Receptor de dopamina D 5 -Dopamine receptor D5
O receptor de dopamina D 5 , também conhecido como D1BR , é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene DRD5 . Pertence à família de receptores semelhantes a D1 juntamente com o subtipo de receptor D 1 .
Função
O receptor D 5 é um subtipo do receptor da dopamina que possui uma afinidade 10 vezes maior para a dopamina do que o subtipo D 1 . A D 5 subtipo é um receptor acoplado à proteína G , o qual promove a síntese de cAMP por adenilil ciclase através da activação de Gu s / olf família de proteínas G . Ambos os subtipos D 5 e D 1 ativam a adenilil ciclase . Os receptores D 1 mostraram estimular o acúmulo monofásico dependente da dose de cAMP em resposta à dopamina , e os receptores D 5 foram capazes de estimular o acúmulo bifásico de cAMP nas mesmas condições, sugerindo que os receptores D 5 podem usar um sistema diferente de mensageiros secundários do que os receptores D 1 .
A ativação dos receptores D 5 mostrou promover a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro e aumentar a fosforilação da proteína quinase B em neurônios do córtex pré-frontal de ratos e camundongos .
In vitro , os receptores D 5 mostram alta atividade constitutiva que é independente da ligação de quaisquer agonistas .
Estrutura primária
O receptor D 5 é altamente homólogo ao receptor D 1 . Suas sequências de aminoácidos são 49% a 80% idênticas. O receptor D 5 possui um terminal C longo de 93 aminoácidos , representando 26% de toda a proteína. Apesar do alto grau de homologia entre os receptores D 5 e D 1 , suas caudas do terminal C têm pouca semelhança.
Localização cromossômica
Em humanos, o receptor D 5 é codificado no cromossomo 4p15.1-p15.3 . O gene não tem íntrons e codifica um produto de 477 aminoácidos . Existem dois pseudogenes para o receptor D 5 que compartilham 98% da sequência um com o outro e 95% da sequência com o gene DRD5 funcional. Esses genes contêm vários códons de parada in-frame que evitam que esses genes transcrevam uma proteína funcional.
Expressão
Sistema nervoso central
D 5 receptor é expresso mais amplamente no SNC do que a sua estreita homólogo estrutural do receptor da dopamina D1 . É encontrado em neurônios na amígdala , córtex frontal , hipocampo , estriado , tálamo , hipotálamo , prosencéfalo basal , cerebelo e mesencéfalo . O receptor de dopamina D 5 é expresso exclusivamente por grandes neurônios aspiny em neostriato de primatas, que são tipicamente interneurônios colinérgicos . Dentro de uma célula, os receptores D 5 são encontrados na membrana do soma e nos dendritos proximais . Às vezes, também estão localizados no neurópilo, na região olfatória , colículo superior e cerebelo . O receptor D 5 também é encontrado em astrócitos estriados dos gânglios da base de ratos .
Os receptores desse subtipo também são expressos em células dendríticas e células T auxiliares .
Rim
Os receptores D 5 são expressos nos rins e estão envolvidos na regulação da excreção de sódio . Eles estão localizados nos túbulos convolutos proximais , e sua ativação suprime a atividade do antiporter sódio-hidrogênio e Na + / K + -ATPase , evitando a reabsorção de sódio. Acredita-se que os receptores D 5 regulem positivamente a expressão da renalase . Seu funcionamento defeituoso em néfrons pode contribuir para a hipertensão .
Significado clínico
Aprendizagem e memória
O receptor D 5 participa dos processos sinápticos que fundamentam o aprendizado e a memória. Esses receptores participam da formação de LTD no estriado de roedores , que se opõe ao envolvimento do receptor D 1 com a formação de LTP na mesma região do cérebro. Os receptores D 5 também estão associados à consolidação de memórias de medo na amígdala . Foi demonstrado que os receptores M 1- muscarínicos cooperam com os receptores D 5 e os receptores beta-2 adrenérgicos para consolidar a memória do medo sugerida. É sugerido que esses receptores acoplados à proteína G ativam redundantemente a fosfolipase C na amígdala basolateral . Um efeito da ativação da fosfolipase C é a desativação dos canais KCNQ . Uma vez que os canais KCNQ conduzem a corrente M que aumenta o limiar do potencial de ação , a desativação desses canais leva ao aumento da excitabilidade neuronal e à consolidação da memória aprimorada.
Os receptores D 5 podem ser necessários para a potenciação de longo prazo na sinapse entre a via perfurante medial e o giro dentado na formação do hipocampo murino .
Vício
Fumar
Foi sugerido que polimorfismos no gene DRD5, que codifica o receptor de dopamina D 5 , desempenham um papel na iniciação do tabagismo. Em um estudo sobre a associação de quatro polimorfismos desse gene com o tabagismo, uma análise estatística sugeriu que pode haver um haplótipo de DRD5 que seja protetor contra a iniciação ao tabagismo.
TDAH
Repetições de dinucleotídeos do gene DRD5 estão associadas ao TDAH em humanos. O alelo de 136 bp do gene mostrou ser um fator protetor contra o desenvolvimento desse distúrbio, e o alelo de 146 bp do DRD5 mostrou ser um fator de risco para ele. Existem dois tipos de alelo de 146 pb de DRD5, um longo e um curto. O alelo de repetição de dinucleotídeo curto está associado ao TDAH, mas não o longo. Outro alelo de DRD5 que está moderadamente associado à suscetibilidade ao TDAH é 150 bp. Em um modelo de rato de TDAH, baixa densidade de D 5 foi encontrada nos somas de células piramidais do hipocampo . A deficiência de receptores D 5 pode contribuir para problemas de aprendizagem que podem estar associados ao TDAH.
Mal de Parkinson
Os receptores D 5 podem estar envolvidos na explosão de neurônios do núcleo subtalâmico no modelo de rato 6-OHDA da doença de Parkinson . Neste modelo animal, o bloqueio dos receptores D 5 com flupentixol reduz a explosão e melhora os déficits motores. Estudos mostram que o polimorfismo DRD5 T978C não está associado à suscetibilidade à DP, nem ao risco de desenvolver flutuações motoras ou alucinações na DP.
Esquizofrenia
Vários polimorfismos nos genes DRD5 foram associados à suscetibilidade à esquizofrenia . O alelo de 148 bp de DRD5 foi associado ao aumento do risco de esquizofrenia. Alguns polimorfismos de nucleotídeo único neste gene, incluindo alterações em rs77434921, rs1800762, rs77434921 e rs1800762, na população chinesa Han do norte .
Locomoção
D 5 receptor se acredita participar na modulação de psicoestimulantes induzida locomoção . Os camundongos sem receptores D 5 apresentam aumento da resposta motora à administração de metanfetamina do que os camundongos do tipo selvagem , o que sugere que esses receptores têm um papel no controle da atividade motora.
Regulação da pressão arterial
O receptor D 5 pode estar envolvido na modulação das vias neuronais que regulam a pressão arterial . Camundongos sem esse receptor em seus cérebros mostraram hipertensão e pressão arterial elevada , que pode ter sido causada pelo aumento do tônus simpático . Os receptores D 5 que são expressos nos rins também estão envolvidos na regulação da pressão arterial por meio da modulação da expressão da renalase e da excreção de sódio , e a perturbação desses processos também pode contribuir para a hipertensão.
Imunidade
Os receptores D 5 regulam negativamente a produção de IFNγ pelas células NK . A expressão dos receptores D 5 mostrou ser regulada positivamente nas células NK em resposta à estimulação prolongada com interleucina 2 recombinante . Esta regulação positiva inibe a proliferação das células NK e suprime a síntese de IFNγ . A ativação de D 5 impede que p50, parte do complexo de proteína NF-κB , reprima a transcrição do miRNA 29a . Como miRNA29a tem como alvo mRNA de IFNγ , a expressão da proteína IFNγ é diminuída.
Os receptores D 5 estão envolvidos na ativação e diferenciação das células T auxiliares 17 . Especificamente, estes receptores desempenham um papel na polarização de células T CD4 + para o T auxiliar 17 células por modulação da secreção de interleucina 12 e interleucina 23 , em resposta à estimulação com LPS .
Ligantes
Os receptores D 1 e D 5 têm um alto grau de homologia estrutural e poucos ligantes estão disponíveis que podem distingui-los ainda. No entanto, há uma série de ligantes que são seletivos para D 1/5 em relação aos outros receptores de dopamina. O desenvolvimento recente de um antagonista D 5 seletivo permitiu que a ação das respostas mediadas por D 1 fossem estudadas na ausência de um componente D 5 , mas nenhum agonista D 5 seletivo ainda está disponível.
Os receptores D 5 apresentam maior afinidade pelos agonistas e menor afinidade pelos antagonistas do que os receptores D 1 .
Agonistas
Agonistas inversos
Antagonistas
- 4-cloro-7-metil-5,6,7,8,9,14-hexahidrodibenz [ d, g ] azecin-3-ol: antagonista, seletividade de ligação moderada sobre D 1
Interações proteína-proteína
Foi demonstrado que o receptor D 5 forma heterômeros com os receptores D 2 . A coativação desses receptores dentro do heterômero desencadeia aumento no cálcio intracelular . Essa sinalização de cálcio é dependente da sinalização da proteína Gq-11 e da Fosfolipase C , bem como do influxo de cálcio extracelular . Os heterômeros entre os receptores D 2 e D 5 são formados por argininas adjacentes em ic3 (terceira alça citoplasmática) do receptor D 2 e três ácidos glutâmicos do terminal c adjacentes no receptor D 5 . A heteromerização dos receptores 2 e D 5 pode ser interrompida por meio de alterações de aminoácidos individuais no terminal C do receptor D 5 .
Foi demonstrado que o receptor de dopamina D 5 interage com GABRG2 .
Métodos experimentais
O alto grau de homologia entre os receptores D 5 e D 1 e sua afinidade por drogas com perfil farmacológico semelhante complicam a distinção entre eles na pesquisa. A coloração de anticorpos desses dois receptores separadamente é considerada ineficiente. No entanto, a expressão dos receptores D 5 foi avaliada por imunohistoquímica . Nesta técnica, dois peptídeos foram obtidos da terceira alça exracelular e da terceira alça intracelular do receptor, e anti - soros foram desenvolvidos para a coloração do receptor em tecido cerebral de camundongo congelado . Foi desenvolvido um método envolvendo sondas de mRNA para hibridização in situ , que permitiu examinar separadamente a expressão dos receptores D 1 e D 5 no cérebro de camundongos.
Camundongos knockout para DRD5 podem ser obtidos cruzando camundongos 129 / SvJ1 e C57BL / 6J . D 5 do receptor também pode ser inactivada em um modelo animal flanqueando o gene DRD5 com sítio loxP , permitindo gerar tecido ou animal deficiente D funcional 5 receptores. A expressão de D 5 do receptor in vitro pode também ser silenciado utilizando oligonucleótidos anti-sentido .
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- "Receptores de dopamina: D 1 " . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
- DRD5 + proteína + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .