Síntese Corey-House - Corey–House synthesis

O Corey-House síntese (também chamada a reacção de Corey-Posner-Whitesides-House e outras permutações) é uma reacção orgânica que envolve a reacção de um lítio diorganylcuprate (R 2 CuLi) com um organilo halogeneto de (pseudo) (R'X) para formar um novo alcano , bem como uma espécie de organocobre mal definida e haleto de lítio como subprodutos.

Li + [R – Cu – R] - + R'– X → R – R '+ "RCu" + Li + X -

Em princípio, um carbanião equivalente, como um organolítio ou reagente de Grignard, pode reagir diretamente (sem cobre) com um haleto de alquila em uma reação de substituição nucleofílica para formar uma nova ligação carbono-carbono. No entanto, além do uso de acetiletos de metal como nucleófilos, esse processo raramente funciona bem na prática devido à troca de metal-halogênio e / ou à formação de grandes quantidades de produtos colaterais de redução ou eliminação. Como solução para este problema, a reação de Corey-House constitui um método geral e de alto rendimento para a união de dois grupos alquil ou um grupo alquil e um grupo aril.

Escopo

O escopo da síntese Corey-House é excepcionalmente amplo, e uma gama de diorganilcupratos de lítio (R 2 CuLi, R = 1 °, 2 ° ou 3 ° alquil , aril ou alquenil ) e organil (pseudo) halogenetos (RX, R = metil , benzílico , alílico , 1 ° ou cíclico 2 ° alquil, aril ou alquenil e X = Br, I, OTs ou OTf ; X = Cl é marginal) sofrerá acoplamento como os parceiros de acoplamento nucleofílico e eletrofílico, respectivamente. A reação geralmente ocorre à temperatura ambiente ou abaixo em um solvente etéreo. Devido à ampla gama de parceiros de acoplamento aplicáveis, tolerância de grupo funcional e simplicidade operacional, a síntese Corey-House é uma ferramenta poderosa e prática para a síntese de moléculas orgânicas complexas. No entanto, como limitações, halogenetos de alquil impedidos (2 ° ou 3 °) são geralmente substratos malsucedidos ou de baixo rendimento para a síntese de Corey-House. Além disso, alcinilcupratos são geralmente inertes sob condições de acoplamento usuais. O forjamento de ligações aril-aril também é ineficiente e muito mais eficazmente obtido usando catálise de paládio .

Processo e mecanismo de reação

A síntese Corey-House é precedida por duas etapas preliminares para preparar o reagente de Gilman necessário a partir de um halogeneto de alquila. Na primeira etapa, o haleto de alquila é tratado com metal de lítio em éter seco para preparar um reagente alquil - lítio , RLi. O haleto de alquil de partida para a etapa de litiação pode ser um cloreto, brometo ou iodeto de alquil primário, secundário ou terciário:

R – X + 2Li ° → RLi + Li + X -

Na segunda etapa, um dialquilcuprato de lítio , também conhecido como reagente Gilman (em homenagem a Henry Gilman da Iowa State University ) é preparado a partir do alquilítio por tratamento com iodeto cuproso (CuI) em uma reação de transmetalação:

2RLi + CuI → Li + [R – Cu – R] - + LiI

Se o uso de reagentes alquil-lítio for impedido por incompatibilidade de grupo funcional, a transmetalação de outros metais (por exemplo, Mg, Zn, Al, B) pode ser considerada como alternativa para a preparação do reagente organocobre.

O processo de síntese Corey-House é a reação entre o reagente organocobre, geralmente um dialquilcuprato de lítio como preparado acima, e um segundo (pseudo) haleto de alquila ou um iodeto de arila. Isso resulta na formação de uma ligação C – C entre os dois fragmentos orgânicos:

Li + [R – Cu – R] - + R'– X → R – R '+ "RCu" + LiX

A partir da estequiometria, é aparente que um equivalente do grupo R é desperdiçado como uma espécie de alquilcobre mal caracterizada (provavelmente polimérica; geralmente convertida em RH após processamento aquoso) na forma mais comum de síntese Corey-House. Para evitar isso nos casos em que R é um fragmento precioso ou complexo, um reagente (R) (R U ) CuM, onde R U é um ligante fictício intransferível (por exemplo, R U = ciano, alquinil, 2-tienil, etc.) pode ser preparado e usado em seu lugar.

É importante observar que quando R e R 'são diferentes, apenas o produto vetorial R – R' é obtido; R – R ou R'– R 'não são formados em quantidades significativas. A reação de Corey-House é, portanto, um exemplo de reação de acoplamento cruzado. A síntese Corey-House é, de fato, uma das primeiras reações de acoplamento cruzado mediadas por metais de transição (ou catalisadas, veja abaixo) a serem descobertas.

No caso de brometos e tosilatos de alquil, a inversão de configuração é observada quando um eletrófilo de alquil configuracionalmente puro é usado. Pensa-se que a reacção prossegue através de um mecanismo semelhante ao S N 2 para originar uma espécie de cobre (III), que sofre eliminação redutiva para originar o produto de acoplamento. Quando iodetos de alquila são usados, o embaralhamento da configuração é observado e produtos de ciclização são observados para se formar para iodetos de alquila com uma corrente de olefina, ambos os quais são indicativos do envolvimento de radicais.

É importante observar que, para que essa reação funcione com êxito, o parceiro de acoplamento de alquil (pseudo) haleto deve ser metil, benzílico, alílico, 1 ° alquil ou 2 ° cicloalquil. Na maioria dos casos, os eletrófilos de 3 ° e 2 ° acíclicos fornecem resultados insatisfatórios. (No entanto, veja abaixo as modificações recentes que permitem que os eletrófilos 2 ° sejam usados ​​com sucesso.) Por outro lado, reagentes organocobre estericamente impedidos, incluindo 3 ° e outros reagentes alquil ramificados, são geralmente tolerados. No entanto, brometos, iodetos e sulfonatos de arila, que normalmente não sofrem substituição nucleofílica na ausência de um metal de transição, podem ser usados ​​com sucesso como parceiros de acoplamento.

Versão catalítica

Em 1971, Kochi relatou que reagentes de Grignard e brometos de alquila podiam ser acoplados usando uma quantidade catalítica de tetraclorocuprato de lítio (II), um processo que foi estendido aos tosilatos de alquila por Schlosser e Fouquet. No processo catalítico, o reagente de Grignard sofre transmetalação com o sal ou complexo de cobre para gerar um organocuprato como intermediário catalítico, que então sofre reação com o eletrófilo (pseudo) haleto para formar o produto de acoplamento e liberar o cobre e completar o ciclo catalítico .

Kochi-Schlosser coupling.png

Em condições recentemente descobertas, usando TMEDA como ligante para cobre e metóxido de lítio como aditivo de base, agora é possível acoplar 1 °, 2 ° e 3 ° reagentes de Grignard com 1 ° e 2 ° brometos e tosilatos de alquila em altos rendimentos com estereoconversão quase exclusiva. Mesmo tosilatos de alquil 2 ° ramificados em β reagem para dar produto de acoplamento com rendimento moderado, expandindo muito o escopo da síntese catalítica de Corey-House (acoplamento Kochi-Schlosser).

Fundo

Enquanto o acoplamento de compostos organocobre e brometo de alila foi relatado já em 1936 por Henry Gilman (Iowa State University), esta reação foi totalmente desenvolvida por quatro químicos orgânicos (dois em Harvard e dois no MIT):

Veja também

Referências