Cortisol - Cortisol

Cortisol
Cortisol3.svg
Cortisol-3D-balls.png
Nomes
Nome IUPAC
11β, 17α, 21-Trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona
Nome IUPAC preferido
(1 R , 3a S , 3b S , 9a R , 9b S , 11a S ) -1,10-Dihidroxi-1- (hidroxiacetil) -9a, 11a-dimetil-1,2,3,3a, 3b, 4, 5,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-tetradecahidro- 7H- ciclopenta [ a ] fenanten-7-ona
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard 100.000.019 Edite isso no Wikidata
KEGG
UNII
  • InChI = 1S / C21H30O5 / c1-19-7-5-13 (23) 9-12 (19) 3-4-14-15-6-8-21 (26,17 (25) 11-22) 20 ( 15,2) 10-16 (24) 18 (14) 19 / h9,14-16,18,22,24,26H, 3-8,10-11H2,1-2H3 / t14-, 15-, 16- , 18 +, 19-, 20-, 21- / m0 / s1
    Chave: JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N
  • O = C4 \ C = C2 / [C @] ([C @ H] 1 [C @@ H] (O) C [C @@] 3 ([C @@] (O) (C (= O) CO) CC [C @ H] 3 [C @@ H] 1CC2) C) (C) CC4
Propriedades
C 21 H 30 O 5
Massa molar 362,460 g / mol
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Referências da Infobox

O cortisol é um hormônio esteróide , da classe dos hormônios glicocorticóides . Quando usado como medicamento, é conhecido como hidrocortisona .

É produzida em muitos animais, principalmente pela zona fasciculada do córtex adrenal na glândula adrenal . É produzido em outros tecidos em quantidades menores. É liberado com um ciclo diurno e sua liberação é aumentada em resposta ao estresse e à baixa concentração de glicose no sangue . Sua função é aumentar o açúcar no sangue por meio da gliconeogênese , suprimir o sistema imunológico e auxiliar no metabolismo de gorduras , proteínas e carboidratos . Também diminui a formação óssea.

Efeitos na saúde

Resposta metabólica

Metabolismo da glicose

Em geral, o cortisol estimula a gliconeogênese (a síntese de 'nova' glicose de fontes não carboidratos, que ocorre principalmente no fígado , mas também nos rins e no intestino delgado em certas circunstâncias). O efeito líquido é um aumento na concentração de glicose no sangue, ainda complementado por uma diminuição na sensibilidade do tecido periférico à insulina , evitando assim que esse tecido retire a glicose do sangue. O cortisol tem efeito permissivo sobre a ação de hormônios que aumentam a produção de glicose, como o glucagon e a adrenalina .

O cortisol também desempenha um papel importante, mas indireto, na glicogenólise hepática e muscular (a quebra do glicogênio em glicose-1-fosfato e glicose), que ocorre como resultado da ação do glucagon e da adrenalina. Além disso, o cortisol facilita a ativação do glicogênio fosforilase , necessário para que a adrenalina atue na glicogenólise.

Paradoxalmente, o cortisol promove não apenas a gliconeogênese no fígado, mas também a glicogênese. O cortisol é, portanto, melhor considerado como estimulante da renovação da glicose / glicogênio no fígado. Isso contrasta com o efeito do cortisol no músculo esquelético, onde a glicogenólise é promovida indiretamente por meio das catecolaminas .

Metabolismo de proteínas e lipídios

Níveis elevados de cortisol, se prolongados, podem levar à proteólise (quebra de proteínas) e perda de massa muscular. A razão da proteólise é fornecer ao tecido relevante os 'blocos de construção' para a gliconeogênese; veja aminoácidos glicogênicos . Os efeitos do cortisol no metabolismo lipídico são mais complicados, uma vez que a lipogênese é observada em pacientes com níveis crônicos de glicocorticóides circulantes elevados (isto é, cortisol), embora um aumento agudo no cortisol circulante promova a lipólise . A explicação usual para explicar essa aparente discrepância é que a concentração elevada de glicose no sangue (por meio da ação do cortisol) estimulará a liberação de insulina . A insulina estimula a lipogênese, portanto, esta é uma consequência indireta da concentração elevada de cortisol no sangue, mas só ocorrerá em uma escala de tempo mais longa.

Resposta imune

O cortisol impede a liberação de substâncias no corpo que causam inflamação . É usado para tratar condições resultantes da hiperatividade da resposta de anticorpos mediada por células B. Os exemplos incluem doenças inflamatórias e reumatóides , bem como alergias . A hidrocortisona de baixa potência, disponível como medicamento sem receita em alguns países, é usada para tratar problemas de pele, como erupções cutâneas e eczema .

O cortisol inibe a produção de interleucina 12 (IL-12), interferon gama (IFN-gama), IFN-alfa e fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) por células apresentadoras de antígeno (APCs) e células T auxiliares (células Th1) , mas regula positivamente a interleucina 4 , a interleucina 10 e a interleucina 13 pelas células Th2. Isso resulta em uma mudança em direção a uma resposta imune Th2 em vez de imunossupressão geral. Acredita-se que a ativação do sistema de estresse (e o aumento resultante no cortisol e no deslocamento de Th2) observada durante uma infecção seja um mecanismo de proteção que impede uma superativação da resposta inflamatória.

O cortisol pode enfraquecer a atividade do sistema imunológico . Previne a proliferação de células T ao tornar as células T produtoras de interleucina-2 que não respondem à interleucina-1 e são incapazes de produzir o fator de crescimento de células T IL-2. O cortisol regula negativamente a expressão do receptor IL2 IL-2R na superfície da célula T auxiliar que é necessária para induzir uma resposta imune 'celular' Th1, favorecendo assim uma mudança para a dominância Th2 e a liberação das citocinas listadas acima, o que resulta na dominância Th2 e favorece a resposta imune de anticorpos mediada por células B 'humorais'). O cortisol também tem um efeito de feedback negativo sobre a IL-1.

Embora a IL-1 seja útil no combate a algumas doenças, as bactérias endotóxicas ganharam uma vantagem ao forçar o hipotálamo a aumentar os níveis de cortisol (forçando a secreção do hormônio liberador de corticotropina , antagonizando assim a IL-1). As células supressoras não são afetadas pelo fator de modificação da resposta de glucosteróides, portanto, o ponto de ajuste eficaz para as células imunes pode ser ainda maior do que o ponto de ajuste para processos fisiológicos (refletindo a redistribuição de leucócitos para os linfonodos , medula óssea e pele ). A administração rápida de corticosterona (o agonista do receptor endógeno tipo I e tipo II) ou RU28362 (um agonista do receptor tipo II específico) a animais adrenalectomizados induziu alterações na distribuição de leucócitos. As células natural killer são afetadas pelo cortisol.

O cortisol estimula muitas enzimas de cobre (geralmente até 50% de seu potencial total), incluindo a lisil oxidase , uma enzima que faz a ligação cruzada do colágeno e da elastina . Especialmente valioso para a resposta imune é a estimulação do cortisol da superóxido dismutase , uma vez que essa enzima de cobre é quase certamente usada pelo corpo para permitir que os superóxidos envenenem as bactérias.

Outros efeitos

Metabolismo

Glicose

O cortisol neutraliza a insulina , contribui para a hiperglicemia ao estimular a gliconeogênese e inibe o uso periférico da glicose ( resistência à insulina ) ao diminuir a translocação dos transportadores de glicose (especialmente GLUT4 ) para a membrana celular. O cortisol também aumenta a síntese de glicogênio (glicogênese) no fígado, armazenando glicose de forma facilmente acessível. O efeito permissivo do cortisol na ação da insulina na glicogênese hepática é observado em cultura de hepatócitos em laboratório, embora o mecanismo para isso seja desconhecido.

Osso e colágeno

O cortisol reduz a formação óssea, favorecendo o desenvolvimento de longo prazo da osteoporose (doença óssea progressiva). O mecanismo por trás disso é duplo: o cortisol estimula a produção de RANKL pelos osteoblastos que estimula, embora se liguem aos receptores RANK , a atividade dos osteoclastos - células responsáveis ​​pela reabsorção de cálcio do osso - e também inibe a produção de osteoprotegerina (OPG), que atua como um receptor chamariz e captura algum RANKL antes que possa ativar os osteoclastos por meio do RANK. Em outras palavras, quando RANKL se liga a OPG, nenhuma resposta ocorre ao contrário da ligação a RANK que leva à ativação de osteoclastos.

Ele transporta o potássio para fora das células em troca de um número igual de íons de sódio (veja acima). Isso pode desencadear a hipercalemia de choque metabólico da cirurgia. O cortisol também reduz a absorção de cálcio no intestino. O cortisol regula negativamente a síntese de colágeno .

Aminoácido

O cortisol aumenta os aminoácidos livres no soro inibindo a formação de colágeno, diminuindo a captação de aminoácidos pelo músculo e inibindo a síntese de proteínas. O cortisol (como opticortinol) pode inibir inversamente as células precursoras de IgA no intestino de bezerros. O cortisol também inibe a IgA no soro, assim como a IgM ; no entanto, não demonstrou inibir a IgE .

Balanço eletrolítico

O cortisol diminui a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal dos rins, aumentando assim a excreção de fosfato, bem como aumentando a retenção de sódio e água e a excreção de potássio, agindo nos receptores mineralocorticóides (o cortisol pode ser metabolizado em cortisona que atua no receptor, mimetizando o efeito de aldosterona ). Também aumenta a absorção de sódio e água e a excreção de potássio no intestino.

Sódio

O cortisol promove a absorção de sódio pelo intestino delgado dos mamíferos. A depleção de sódio, entretanto, não afeta os níveis de cortisol, portanto, o cortisol não pode ser usado para regular o sódio sérico. O propósito original do cortisol pode ter sido o transporte de sódio. Esta hipótese é apoiada pelo fato de que peixes de água doce usam cortisol para estimular o sódio interno, enquanto peixes de água salgada têm um sistema baseado em cortisol para expelir o excesso de sódio.

Potássio

Uma carga de sódio aumenta a excreção intensa de potássio pelo cortisol. A corticosterona é comparável ao cortisol neste caso. Para que o potássio saia da célula, o cortisol move um número igual de íons de sódio para dentro da célula. Isso deve tornar a regulação do pH muito mais fácil (ao contrário da situação normal de deficiência de potássio, em que dois íons de sódio se movem para cada três íons de potássio que saem - mais perto do efeito da desoxicorticosterona ).

Estômago e rins

O cortisol estimula a secreção de ácido gástrico. O único efeito direto do cortisol na excreção de íons de hidrogênio dos rins é estimular a excreção de íons de amônio por meio da desativação da enzima glutaminase renal.

Memória

O cortisol atua com a adrenalina (epinefrina) para criar memórias de eventos emocionais de curto prazo; este é o mecanismo proposto para armazenamento de memórias de lâmpada flash , e pode originar-se como um meio de lembrar o que evitar no futuro. No entanto, a exposição a longo prazo ao cortisol danifica as células do hipocampo ; este dano resulta em aprendizagem prejudicada.

Ciclos diurnos

Mudança no ciclo de cortisol plasmático (mcg / dl) ao longo de 24 horas

Ciclos diurnos de níveis de cortisol são encontrados em humanos.

Stress e humor

O estresse sustentado pode levar a altos níveis de cortisol circulante (considerado um dos mais importantes dos vários "hormônios do estresse"). Esses níveis podem resultar em uma carga alostática , que pode levar a várias modificações físicas nas redes regulatórias do corpo.

Efeitos durante a gravidez

Durante a gravidez humana, o aumento da produção fetal de cortisol entre as semanas 30 e 32 inicia a produção de surfactante pulmonar fetal para promover a maturação dos pulmões. Em cordeiros fetais, os glicocorticóides (principalmente cortisol) aumentam após cerca do dia 130, com o surfactante pulmonar aumentando muito, em resposta, por volta do dia 135, e embora o cortisol fetal de cordeiro seja principalmente de origem materna durante os primeiros 122 dias, 88% ou mais é de origem fetal no dia 136 de gestação. Embora o momento da elevação da concentração de cortisol fetal em ovelhas possa variar um pouco, a média é de cerca de 11,8 dias antes do início do trabalho de parto. Em várias espécies de gado (por exemplo, bovinos, ovinos, caprinos e porcos), o aumento do cortisol fetal no final da gestação desencadeia o início do parto, removendo o bloco de progesterona da dilatação cervical e da contração miometrial . Os mecanismos que geram esse efeito sobre a progesterona diferem entre as espécies. Nas ovelhas, onde a progesterona suficiente para manter a gravidez é produzida pela placenta após cerca do dia 70 de gestação, o pico de cortisol fetal pré-parto induz a conversão enzimática da placenta de progesterona em estrogênio. (O nível elevado de estrogênio estimula a secreção de prostaglandina e o desenvolvimento do receptor de oxitocina .)

A exposição de fetos ao cortisol durante a gestação pode ter uma variedade de resultados de desenvolvimento, incluindo alterações nos padrões de crescimento pré e pós-natal. Nos saguis , uma espécie de primatas do Novo Mundo, as fêmeas grávidas têm níveis variáveis ​​de cortisol durante a gestação, tanto dentro como entre as fêmeas. Bebês nascidos de mães com cortisol gestacional alto durante o primeiro trimestre da gravidez tiveram taxas mais baixas de crescimento nos índices de massa corporal do que bebês nascidos de mães com cortisol gestacional baixo (cerca de 20% menor). No entanto, as taxas de crescimento pós-natal nesses bebês com cortisol alto foram mais rápidas do que bebês com cortisol baixo mais tarde nos períodos pós-natais, e a recuperação completa do crescimento ocorreu por volta dos 540 dias de idade. Esses resultados sugerem que a exposição gestacional ao cortisol em fetos tem importantes efeitos potenciais de programação fetal no crescimento pré e pós-natal em primatas.

Síntese e liberação

O cortisol é produzido no corpo humano pela glândula adrenal na zona fasciculada, a segunda das três camadas que compreende o córtex adrenal . O córtex forma a "casca" externa de cada glândula adrenal, situada acima dos rins. A liberação de cortisol é controlada pelo hipotálamo, uma parte do cérebro. A secreção do hormônio liberador de corticotropina pelo hipotálamo ativa as células da hipófise anterior vizinha a secretar outro hormônio, o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), para o sistema vascular, através do qual o sangue o transporta para o córtex adrenal. O ACTH estimula a síntese de cortisol e outros glicocorticóides, mineralocorticóides aldosterona e dehidroepiandrosterona .

Teste de indivíduos

Os valores normais indicados nas tabelas a seguir referem-se a humanos (os níveis normais variam entre as espécies). Os níveis de cortisol medidos e, portanto, os intervalos de referência, dependem do tipo de amostra (sangue ou urina), método analítico usado e fatores como idade e sexo. Os resultados dos testes devem, portanto, ser sempre interpretados usando a faixa de referência do laboratório que produziu o resultado.

Intervalos de referência para o conteúdo de plasma sanguíneo de cortisol livre
Tempo Limite inferior Limite superior Unidade
09h00 140 700 nmol / L
5 25 μg / dL
Meia-noite 80 350 nmol / l
2,9 13 μg / dL

Usando o peso molecular de 362,460 g / mol, o fator de conversão de µg / dl para nmol / l é de aproximadamente 27,6; assim, 10 µg / dl é cerca de 276 nmol / l.

Intervalos de referência para urinálise de cortisol livre (cortisol urinário livre ou UFC)
Limite inferior Limite superior Unidade
28 ou 30 280 ou 490 nmol / 24h
10 ou 11 100 ou 176 µg / 24 h

O cortisol segue um ritmo circadiano e, para medir com precisão os níveis de cortisol, é melhor testar quatro vezes por dia através da saliva. Um indivíduo pode ter cortisol total normal, mas ter um nível inferior ao normal durante um determinado período do dia e um nível superior ao normal durante um período diferente. Portanto, alguns estudiosos questionam a utilidade clínica da medição do cortisol.

O cortisol é lipofílico e é transportado ligado à transcortina (também conhecida como globulina ligadora de corticosteroides) e albumina , enquanto apenas uma pequena parte do cortisol sérico total não é ligada e tem atividade biológica. Os ensaios de cortisol sérico medem o cortisol total e seus resultados podem ser enganosos para pacientes com concentrações alteradas de proteínas séricas. Os imunoensaios automatizados carecem de especificidade e mostram reatividade cruzada significativa devido a interações com análogos estruturais do cortisol e mostram diferenças entre os ensaios. A espectrometria de massa em tandem de cromatografia líquida (LC-MS / MS) pode melhorar a especificidade e a sensibilidade.

Distúrbios da produção de cortisol

Alguns distúrbios médicos estão relacionados à produção anormal de cortisol, como:

Regulamento

O controle primário do cortisol é o peptídeo da glândula pituitária, ACTH, que provavelmente controla o cortisol ao controlar o movimento do cálcio para as células-alvo secretoras de cortisol. O ACTH, por sua vez, é controlado pelo peptídeo hipotalâmico, hormônio liberador de corticotropina (CRH), que está sob controle nervoso. CRH atua sinergicamente com arginina vasopressina , angiotensina II e epinefrina . (Em suínos, que não produzem arginina vasopressina, a lisina vasopressina atua sinergicamente com CRH.)

Quando macrófagos ativados começam a secretar IL-1, o que sinergicamente com CRH aumenta ACTH, as células T também secretam fator modificador de resposta a glicostóides (GRMF), bem como IL-1; ambos aumentam a quantidade de cortisol necessária para inibir quase todas as células imunológicas. As células imunes então assumem sua própria regulação, mas em um ponto de ajuste de cortisol mais alto. O aumento do cortisol em bezerros diarreicos é mínimo em bezerros saudáveis, entretanto, e diminui com o tempo. As células não perdem todo o controle de luta ou fuga devido ao sinergismo da interleucina-1 com o CRH. O cortisol tem até um efeito de feedback negativo sobre a interleucina-1 - especialmente útil para tratar doenças que forçam o hipotálamo a secretar muito CRH, como as causadas por bactérias endotóxicas. As células imunológicas supressoras não são afetadas por GRMF, então o ponto de ajuste efetivo das células imunes pode ser ainda maior do que o ponto de ajuste para processos fisiológicos. GRMF afeta principalmente o fígado (em vez dos rins) para alguns processos fisiológicos.

Os meios com alto teor de potássio (que estimula a secreção de aldosterona in vitro ) também estimulam a secreção de cortisol da zona fasciculada das supra-renais caninas - ao contrário da corticosterona, sobre a qual o potássio não tem efeito.

A carga de potássio também aumenta o ACTH e o cortisol em humanos. Esta é provavelmente a razão pela qual a deficiência de potássio faz com que o cortisol diminua (como mencionado) e causa uma diminuição na conversão de 11-desoxicortisol em cortisol. Isso também pode ter um papel na dor da artrite reumatóide; o potássio celular está sempre baixo na AR.

A presença de ácido ascórbico, particularmente em altas doses, também demonstrou mediar a resposta ao estresse psicológico e acelerar a diminuição dos níveis de cortisol circulante no corpo pós-estresse. Isso pode ser evidenciado pela diminuição das pressões arterial sistólica e diastólica e diminuição dos níveis de cortisol salivar após o tratamento com ácido ascórbico.

Fatores que aumentam os níveis de cortisol

  • As infecções virais aumentam os níveis de cortisol por meio da ativação do eixo HPA por citocinas.
  • O exercício aeróbico intenso ( VO 2 max ) ou prolongado aumenta transitoriamente os níveis de cortisol para aumentar a gliconeogênese e manter a glicose no sangue; no entanto, o cortisol diminui para níveis normais após a alimentação (ou seja, restaurando um equilíbrio energético neutro )
  • Traumas graves ou eventos estressantes podem elevar os níveis de cortisol no sangue por períodos prolongados.

Bioquímica

Biossíntese

Esteroidogênese , mostrando cortisol à direita.

O cortisol é sintetizado a partir do colesterol . A síntese ocorre na zona fasciculada do córtex adrenal. (O nome cortisol é derivado do córtex.) Embora o córtex adrenal também produza aldosterona (na zona glomerulosa) e alguns hormônios sexuais (na zona reticular), o cortisol é sua principal secreção em humanos e em várias outras espécies. (No entanto, em bovinos, os níveis de corticosterona podem se aproximar ou exceder os níveis de cortisol.). A medula da glândula adrenal encontra-se sob o córtex, secretando principalmente as catecolaminas adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina) sob estimulação simpática.

A síntese de cortisol na glândula adrenal é estimulada pelo lobo anterior da hipófise com ACTH; A produção de ACTH, por sua vez, é estimulada pelo CRH, que é liberado pelo hipotálamo. O ACTH aumenta a concentração de colesterol na membrana mitocondrial interna, por meio da regulação da proteína reguladora aguda esteroidogênica. Também estimula a principal etapa de limitação da taxa na síntese de cortisol, na qual o colesterol é convertido em pregnenolona e catalisado pelo citocromo P450SCC ( enzima de clivagem da cadeia lateral ).

Metabolismo

O cortisol é metabolizado pelo sistema 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase (11-beta HSD), que consiste em duas enzimas: 11-beta HSD1 e 11-beta HSD2 .

  • 11-beta HSD1 usa o cofator NADPH para converter cortisona biologicamente inerte em cortisol biologicamente ativo
  • 11-beta HSD2 usa o cofator NAD + para converter cortisol em cortisona

No geral, o efeito líquido é que o 11-beta HSD1 serve para aumentar as concentrações locais de cortisol biologicamente ativo em um determinado tecido; O 11-beta HSD2 serve para diminuir as concentrações locais de cortisol biologicamente ativo.

O cortisol também é metabolizado em 5-alfa tetrahidrocortisol (5-alfa THF) e 5-beta tetrahidrocortisol (5-beta THF), reações para as quais 5-alfa redutase e 5-beta-redutase são os fatores limitantes da taxa , respectivamente. A 5-beta redutase também é o fator limitante da taxa de conversão da cortisona em tetrahidrocortisona .

Foi sugerido que uma alteração no 11-beta HSD1 desempenha um papel na patogênese da obesidade , hipertensão e resistência à insulina, conhecida como síndrome metabólica .

Uma alteração no 11-beta HSD2 foi implicada na hipertensão essencial e é conhecida por levar à síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide (SAME).

Química

O cortisol é um corticosteroide pregnano de ocorrência natural e também é conhecido como 11β, 17α, 21-trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona .

Animais

Em animais, o cortisol é frequentemente usado como um indicador de estresse e pode ser medido no sangue, saliva, urina, cabelo e fezes.

Veja também

Referências

links externos