Antagonista do hormônio liberador de corticotropina - Corticotropin-releasing hormone antagonist
Um Antagonista do Hormônio Liberador de Corticotropina (antagonista CRH) é um tipo específico de antagonista do receptor que bloqueia os locais do receptor para o hormônio liberador da corticotropina , também conhecido como fator liberador de corticotropina (CRF), que sincroniza o comportamento, endócrino, autônomo e imunológico respostas ao estresse pelo controle do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal ( eixo HPA). Os Antagonistas do CRH bloqueiam assim as secreções consequentes de ACTH e cortisol devido ao stress, entre outros efeitos.
Subtipos de receptor CRH
Existem quatro subtipos de receptor CRH conhecidos atualmente, definidos como CRF-1, CRF-2a, CRF-2b e CRF-2g. Três desses receptores são expressos apenas no cérebro: CRF-1 no córtex e cérebro, CRF-2a no septo lateral e hipotálamo e CRF-2g na amígdala. O CRF-2b é expresso no plexo coróide e nas arteríolas cerebrais no cérebro, mas é expresso principalmente na periferia no coração e no tecido do músculo esquelético. Uma extensa pesquisa mostrou que a hiperatividade no sistema de sinalização CRF-CRF1 do cérebro contribui para o aparecimento de transtornos de ansiedade e depressão. Foi hipotetizado que os pacientes com condições clínicas causalmente relacionadas à hiperatividade do HPA, incluindo depressão maior e transtornos de estresse pós-traumático, podem se beneficiar do tratamento com antagonista do receptor de CRH. Acredita-se que os antagonistas do CRH atuem bloqueando as secreções consequentes de ACTH e cortisol que ocorrem após a ativação do CRH e diminuindo o aumento do CRH no LCR induzido pelo estresse . Há um maior interesse clínico nos antagonistas do receptor CRH que podem cruzar a barreira hematoencefálica para o tratamento da depressão e ansiedade, junto com outras condições relacionadas à hiperatividade HPA, incluindo o tratamento da síndrome do intestino irritável, que é exacerbada pelo estresse.
Pesquisa de antagonistas do receptor CRH
Antagonistas do receptor de CRH sintéticos baseados em peptídeos foram pesquisados, mas como eles não podem atravessar a barreira hematoencefálica, aplicações de pesquisas clínicas parecem improváveis neste ponto, enquanto antagonistas do receptor de CRH-R1 seletivos não peptídicos foram pesquisados e sintetizados com moderado níveis de sucesso. A maioria desses antagonistas consiste em um farmacóforo geral que é consistente na maioria dos experimentos de pesquisa, com pequenas alterações. A principal pesquisa sobre os antagonistas clínicos do CRF concentrou-se em antagonistas seletivos para o subtipo do CRF-1, que se expressa no córtex e no cérebro, devido ao seu papel acentuado na hiperatividade do HPA. Vários antagonistas para esse receptor foram desenvolvidos e são amplamente utilizados em pesquisas, sendo os agentes mais conhecidos o antagonista seletivo antalarmina do CRF-1 e uma nova droga pexacerfont . Um estudo recente em humanos descobriu que o pexacerfont não foi melhor do que um placebo no alívio dos sintomas do Transtorno de Ansiedade Geral , embora pesquisas adicionais ainda sejam necessárias. Em macacos, a antalarmina foi bem-sucedida na redução do aumento de CRF induzido pelo estresse no LCR , suprimindo comportamentos associados à ansiedade e aumentando o comportamento exploratório em uma situação estressante, mas estudos em humanos são necessários para compreender a eficácia clínica da antalarmina. Outros ligantes para o antagonista do receptor CRF-1 usados na pesquisa incluem LWH-234, CP-154,526 , NBI-27914 e R-121,919. Um pequeno ensaio clínico em humanos mostrou que 30 dias de tratamento com o antagonista de CRF1 R-121,919 foi eficaz na redução dos escores de depressão e ansiedade em pacientes do sexo masculino e feminino que sofreram um episódio depressivo maior, sem efeitos colaterais adversos. Os antagonistas que atuam no CRF-2 também foram desenvolvidos, como o peptídeo Astressin-B , mas até agora nenhum agente altamente seletivo para os subtipos do CRF-2 está disponível. Há um interesse crescente em pesquisas sobre o tratamento combinatório de antagonistas de CRF-1 e CRF-2, juntamente com o tratamento concomitante com ISRS , para o tratamento de transtornos de ansiedade.
Outras aplicações clínicas do antagonista do receptor de CRH
Os antagonistas do receptor de CRH também têm outras aplicações clínicas possíveis, além do conceito tradicional de tratamento da depressão e da ansiedade. Os antagonistas do receptor de CRH podem ser potencialmente usados como co-tratamentos com retinol e flavonóides para aliviar os sintomas de doenças inflamatórias crônicas da pele, como psoríase e dermatite atópica, que muitas vezes são ainda mais exacerbadas pela ativação do HPA devido ao estresse. Também há esperança de que os antagonistas do receptor de CRH possam ser úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios clínicos associados a respostas anormais de estresse, como retardo de crescimento psicossocial, síndrome do doente eutireoidiano, asma induzida por estresse e impotência psicogênica. Pesquisas adicionais sobre os antagonistas do receptor CRH-1 e CRH-2, bem como os mecanismos por trás deles, precisam ser concluídas antes que outras aspirações clínicas possam ser devidamente consideradas.