Ciclofosfamida - Cyclophosphamide

Ciclofosfamida
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Dados clínicos
Pronúncia / ˌ s k l f ɒ s f ə ˌ m d , - l ə - /
Nomes comerciais Cytoxan liofilizado, Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, Cicloblastina
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682080

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Por via oral , por injeção na veia
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade > 75% (por via oral)
Ligação proteica > 60%
Metabolismo Fígado
Meia-vida de eliminação 3–12 horas
Excreção Rim
Identificadores
  • ( RS ) - N , N- bis (2-cloroetil) -1,3,2-oxazafosfinan-2-amina 2-óxido
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.015 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P
Massa molar 261,08  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Ponto de fusão 2 ° C (36 ° F)
  • O = P1 (OCCCN1) N (CCCl) CCCl
  • InChI = 1S / C7H15Cl2N2O2P / c8-2-5-11 (6-3-9) 14 (12) 10-4-1-7-13-14 / h1-7H2, (H, 10,12) VerificaY
  • Chave: CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N VerificaY
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A ciclofosfamida ( CP ), também conhecida como citofosfano entre outros nomes, é um medicamento usado como quimioterapia e para suprimir o sistema imunológico . Como quimioterapia, é usado para tratar linfoma , mieloma múltiplo , leucemia , câncer de ovário , câncer de mama , câncer de pulmão de células pequenas , neuroblastoma e sarcoma . Como imunossupressor, é usado na síndrome nefrótica , granulomatose com poliangiite e após transplante de órgãos , entre outras condições. É administrado por via oral ou por injeção na veia .

A maioria das pessoas desenvolve efeitos colaterais. Os efeitos colaterais comuns incluem contagem baixa de glóbulos brancos , perda de apetite, vômitos, perda de cabelo e sangramento da bexiga . Outros efeitos colaterais graves incluem um risco futuro aumentado de câncer, infertilidade , reações alérgicas e fibrose pulmonar . A ciclofosfamida está no agente alquilante e na família de medicamentos da mostarda nitrogenada . Acredita-se que ele atue interferindo na duplicação do DNA e na criação do RNA .

A ciclofosfamida foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1959. Ela está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde .

Usos médicos

A ciclofosfamida é usada para tratar câncer e doenças autoimunes . É usado para controlar rapidamente a doença. Devido à sua toxicidade, é substituído o mais rápido possível por medicamentos menos tóxicos. Avaliações laboratoriais regulares e frequentes são necessárias para monitorar a função renal, evitar complicações urinárias induzidas por drogas e rastrear a toxicidade da medula óssea .

Câncer

Gotejamento IV de ciclofosfamida

O principal uso da ciclofosfamida é com outros agentes quimioterápicos no tratamento de linfomas , algumas formas de câncer cerebral , neuroblastoma , leucemia e alguns tumores sólidos.

Oncovet C (Chemovet SA), é o primeiro medicamento aprovado na América Latina para uso veterinário para câncer canino e felino (carcinomas de sacos anais, carcinomas de bexiga, carcinomas uretrais, hemangiossarcomas, linfomas, mastocitomas, osteossarcomas, sarcoma de tecidos moles ), cancros felinos (carcinomas mamários, hemangiossarcomas, linfomas, plasmocitomas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielóide aguda, tumor de mastócitos). Pode ser administrado em diferentes esquemas de tratamento, como terapia de indução, adjuvante, neoadjuvante, de manutenção e quimioterapia metronômica.

Doenças autoimunes

A ciclofosfamida diminui a resposta do sistema imunológico e, embora as preocupações com a toxicidade restrinjam seu uso a pacientes com doença grave, ela continua sendo um tratamento importante para doenças autoimunes com risco de vida, nas quais os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) foram ineficazes. Por exemplo, o lúpus eritematoso sistêmico com nefrite lúpica grave pode responder à ciclofosfamida pulsada. A ciclofosfamida também é usada para tratar doenças de alterações mínimas , artrite reumatóide grave , granulomatose com poliangiite , síndrome de Goodpasture e esclerose múltipla .

Por causa de seus potenciais efeitos colaterais, como amenorréia ou falência ovariana , a ciclofosfamida é usada nas fases iniciais do tratamento e posteriormente substituída por outros medicamentos, como ácido micofenólico ou ACA.

AL amiloidose

A ciclofosfamida, usada em combinação com talidomida ou lenalidomida e dexametasona, tem eficácia documentada como tratamento off-label da amiloidose AL . Parece ser uma alternativa ao tratamento mais tradicional com melfalan em pessoas inadequadas para o transplante autólogo de células-tronco.

Doença enxerto contra hospedeiro

A doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) é uma barreira importante para o transplante de células-tronco alogênicas por causa das reações imunológicas das células T do doador contra a pessoa que as recebe. A GVHD geralmente pode ser evitada pela depleção de células T do enxerto. O uso de uma dose elevada de ciclofosfamida pós-transplante em um transplante de células-tronco hematopoéticas de doador semi-pareado ou haploidêntico reduz a DECH, mesmo após usar um regime de condicionamento reduzido .

Contra-indicações

Como outros agentes alquilantes, a ciclofosfamida é teratogênica e contra-indicada em mulheres grávidas ( gravidez categoria D), exceto em circunstâncias de risco de vida da mãe. As contra-indicações relativas adicionais ao uso de ciclofosfamida incluem lactação , infecção ativa, neutropenia ou toxicidade da bexiga.

A ciclofosfamida é uma droga da categoria D na gravidez e causa defeitos congênitos. A exposição do primeiro trimestre à ciclofosfamida para o tratamento de câncer ou lúpus exibe um padrão de anomalias denominado "embriopatia de ciclofosfamida", incluindo restrição de crescimento , alterações de ouvido e faciais, ausência de dedos e membros hipoplásicos.

Efeitos colaterais

As reações adversas da ciclofosfamida estão relacionadas à dose cumulativa do medicamento e incluem náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia , supressão da medula óssea , dor de estômago , cistite hemorrágica , diarreia , escurecimento da pele / unhas, alopecia (queda de cabelo) ou queda de cabelo, mudanças na cor e textura do cabelo, letargia e gonadotoxicidade profunda. Outros efeitos colaterais podem incluir hematomas / sangramento fáceis, dores nas articulações, feridas na boca, feridas existentes de cicatrização lenta, diminuição incomum na quantidade de urina ou cansaço ou fraqueza incomum. Os potenciais efeitos colaterais também incluem leucopenia, infecção, toxicidade da bexiga e câncer.

A lesão pulmonar parece rara, mas pode se apresentar com dois padrões clínicos: uma pneumonite aguda precoce e uma fibrose crônica progressiva . A cardiotoxicidade é um grande problema em pessoas tratadas com regimes de doses mais altas.

A ciclofosfamida intravenosa em altas doses pode causar a síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH) e uma hiponatremia potencialmente fatal quando combinada com fluidos intravenosos administrados para prevenir a cistite induzida por drogas. Embora a SIADH tenha sido descrita principalmente com doses mais altas de ciclofosfamida, ela também pode ocorrer com as doses mais baixas usadas no tratamento de doenças inflamatórias.

Sangramento da bexiga

A acroleína é tóxica para o epitélio da bexiga e pode causar cistite hemorrágica , que está associada a hematúria microscópica ou macroscópica e, ocasionalmente, disúria . Os riscos de cistite hemorrágica podem ser minimizados com a ingestão adequada de líquidos, evitando a dosagem noturna e mesna (2-mercaptoetano sulfonato de sódio), um doador de sulfidrila que se liga e desintoxica a acroleína. A dosagem intermitente de ciclofosfamida diminui a dose cumulativa do medicamento, reduz a exposição da bexiga à acroleína e tem eficácia igual ao tratamento diário no tratamento da nefrite lúpica .

Infecção

A neutropenia ou linfopenia secundária ao uso da ciclofosfamida pode predispor as pessoas a uma variedade de infecções bacterianas , fúngicas e oportunistas . Nenhuma diretriz publicada cobre a profilaxia do PCP para pessoas com doenças reumatológicas recebendo drogas imunossupressoras , mas alguns defendem seu uso ao receber medicação em altas doses.

Infertilidade

Verificou-se que a ciclofosfamida aumenta significativamente o risco de menopausa prematura em mulheres e de infertilidade em homens e mulheres, cuja probabilidade aumenta com a dose cumulativa do medicamento e com o aumento da idade da paciente. Essa infertilidade geralmente é temporária, mas pode ser permanente. O uso de leuprorrelina em mulheres em idade reprodutiva antes da administração de uma dose intermitente de ciclofosfamida pode diminuir os riscos de menopausa prematura e infertilidade.

Câncer

A ciclofosfamida é cancerígena e pode aumentar o risco de desenvolvimento de linfomas , leucemia , câncer de pele , carcinoma de células transicionais da bexiga ou outras doenças malignas. Neoplasias mieloproliferativas , incluindo leucemia aguda , linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo , ocorreram em 5 de 119 pacientes com artrite reumatoide na primeira década após receber ciclofosfamida, em comparação com um caso de leucemia linfocítica crônica em 119 pacientes com artrite reumatoide sem história. Acredita-se que a leucemia mieloide aguda secundária (AML relacionada à terapia ou "t-AML") ocorra por mutações indutoras de ciclofosfamida ou pela seleção de um clone mieloide de alto risco.

Este risco pode depender da dose e de outros fatores, incluindo a condição, outros agentes ou modalidades de tratamento (incluindo radioterapia ), duração e intensidade do tratamento. Para alguns regimes, é raro. Por exemplo, a terapia com CMF para câncer de mama (em que a dose cumulativa é normalmente inferior a 20 gramas de ciclofosfamida) apresenta um risco de LMA inferior a 1/2000, com alguns estudos que não encontraram risco aumentado em comparação com o histórico. Outros regimes de tratamento envolvendo doses mais altas podem acarretar riscos de 1–2% ou mais. A LMA induzida por ciclofosfamida, quando ocorre, geralmente se apresenta alguns anos após o tratamento, com pico de incidência em torno de 3-9 anos. Após nove anos, o risco cai para segundo plano. Quando ocorre LMA, geralmente é precedida por uma fase de síndrome mielodisplásica , antes de evoluir para leucemia aguda evidente. A leucemia induzida por ciclofosfamida freqüentemente envolve citogenética complexa , que carrega um prognóstico pior do que a LMA de novo .

Farmacologia

A ciclofosfamida oral é rapidamente absorvida e depois convertida por enzimas oxidase de função mista ( sistema do citocromo P450 ) no fígado em metabólitos ativos. O principal metabólito ativo é a 4-hidroxiciclofosfamida , que existe em equilíbrio com seu tautômero , a aldofosfamida . A maior parte da aldofosfamida é então oxidada pela enzima aldeído desidrogenase (ALDH) para produzir carboxiciclofosfamida . Uma pequena proporção de aldofosfamida difunde-se livremente nas células, onde é decomposta em dois compostos, mostarda fosforamida e acroleína. Os metabólitos ativos da ciclofosfamida são altamente ligados às proteínas e distribuídos por todos os tecidos, presume-se que atravessem a placenta e estejam presentes no leite materno .

É especificamente no grupo de medicamentos oxazafosforina.

Os metabólitos da ciclofosfamida são excretados principalmente na urina na forma inalterada, e a dosagem do medicamento deve ser ajustada de maneira adequada no contexto de disfunção renal. Drogas que alteram a atividade das enzimas microssômicas hepáticas (por exemplo, álcool , barbitúricos , rifampicina ou fenitoína ) podem resultar em metabolismo acelerado da ciclofosfamida em seus metabólitos ativos, aumentando os efeitos farmacológicos e tóxicos da droga; como alternativa, os medicamentos que inibem as enzimas microssomais hepáticas (por exemplo , corticosteroides , antidepressivos tricíclicos ou alopurinol ) resultam em uma conversão mais lenta da ciclofosfamida em seus metabólitos e, consequentemente, reduzem os efeitos terapêuticos e tóxicos.

A ciclofosfamida reduz a atividade plasmática da pseudocolinesterase e pode resultar em bloqueio neuromuscular prolongado quando administrada concomitantemente com succinilcolina . Os antidepressivos tricíclicos e outros agentes anticolinérgicos podem resultar no retardo do esvaziamento da bexiga e na exposição prolongada da bexiga à acroleína.

Mecanismo de ação

O principal efeito da ciclofosfamida é devido ao seu metabólito fosforamida mostarda. Este metabólito é formado apenas em células que apresentam baixos níveis de ALDH . A mostarda de fosforamida forma ligações cruzadas de DNA entre e dentro das fitas de DNA nas posições N-7 da guanina (conhecidas como ligações cruzadas entre fitas e intra-fitas , respectivamente). Isso é irreversível e leva à apoptose celular .

A ciclofosfamida tem relativamente pouca toxicidade típica da quimioterapia, pois os ALDHs estão presentes em concentrações relativamente grandes nas células-tronco da medula óssea , fígado e epitélio intestinal . As ALDHs protegem esses tecidos em proliferação ativa contra os efeitos tóxicos da mostarda fosforamida e da acroleína, convertendo a aldofosfamida em carboxiciclofosfamida que não dá origem aos metabólitos tóxicos mostarda fosforamida e acroleína. Isso ocorre porque a carboxiciclofosfamida não pode sofrer β-eliminação (o carboxilato atua como um grupo doador de elétrons, anulando o potencial de transformação), impedindo a ativação da mostarda nitrogenada e subsequente alquilação .

A ciclofosfamida induz efeitos imunomoduladores benéficos na imunoterapia adaptativa . Os mecanismos sugeridos incluem:

  1. Eliminação de células T reguladoras (células T CD4 + CD25 + ) em hospedeiros ingênuos e portadores de tumor
  2. Indução de fatores de crescimento de células T, como IFNs tipo I e / ou
  3. Enxerto aprimorado de células T efetoras reativas ao tumor, transferidas adotivamente, pela criação de um nicho de espaço imunológico.

Assim, o pré-condicionamento com ciclofosfamida de hospedeiros receptores (para células T de doadores) tem sido usado para aumentar a imunidade em hospedeiros virgens e para melhorar os regimes de imunoterapia de células T adotivas, bem como estratégias de vacinação ativas , induzindo imunidade antitumoral objetiva.

História

Conforme relatado por OM Colvin em seu estudo sobre o desenvolvimento da ciclofosfamida e suas aplicações clínicas,

A mostarda fosforamida, um dos principais metabólitos tóxicos da ciclofosfamida, foi sintetizada e relatada por Friedman e Seligman em 1954 ... Postulou-se que a presença da ligação fosfato ao átomo de nitrogênio poderia inativar a porção da mostarda nitrogenada, mas a ligação fosfato seria clivado em cânceres gástricos e outros tumores que tinham um alto teor de fosfamidase. No entanto, em estudos realizados após a demonstração da eficácia clínica da ciclofosfamida, a mostarda fosforamida mostrou-se citotóxica in vitro (nota de rodapé omitida), mas com baixo índice terapêutico in vivo .

A ciclofosfamida e o agente alquilante derivado da mostarda de nitrogênio , ifosfamida, foram desenvolvidos por Norbert Brock e ASTA (agora Baxter Oncology). Brock e sua equipe sintetizaram e testaram mais de 1.000 candidatos a compostos de oxazafosforina. Eles converteram a mostarda de nitrogênio básico em uma "forma de transporte" não tóxica. Esta forma de transporte era um pró-fármaco, subsequentemente transportado ativamente para as células cancerosas. Uma vez nas células, o pró-fármaco foi enzimaticamente convertido na forma tóxica ativa. Os primeiros ensaios clínicos foram publicados no final da década de 1950. Em 1959, tornou-se o oitavo agente anticâncer citotóxico a ser aprovado pelo FDA .

Sociedade e cultura

A abreviatura CP é comum, embora abreviar nomes de medicamentos não seja a melhor prática na medicina.

Pesquisar

Devido ao seu impacto no sistema imunológico, é usado em estudos com animais. Os roedores são injetados intraperitonealmente com uma dose única de 150 mg / kg ou duas doses (150 e 100 mg / kg) distribuídas ao longo de dois dias. Isso pode ser usado para aplicativos como:

  • A EPA pode estar preocupada com a potencial patogenicidade humana de um micróbio projetado ao conduzir uma revisão de MCAN. Particularmente para bactérias com potencial exposição do consumidor, eles exigem o teste do micróbio em ratos imunocomprometidos.
  • A ciclofosfamida fornece um controle positivo ao estudar a resposta imune de um novo medicamento.

Referências

links externos

  • "Ciclofosfamida" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
  • Patente US 3.018.302 Novas amidas de éster de ácido fosfórico cíclico e a sua produção. (patente para ciclofosfamida).