomas de sangue

Os efeitos hematológicos (sangue) característicos da deficiência de cobre são anemia (que pode ser microcítica , normocítica ou macrocítica ) e neutropenia . A trombocitopenia ( plaquetas sanguíneas baixas ) é incomum.

Os achados de aspirado de medula óssea e sangue periférico na deficiência de cobre podem mimetizar a síndrome mielodisplásica . O aspirado de medula óssea em ambas as condições pode mostrar displasia de precursores de células sanguíneas e a presença de sideroblastos em anel ( eritroblastos contendo vários grânulos de ferro ao redor do núcleo). Ao contrário da maioria dos casos de síndrome mielodisplásica, o aspirado de medula óssea na deficiência de cobre mostra caracteristicamente vacúolos citoplasmáticos nos precursores de glóbulos vermelhos e brancos, e o cariótipo em casos de deficiência de cobre não revela características citogenéticas características da síndrome mielodisplásica.

A anemia e a neutropenia geralmente remitem dentro de seis semanas após a reposição do cobre.

Sintomas neurológicos

A deficiência de cobre pode causar uma ampla variedade de problemas neurológicos, incluindo mielopatia , neuropatia periférica e neuropatia óptica .

Mielopatia

A mielopatia por deficiência de cobre em humanos foi descoberta e descrita pela primeira vez por Schleper e Stuerenburg em 2001. Eles descreveram um paciente com história de gastrectomia e ressecção colônica parcial que apresentava tetraparesia grave e parestesias dolorosas e que foi diagnosticado por imagem com medula cervical dorsomedial T2 hiperintensidade. Após análise posterior, verificou-se que o paciente apresentava níveis reduzidos de coeruloplasmina sérica, cobre sérico e cobre no LCR. O paciente foi tratado com cobre parenteral e as parestesias do paciente foram resolvidas. Desde essa descoberta, aumentou e aumentou a conscientização sobre a mielopatia por deficiência de cobre e seu tratamento, e esse distúrbio foi revisado por Kumar. Os portadores costumam apresentar dificuldade para caminhar ( dificuldade para andar ) causada por ataxia sensorial (coordenação muscular irregular) devido a disfunção da coluna dorsal ou degeneração da medula espinhal ( mielopatia ). Pacientes com marcha atáxica têm problemas para se equilibrar e apresentam uma marcha ampla instável. Eles costumam sentir tremores em seu torso, causando espasmos e estocadas laterais.

Na ressonância magnética cerebral, geralmente há um aumento da sinalização de T2 nas colunas posteriores da medula espinhal em pacientes com mielopatia causada por deficiência de cobre. A sinalização T2 é freqüentemente um indicador de algum tipo de neurodegeneração. Existem algumas alterações na ressonância magnética da medula espinhal envolvendo a medula torácica, a medula cervical ou às vezes ambos. A mielopatia por deficiência de cobre é frequentemente comparada à degeneração combinada subaguda (SCD). A degeneração combinada subaguda também é uma degeneração da medula espinhal, mas, em vez disso, a deficiência de vitamina B12 é a causa da degeneração espinhal. SCD também tem as mesmas altas intensidades de sinalização T2 na coluna posterior que o paciente com deficiência de cobre em imagens de ressonância magnética.

Neuropatia periférica

Outro sintoma comum de deficiência de cobre é a neuropatia periférica , que é dormência ou formigamento que pode começar nas extremidades e, às vezes, progredir radialmente para dentro em direção ao tronco. Em um relato de caso publicado pela Advances in Clinical Neuroscience & Rehabilitation (ACNR), um paciente de 69 anos apresentou piora progressiva dos sintomas neurológicos. Esses sintomas incluíam diminuição dos reflexos dos membros superiores com reflexos anormais dos membros inferiores, sensação ao toque leve e picada de alfinete diminuiu acima da cintura, a sensação de vibração foi perdida no esterno e propriocepção acentuadamente reduzida ou sensação sobre a orientação do self. Muitas pessoas que sofrem dos efeitos neurológicos da deficiência de cobre se queixam de sintomas muito semelhantes ou idênticos aos do paciente. Essa dormência e formigamento representam perigo para os idosos porque aumentam o risco de cair e se machucar. A neuropatia periférica pode se tornar muito incapacitante, deixando alguns pacientes dependentes de cadeiras de rodas ou bengalas para mobilidade se não houver um diagnóstico correto. Raramente a deficiência de cobre pode causar sintomas incapacitantes importantes. A deficiência terá que estar presente por um longo período de tempo até que tais condições incapacitantes se manifestem.

Neuropatia óptica

Alguns pacientes com deficiência de cobre mostraram sinais de visão e perda de cor. A visão geralmente se perde nas vistas periféricas do olho. A perda de visão bilateral geralmente é muito gradual. Uma tomografia de coerência óptica (OCT) mostra alguma perda da camada de fibras nervosas na maioria dos pacientes, sugerindo que a perda de visão e a perda de visão em cores foram secundárias a neuropatia óptica ou neurodegeneração.

Causas

Cirurgia

A cirurgia bariátrica é uma causa comum de deficiência de cobre. A cirurgia bariátrica, como a cirurgia de redução do estômago , costuma ser usada para controlar o peso em obesos mórbidos. A ruptura dos intestinos e do estômago com a cirurgia pode causar dificuldades de absorção não só no que diz respeito ao cobre, mas também ao ferro e à vitamina B12 e muitos outros nutrientes. Os sintomas da mielopatia por deficiência de cobre podem levar até décadas para se desenvolver.

Toxicidade de zinco

O aumento do consumo de zinco é outra causa da deficiência de cobre. O zinco é freqüentemente usado para a prevenção ou tratamento de resfriados comuns e sinusite (inflamação dos seios da face devido a uma infecção), úlceras, doença falciforme , doença celíaca , comprometimento da memória e acne. O zinco é encontrado em muitos suplementos vitamínicos comuns e também em cremes para dentaduras. Recentemente, vários casos de mieloneuropatia por deficiência de cobre foram encontrados como sendo causados ​​pelo uso prolongado de cremes para dentaduras contendo grandes quantidades de zinco.

O zinco metálico é o núcleo de todas as moedas dos Estados Unidos, incluindo moedas de um centavo revestidas de cobre. Pessoas que ingerem um grande número de moedas terão níveis elevados de zinco, levando à deficiência de cobre induzida pela toxicidade do zinco e aos sintomas neurológicos associados. Esse foi o caso de uma mulher de 57 anos com diagnóstico de esquizofrenia . A mulher consumiu mais de 600 moedas e começou a apresentar sintomas neurológicos como marcha instável e ataxia leve .

Distúrbios hereditários

Doença de Menkes apresentando sintomas de "cabelo crespo" esparso e cor de aço e palidez

A doença de Menkes é uma doença congênita que causa a deficiência de cobre. A doença de Menkes é uma condição hereditária causada por um gene defeituoso envolvido com o metabolismo do cobre no corpo. A doença de Menkes envolve uma ampla variedade de sintomas, incluindo tônus ​​muscular flácido, convulsões , temperaturas anormalmente baixas e uma cor de aço peculiar de cabelo que parece muito áspera. A doença de Menkes é geralmente fatal, com a maioria das crianças morrendo nos primeiros dez anos de vida.

De outros

Raramente é sugerido que o excesso de suplementação de ferro causa mielopatia por deficiência de cobre . Outra causa mais rara de deficiência de cobre é a doença celíaca , provavelmente devido à má absorção no intestino. Mesmo assim, uma grande porcentagem, em torno de 20%, dos casos tem causas desconhecidas.

Fisiopatologia

O cobre funciona como um grupo protético, que permite a transferência de elétrons em vias enzimáticas essenciais, como a cadeia de transporte de elétrons . O cobre está integrado nas enzimas citocromo c oxidase , que está envolvida na respiração celular e na fosforilação oxidativa , Cu / Zn dismutase, que está envolvida na defesa antioxidante , e muitas outras listadas na tabela abaixo.

Neurológico

Mecanismo da citocromo c oxidase na membrana mitocondrial

Citocromo c oxidase

Existem várias hipóteses sobre o papel do cobre e algumas de suas manifestações neurológicas. Alguns sugerem que as interrupções na citocromo c oxidase , também conhecido como Complexo IV, da cadeia de transporte de elétrons são responsáveis ​​pela degeneração da medula espinhal.

Ciclo de metilação

Neurônio mielinizado

Outra hipótese é que a mielopatia por deficiência de cobre é causada por interrupções no ciclo de metilação . O ciclo de metilação causa a transferência de um grupo metil (-CH ₃ ) de metiltetraidrofolato para uma gama de macromoléculas pela enzima metionina sintase dependente de cobre suspeita . Esse ciclo é capaz de produzir purinas , componentes das bases de nucleotídeos do DNA , e também proteínas de mielina . A medula espinhal é envolvida por uma camada protetora de proteína chamada mielina (veja a figura). Quando esta enzima metionina sintase é interrompida, a metilação diminui e a mielinização da medula espinhal é prejudicada. Em última análise, este ciclo causa mielopatia .

Causa hematológica

Transporte de ferro

A anemia causada por deficiência de cobre é pensado para ser causado por transporte de ferro prejudicada. A hefestina é uma enzima ferroxidase contendo cobre localizada na muscosa duodenal que oxida o ferro e facilita sua transferência através da membrana basolateral para a circulação. Outra enzima transportadora de ferro é a ceruloplasmina . Esta enzima é necessária para mobilizar o ferro da célula reticuloendotelial para o plasma. A ceruloplasmina também oxida o ferro de seu estado ferroso para a forma férrica necessária para a ligação do ferro. O comprometimento dessas enzimas dependentes de cobre que transportam o ferro pode causar a anemia por deficiência de ferro secundária. Outra especulação para a causa da anemia envolve a enzima mitocondrial citocromo c oxidase (complexo IV da cadeia de transporte de elétrons). Estudos demonstraram que os modelos animais com citocromo c oxidase prejudicada não conseguiram sintetizar heme a partir do ferro férrico na taxa normal. A taxa mais baixa da enzima também pode fazer com que o excesso de ferro se aglomere, dando ao heme um padrão incomum. Este padrão incomum também é conhecido como células de anemia sideroblástica em anel .

Parada de crescimento celular

A causa da neutropenia ainda não está clara; no entanto, a interrupção dos mielócitos em maturação , ou precursores de neutrófilos , pode causar a deficiência de neutrófilos .

Intoxicação por zinco

A intoxicação por zinco pode causar anemia , bloqueando a absorção de cobre do estômago e duodeno . O zinco também regula positivamente a expressão da metalotioneína quelante nos enterócitos , que são a maioria das células do epitélio intestinal. Como o cobre tem maior afinidade pela metalotioneína do que o zinco, o cobre permanecerá ligado ao enterócito, que será posteriormente eliminado pelo lúmen . Este mecanismo é explorado terapeuticamente para atingir o equilíbrio negativo na doença de Wilson , que envolve um excesso de cobre.

Diagnóstico

O diagnóstico de deficiência de cobre pode ser apoiado pelo relato de uma pessoa de sinais e sintomas compatíveis, achados de um exame físico completo e evidências laboratoriais de suporte. Baixos níveis de cobre e ceruloplasmina no soro são consistentes com o diagnóstico, assim como um baixo nível de cobre na urina de 24 horas. Outros achados de hemograma de suporte também incluem neutropenia e anemia . As imagens de ressonância magnética podem demonstrar aumento do sinal de T2 das vias do lemnisco medial da coluna dorsal .

Tratamento

A deficiência de cobre é uma doença muito rara e frequentemente diagnosticada erroneamente várias vezes pelos médicos antes de concluir a deficiência de cobre por meio do diagnóstico diferencial (teste sérico de cobre e biópsia de medula óssea são geralmente conclusivos no diagnóstico de deficiência de cobre). Em média, os pacientes são diagnosticados com deficiência de cobre cerca de 1,1 anos após os primeiros sintomas serem relatados a um médico. A deficiência de cobre pode ser tratada com suplementação oral de cobre ou cobre intravenoso . Se houver intoxicação por zinco, a descontinuação do zinco pode ser suficiente para restaurar os níveis de cobre ao normal, mas isso geralmente é um processo muito lento. Pessoas que sofrem de intoxicação por zinco geralmente terão que tomar suplementos de cobre, além de interromper o consumo de zinco. As manifestações hematológicas freqüentemente são restauradas rapidamente ao normal. A progressão dos sintomas neurológicos será interrompida e às vezes melhorada com o tratamento adequado, mas a deficiência neurológica residual é comum.

Veja também

• Cobre na saúde
• Deficiência de cobre e condições de saúde excessivas (não genéticas)

Referências

links externos