Variação do número da cópia - Copy number variation

Essa duplicação de genes criou uma variação no número de cópias. O cromossomo agora tem duas cópias dessa seção do DNA, em vez de uma.

A variação do número de cópias ( CNV ) é um fenômeno no qual seções do genoma são repetidas e o número de repetições no genoma varia entre os indivíduos. A variação do número de cópias é um tipo de variação estrutural : especificamente, é um tipo de evento de duplicação ou exclusão que afeta um número considerável de pares de bases. Aproximadamente dois terços de todo o genoma humano podem ser compostos de repetições e 4,8-9,5% do genoma humano podem ser classificados como variações do número de cópias. Em mamíferos , as variações do número de cópias desempenham um papel importante na geração da variação necessária na população, bem como no fenótipo da doença.

As variações do número de cópias geralmente podem ser categorizadas em dois grupos principais: repetições curtas e repetições longas. No entanto, não há limites claros entre os dois grupos e a classificação depende da natureza dos locais de interesse. As repetições curtas incluem principalmente repetições de dinucleotídeos (dois nucleotídeos repetidos, por exemplo, ACACAC ...) e repetições de trinucleotídeos. Repetições longas incluem repetições de genes inteiros. Essa classificação com base no tamanho da repetição é o tipo mais óbvio de classificação, pois o tamanho é um fator importante no exame dos tipos de mecanismos que mais provavelmente deram origem às repetições, daí os efeitos prováveis ​​dessas repetições no fenótipo.

Tipos e rearranjos cromossômicos

Um dos exemplos mais conhecidos de uma variação curta do número de cópias é a repetição de trinucleotídeos dos pares de bases CAG no gene da huntingtina responsável pela doença neurológica de Huntington . Para este caso específico, uma vez que o trinucleotídeo CAG se repete mais de 36 vezes em uma expansão de repetição de trinucleotídeo , a doença de Huntington provavelmente se desenvolverá no indivíduo e provavelmente será herdada por sua prole. O número de repetições do trinucleotídeo CAG está correlacionado com a idade de início da doença de Huntington. Acredita-se que esses tipos de repetições curtas sejam devidos a erros na atividade da polimerase durante a replicação, incluindo deslizamento da polimerase, troca de modelo e troca de garfo, que serão discutidos em detalhes posteriormente. O tamanho de repetição curto dessas variações do número de cópias leva a erros na polimerase, uma vez que essas regiões repetidas estão sujeitas ao reconhecimento incorreto pela polimerase e as regiões replicadas podem ser replicadas novamente, levando a cópias extras da repetição. Além disso, se essas repetições de trinucleotídeos estiverem no mesmo quadro de leitura na porção codificadora de um gene, isso pode levar a uma longa cadeia do mesmo aminoácido , possivelmente criando agregados de proteína na célula, e se essas repetições curtas caírem no porção não codificante do gene, pode afetar a expressão e regulação do gene . Por outro lado, um número variável de repetições de genes inteiros é menos comumente identificado no genoma. Um exemplo de repetição de um gene inteiro é o gene da alfa-amilase 1 (AMY1) que codifica a alfa-amilase, que tem uma variação significativa do número de cópias entre diferentes populações com diferentes dietas. Embora o mecanismo específico que permite ao gene AMY1 aumentar ou diminuir seu número de cópias ainda seja um tópico de debate, algumas hipóteses sugerem que a junção da extremidade não homóloga ou a junção da extremidade mediada por microhomologia é provavelmente responsável por todas essas repetições do gene. Repetições de genes inteiros têm efeitos imediatos na expressão desse gene específico, e o fato de a variação do número de cópias do gene AMY1 ter sido relacionada à dieta é um exemplo notável de adaptação evolutiva humana recente. Embora esses sejam os grupos gerais nos quais as variações do número de cópias são agrupadas, o número exato de pares de bases que as variações do número de cópias afetam depende dos locais específicos de interesse. Atualmente, usando dados de todas as variações de número de cópias relatadas, o tamanho médio da variante do número de cópias é de cerca de 118 kb, e a mediana é de cerca de 18 kb.

Em termos da arquitetura estrutural das variações do número de cópias, a pesquisa sugeriu e definiu regiões de hotspot no genoma onde as variações do número de cópias são quatro vezes mais enriquecidas. Essas regiões de ponto de acesso foram definidas como regiões contendo repetições longas que são 90-100% semelhantes, conhecidas como duplicações segmentais tanto em tandem quanto intercaladas e, o mais importante, essas regiões de ponto de acesso têm uma taxa aumentada de rearranjo cromossômico . Acreditava-se que esses rearranjos cromossômicos em grande escala dariam origem à variação normal e doenças genéticas , incluindo variações no número de cópias. Além disso, esses pontos de acesso de variação do número de cópias são consistentes em muitas populações de diferentes continentes, o que implica que esses pontos de acesso foram adquiridos independentemente por todas as populações e passados ​​por gerações, ou foram adquiridos no início da evolução humana antes da divisão das populações, o último parece mais provável. Por último, vieses espaciais do local em que as variações do número de cópias são mais densamente distribuídas não parecem ocorrer no genoma. Embora tenha sido originalmente detectado por hibridização fluorescente in situ e análise de microssatélites que as repetições do número de cópias estão localizadas em regiões que são altamente repetitivas, como telômeros , centrômeros e heterocromatina , estudos recentes de todo o genoma concluíram o contrário. A saber, as regiões subteloméricas e as regiões pericentroméricas são onde a maioria dos pontos críticos de rearranjo cromossômico são encontrados, e não há aumento considerável nas variações do número de cópias nessa região. Além disso, essas regiões de hotspots de rearranjo cromossômico não têm números de genes diminuídos, novamente, o que implica que há um viés espacial mínimo da localização genômica das variações do número de cópias.

Detecção e identificação

A variação do número de cópias foi inicialmente pensada para ocupar uma porção extremamente pequena e insignificante do genoma por meio de observações citogenéticas . As variações do número de cópias foram geralmente associadas apenas a pequenas repetições em tandem ou distúrbios genéticos específicos, portanto, as variações do número de cópias foram examinadas inicialmente apenas em termos de loci específicos. No entanto, os desenvolvimentos tecnológicos levaram a um número crescente de maneiras altamente precisas de identificar e estudar as variações do número de cópias. As variações do número de cópias foram originalmente estudadas por técnicas citogenéticas, que são técnicas que permitem observar a estrutura física do cromossomo. Uma dessas técnicas é a hibridização fluorescente in situ (FISH), que envolve a inserção de sondas fluorescentes que requerem um alto grau de complementaridade no genoma para a ligação. A hibridização genômica comparativa também foi comumente usada para detectar variações no número de cópias por visualização de fluoróforo e, em seguida, comparar o comprimento dos cromossomos. Uma grande desvantagem dessas técnicas iniciais é que a resolução genômica é relativamente baixa e apenas grandes repetições, como repetições de genes inteiros, podem ser detectadas.

Avanços recentes nas tecnologias de genômica deram origem a muitos métodos importantes que são de resolução genômica extremamente alta e, como resultado, um número crescente de variações no número de cópias no genoma foi relatado. Inicialmente, esses avanços envolveram o uso de matriz de cromossomos artificiais bacterianos (BAC) com cerca de 1 megabase de intervalos em todo o gene, os BACs também podem detectar variações no número de cópias em pontos de acesso de rearranjo, permitindo a detecção de 119 novas variações no número de cópias. O sequenciamento genômico de alto rendimento revolucionou o campo da genômica humana e estudos in silico foram realizados para detectar variações no número de cópias no genoma. As sequências de referência foram comparadas a outras sequências de interesse usando fosmids , controlando estritamente os clones de fosmid como sendo de 40 kb. As leituras finais de sequenciamento forneceriam informações adequadas para alinhar a sequência de referência à sequência de interesse, e quaisquer desalinhamentos são facilmente perceptíveis, portanto, conclui-se que são variações do número de cópias dentro daquela região do clone. Esse tipo de técnica de detecção oferece alta resolução genômica e localização precisa da repetição no genoma, podendo também detectar outros tipos de variação estrutural, como inversões.

Além disso, outra maneira de detectar a variação do número de cópias é usar polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs). Devido à abundância de dados SNP humanos, a direção de detecção da variação do número de cópias mudou para utilizar esses SNPs. Baseando-se no fato de que a recombinação humana é relativamente rara e que muitos eventos de recombinação ocorrem em regiões específicas do genoma conhecidas como hotspots de recombinação, o desequilíbrio de ligação pode ser usado para identificar variações no número de cópias. Esforços têm sido feitos para associar variações do número de cópias com SNPs de haplótipos específicos , analisando o desequilíbrio de ligação, usando essas associações, é possível reconhecer variações do número de cópias no genoma usando SNPs como marcadores. As técnicas de sequenciamento de última geração , incluindo sequenciamento de leitura curta e longa, são cada vez mais usadas hoje em dia e começaram a substituir as técnicas baseadas em array para detectar variações no número de cópias. Em contraste com as técnicas baseadas em matriz, os métodos de detecção baseados em sequenciamento identificam prontamente outras classes de variação estrutural , como inversões e translocações .

Mecanismo molecular

Existem dois tipos principais de mecanismo molecular para a formação de variações no número de cópias: de base homóloga e de base não homóloga. Embora muitas sugestões tenham sido apresentadas, a maioria dessas teorias são especulações e conjecturas. Não há nenhuma evidência conclusiva que correlacione uma variação de número de cópia específica a um mecanismo específico.

Representação diagramática de recombinação homóloga não alélica. Aqui, o Gene X representa o gene de interesse e a linha preta representa o cromossomo. Quando os dois cromossomos homólogos estão desalinhados e ocorre recombinação, isso pode resultar na duplicação do gene.

Uma das teorias mais reconhecidas que leva a variações no número de cópias, bem como a deleções e inversões, são as recombinações homólogas não alélicas . Durante a recombinação meiótica , os cromossomos homólogos se emparelham e formam duas quebras de fita dupla, levando às junções de Holliday . No entanto, no mecanismo aberrante, durante a formação das junções de Holliday, as quebras da fita dupla estão desalinhadas e o crossover pousa em posições não alélicas no mesmo cromossomo. Quando a junção de Holliday é resolvida, o evento de crossing-over desigual permite a transferência de material genético entre os dois cromossomos homólogos e, como resultado, uma porção do DNA de ambos os homólogos é repetida. Como as regiões repetidas não estão mais segregando independentemente , a região duplicada do cromossomo é herdada. Outro tipo de mecanismo baseado na recombinação homóloga que pode levar à variação do número de cópias é conhecido como replicação induzida por quebra. Quando uma quebra de fita dupla ocorre no genoma inesperadamente, a célula ativa as vias que medeiam o reparo da quebra. Erros no reparo da quebra, semelhantes à recombinação homóloga não alélica, podem levar a um aumento no número de cópias de uma determinada região do genoma. Durante o reparo de uma quebra de fita dupla, a extremidade quebrada pode invadir seu cromossomo homólogo em vez de se juntar novamente à fita original. Como no mecanismo de recombinação homóloga não alélica, uma cópia extra de uma determinada região é transferida para outro cromossomo, levando a um evento de duplicação. Além disso, constatou-se que as proteínas de coesina auxiliam no sistema de reparo de rupturas de fita dupla, prendendo as duas extremidades em estreita proximidade, o que evita a invasão intercromossômica das extremidades. Se por algum motivo, como ativação do RNA ribossômico , a atividade da coesina for afetada, pode haver aumento local nos erros de reparo de quebra de fita dupla.

A outra classe de mecanismos possíveis que supostamente levam a variações no número de cópias tem base não homóloga. Para distinguir entre este e os mecanismos baseados em homólogos, deve-se entender o conceito de homologia. O emparelhamento homólogo de cromossomos envolvidos usando fitas de DNA que são altamente semelhantes entre si (~ 97%) e essas fitas devem ser mais longas do que um determinado comprimento para evitar emparelhamentos curtos, mas altamente semelhantes. Os emparelhamentos não homólogos, por outro lado, contam com apenas alguns pares de base de similaridade entre duas fitas, portanto, é possível que materiais genéticos sejam trocados ou duplicados no processo de reparos de fita dupla de base não homóloga.

Um tipo de mecanismo baseado não homólogo é o mecanismo de junção de extremidade não homóloga ou micro-homologia . Esses mecanismos também estão envolvidos na reparação de quebras de fita dupla, mas não requerem homologia ou micro-homologia limitada. Quando essas fitas são reparadas, muitas vezes há pequenas deleções ou inserções adicionadas à fita reparada. É possível que retrotransposons sejam inseridos no genoma por meio desse sistema de reparo. Se os retrotransposons são inseridos em uma posição não alélica no cromossomo, a recombinação meiótica pode levar a inserção a ser recombinada na mesma fita como uma cópia já existente da mesma região. Outro mecanismo é o ciclo de quebra-fusão-ponte, que envolve cromátides irmãs que perderam sua região telomérica devido a quebras de fita dupla. É proposto que essas cromátides irmãs se fundam para formar um cromossomo dicêntrico e, em seguida, segregar em dois núcleos diferentes. Como separar o cromossomo dicêntrico causa uma quebra de fita dupla, as regiões finais podem se fundir a outras quebras de fita dupla e repetir o ciclo. A fusão de duas cromátides irmãs pode causar duplicação invertida e quando esses eventos se repetem ao longo do ciclo, a região invertida será repetida levando a um aumento no número de cópias. O último mecanismo que pode levar a variações no número de cópias é o deslizamento da polimerase, também conhecido como troca de modelo. Durante a replicação normal do DNA, a polimerase na fita retardada é necessária para liberar e reconectar a região de replicação continuamente. Quando as repetições em pequena escala na sequência de DNA já existem, a polimerase pode ser "confusa" quando se reconecta para continuar a replicação e, em vez de se prender aos pares de bases corretos, pode deslocar alguns pares de bases e replicar uma parte do região novamente. Observe que, embora isso tenha sido observado experimentalmente e seja um mecanismo amplamente aceito, as interações moleculares que levaram a esse erro permanecem desconhecidas. Além disso, como este tipo de mecanismo requer que a polimerase salte em torno da fita de DNA e é improvável que a polimerase possa se reconectar em outro locus com alguns quilobases de distância, portanto, isso é mais aplicável a repetições curtas, como repetições de dinucleotídeo ou trinucleotídeo.

Gene alfa-amilase

Linha do tempo da mudança na dieta dos hominídeos ao longo dos períodos Paleolítico tardio, Mesolítico e Neolítico. Como visto, raízes vegetais ricas em amido são consumidas cerca de 20.000 anos atrás, quando o número do gene diplóide AMY1 foi estimado para aumentar.

A amilase é uma enzima da saliva responsável pela quebra do amido em monossacarídeos , e um tipo de amilase é codificado pelo gene da alfa-amilase (AMY1). O locus AMY1, assim como a enzima amilase, é um dos genes mais extensivamente estudados e sequenciados no genoma humano. Seus homólogos também são encontrados em outros primatas e, portanto, é provável que o gene AMY1 dos primatas seja ancestral do gene AMY1 humano e tenha sido adaptado no início da evolução dos primatas. AMY1 é um dos genes mais bem estudados, que possui uma ampla gama de números variáveis ​​de cópias em diferentes populações humanas. O gene AMY1 também é um dos poucos genes estudados que apresentou evidências convincentes que correlacionam sua função protéica com seu número de cópias. O número de cópias é conhecido por alterar os níveis de transcrição e tradução de um determinado gene, no entanto, a pesquisa mostrou que a relação entre os níveis de proteína e o número de cópias é variável. Nos genes AMY1 de europeus americanos, descobriu-se que a concentração de amilase salivar está intimamente correlacionada ao número de cópias do gene AMY1. Como resultado, foi hipotetizado que o número de cópias do gene AMY1 está intimamente relacionado com sua função protéica, que é digerir o amido.

O número de cópias do gene AMY1 foi encontrado para ser correlacionado a diferentes níveis de amido em dietas de diferentes populações. 8 Populações de diferentes continentes foram categorizadas em dietas com alto teor de amido e dietas com baixo teor de amido e seu número de cópias do gene AMY1 foi visualizado usando FISH e qPCR de alta resolução . Verificou-se que as populações de dieta rica em amido que consistem nas populações japonesas, Hadza e europeias americanas tiveram um número de cópias médio de AMY1 significativamente maior (2 vezes maior) do que as populações de dieta pobre em amido, incluindo populações de Biaka, Mbuti, Datog e Yakut. Foi hipotetizado que os níveis de amido na dieta regular de uma pessoa, o substrato para AMY1, podem afetar diretamente o número de cópias do gene AMY1. Uma vez que se concluiu que o número de cópias de AMY1 está diretamente correlacionado com a amilase salivar, quanto mais amido estiver presente na dieta diária da população, mais evolutivamente favorável é ter múltiplas cópias do gene AMY1. O gene AMY1 foi o primeiro gene a fornecer fortes evidências para a evolução em um nível de genética molecular . Além disso, usando a hibridização genômica comparativa , as variações do número de cópias de todos os genomas da população japonesa foram comparadas com as da população Yakut. Verificou-se que a variação do número de cópias do gene AMY1 era significativamente diferente da variação do número de cópias em outros genes ou regiões do genoma, sugerindo que o gene AMY1 estava sob uma forte pressão seletiva que teve pouca ou nenhuma influência na outra cópia. variações numéricas. Finalmente, a variabilidade do comprimento de 783 microssatélites entre as duas populações foi comparada à variabilidade do número de cópias do gene AMY1. Verificou-se que o intervalo do número de cópias do gene AMY1 era maior do que mais de 97% dos microssatélites examinados. Isso implica que a seleção natural desempenhou um papel considerável na formação do número médio de genes AMY1 nessas duas populações. No entanto, como apenas 6 populações foram estudadas, é importante considerar a possibilidade de que pode haver outros fatores em sua dieta ou cultura que influenciaram o número de cópias de AMY1 além do amido.

Árvore filogenética simplificada da linhagem do grande macaco e o número de genes diplóides AMY1 que cada espécie possui. O número do gene AMY1 aumentou após a divisão com a linhagem do chimpanzé.

Embora não esteja claro quando o número de cópias do gene AMY1 começou a aumentar, é conhecido e confirmado que o gene AMY1 existia nos primeiros primatas. Os chimpanzés , os parentes evolutivos mais próximos dos humanos, foram encontrados para ter 2 cópias diplóides do gene AMY1 que é idêntico em comprimento ao gene AMY1 humano, que é significativamente menor do que o dos humanos. Por outro lado, descobriu-se que os bonobos , também um parente próximo dos humanos modernos, tinham mais de 2 cópias diplóides do gene AMY1. No entanto, os genes do bonobo AMY1 foram sequenciados e analisados, e verificou-se que as sequências codificantes dos genes AMY1 foram interrompidas, o que pode levar à produção de amilase salivar disfuncional. Pode-se inferir dos resultados que o aumento no número de cópias do bonobo AMY1 provavelmente não está correlacionado à quantidade de amido em sua dieta. Foi ainda hipotetizado que o aumento no número de cópias começou recentemente durante a evolução inicial dos hominíneos, pois nenhum dos grandes macacos tinha mais do que duas cópias do gene AMY1 que produzia a proteína funcional. Além disso, especulou-se que o aumento no número de cópias do AMY1 começou por volta de 20.000 anos atrás, quando os humanos mudaram de um estilo de vida de caçadores-coletores para sociedades agrícolas , que também era quando os humanos dependiam fortemente de raízes vegetais com alto teor de amido. Esta hipótese, embora lógica, carece de evidências experimentais devido às dificuldades em reunir informações sobre a mudança da dieta humana, especialmente em vegetais de raiz que são ricos em amido, pois não podem ser diretamente observados ou testados. Avanços recentes no sequenciamento de DNA permitiram aos pesquisadores sequenciar DNA mais antigo, como o dos neandertais, com certo grau de precisão. Talvez o sequenciamento do DNA do Neandertal possa fornecer um marcador de tempo de quando o número de cópias do gene AMY1 aumentou e oferecer uma visão sobre a dieta humana e a evolução do gene.

Atualmente não se sabe qual mecanismo deu origem à duplicação inicial do gene da amilase, e isso pode significar que a inserção das sequências retrovirais foi devido à junção de extremidades não homólogas, que causou a duplicação do gene AMY1. No entanto, atualmente não há evidências para apoiar esta teoria e, portanto, esta hipótese permanece conjectura. A origem recente do gene AMY1 de múltiplas cópias implica que, dependendo do ambiente, o número de cópias do gene AMY1 pode aumentar e diminuir muito rapidamente em relação aos genes que não interagem tão diretamente com o ambiente. O gene AMY1 é um excelente exemplo de como a dosagem do gene afeta a sobrevivência de um organismo em um determinado ambiente. As múltiplas cópias do gene AMY1 dão àqueles que dependem mais fortemente de dietas ricas em amido uma vantagem evolutiva, portanto, o alto número de cópias do gene persiste na população.

Células cerebrais

Entre os neurônios do cérebro humano , são frequentes as variações do número de cópias derivadas somaticamente. As variações do número de cópias mostram uma grande variabilidade (9 a 100% dos neurônios cerebrais em diferentes estudos). A maioria das alterações tem entre 2 e 10 Mb de tamanho, com exclusões superando em número as amplificações. As variações do número de cópias parecem ser maiores nas células cerebrais do que em outros tipos de células. Uma fonte provável de variação no número de cópias é o reparo incorreto de danos no DNA .

A duplicação e a triplicação genômica do gene parecem ser uma causa rara da doença de Parkinson , embora mais comum do que as mutações pontuais.

As variantes do número de cópias no gene RCL1 estão associadas a uma variedade de fenótipos neuropsiquiátricos em crianças.

Famílias de genes e seleção natural

Possível mecanismo de como várias cópias de um gene podem levar a uma família de proteínas ao longo dos anos com a seleção natural. Aqui, o Gene X é o gene de interesse duplicado e o Gene X1 e o Gene X2 são genes que adquiriram mutações e se tornaram funcionalmente diferentes do Gene X.

Recentemente, houve uma discussão conectando as variações do número de cópias às famílias de genes . As famílias gênicas são definidas como um conjunto de genes relacionados que desempenham funções semelhantes, mas têm pequenas diferenças temporais ou espaciais e esses genes provavelmente derivam de um gene ancestral . A principal razão pela qual as variações no número de cópias estão conectadas a famílias de genes é que existe a possibilidade de que os genes em uma família possam ter derivado de um gene ancestral que foi duplicado em cópias diferentes. As mutações se acumulam nos genes ao longo do tempo e, com a seleção natural agindo sobre os genes, algumas mutações levam a vantagens ambientais, permitindo que esses genes sejam herdados e, eventualmente, famílias genéticas claras sejam separadas. Um exemplo de família de genes que pode ter sido criada devido a variações no número de cópias é a família de genes da globina . A família de genes da globina é uma rede elaborada de genes que consiste em genes alfa e beta de globina, incluindo genes que são expressos em embriões e adultos, bem como em pseudogenes . Esses genes da globina na família da globina são todos bem conservados e diferem apenas por uma pequena porção do gene, indicando que foram derivados de um gene ancestral comum, talvez devido à duplicação do gene inicial da globina.

A pesquisa mostrou que as variações do número de cópias são significativamente mais comuns em genes que codificam proteínas que interagem diretamente com o ambiente do que proteínas que estão envolvidas em atividades celulares básicas. Foi sugerido que o efeito da dosagem do gene que acompanha a variação do número de cópias pode levar a efeitos prejudiciais se as funções celulares essenciais forem interrompidas, portanto, as proteínas envolvidas nas vias celulares são submetidas a uma forte seleção purificadora . Além disso, as proteínas funcionam juntas e interagem com proteínas de outras vias, portanto, é importante ver os efeitos da seleção natural nas vias biomoleculares, e não nas proteínas individuais. Com isso dito, foi descoberto que as proteínas na periferia da via são enriquecidas em variações no número de cópias, enquanto as proteínas no centro das vias são esgotadas em variações no número de cópias. Foi explicado que as proteínas na periferia da via interagem com menos proteínas e, portanto, uma mudança na dosagem da proteína afetada por uma mudança no número de cópias pode ter um efeito menor no resultado geral da via celular.

Nos últimos anos, os pesquisadores parecem ter mudado seu foco da detecção, localização e sequenciamento das variações do número de cópias para análises aprofundadas do papel dessas variações do número de cópias no genoma humano e na natureza em geral. São necessárias evidências para validar ainda mais a relação entre as variações do número de cópias e as famílias de genes, bem como o papel que a seleção natural desempenha na formação dessas relações e mudanças. Além disso, os pesquisadores também buscam elucidar os mecanismos moleculares envolvidos nas variações do número de cópias, pois podem revelar informações essenciais sobre variações estruturais em geral. Dando um passo para trás, a área de variação estrutural no genoma humano parece ser um tópico de pesquisa em rápido crescimento. Esses dados de pesquisa não apenas fornecem evidências adicionais para a evolução e a seleção natural, mas também podem ser usados ​​para desenvolver tratamentos para uma ampla gama de doenças genéticas.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos