Atrofia dentatorubral-palidoluysiana - Dentatorubral–pallidoluysian atrophy
| Atrofia dentatorubral-palidoluysiana | |
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| A atrofia dentatorubral-palidoluysiana é herdada de maneira autossômica dominante. | |
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Neurologia 
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A atrofia dentatorubral-palidoluysiana (DRPLA) é uma degeneração espinocerebelar autossômica dominante causada por uma expansão de uma repetição CAG que codifica um trato de poliglutamina na proteína atrofina-1 . Também é conhecida como síndrome do rio Haw e doença de Naito-Oyanagi . Embora essa condição talvez tenha sido descrita pela primeira vez por Smith et al. em 1958, e vários casos esporádicos foram relatados em países ocidentais, esse distúrbio parece ser muito raro, exceto no Japão.
Existem pelo menos oito doenças neurodegenerativas que são causadas por repetições CAG expandidas que codificam trechos de poliglutamina (polyQ) (consulte: Transtorno de repetição de trinucleotídeos ). As repetições CAG expandidas criam uma mutação de ganho de função adversa nos produtos do gene. Destas doenças, a DRPLA é a mais semelhante à doença de Huntington .
sinais e sintomas
O DRPLA pode ter início na juventude (<20 anos), início na idade adulta precoce (20 a 40 anos) ou início na idade adulta tardia (> 40 anos). O DRPLA de início tardio na idade adulta é caracterizado por ataxia , coreoatetose e demência . O DRPLA de início precoce na idade adulta também inclui convulsões e mioclonia . O DRPLA de início juvenil se apresenta com ataxia e sintomas consistentes com epilepsia mioclônica progressiva (mioclonia, vários tipos de convulsão e demência). Outros sintomas descritos incluem distonia cervical , autismo de degeneração endotelial da córnea e apneia obstrutiva do sono resistente à cirurgia .
Genética
O genoma humano contém dois genes de atrofina; O DRPLA foi correlacionado à expansão da região poliglutamina do gene da atrofina-1 no cromossomo 12p13.3. Um número normal de repetições CAG no gene da atrofina-1 é 7–34, os indivíduos afetados exibem 49–93 repetições. DRPLA exibe antecipação (idade mais precoce de início para as gerações subsequentes) e uma correlação inversa entre o tamanho da repetição CAG expandida e a idade de início dos sintomas. A transmissão paterna resulta em antecipação mais proeminente (26–29 anos) do que a transmissão materna (14–15 anos).
Atrofina-1
Atrofina-1 (ATN1) codifica uma proteína hidrofílica de 1184 aminoácidos com vários motivos repetitivos, incluindo uma região rica em serina, um trato de poliglutamina de comprimento variável, um trato de poliprolina e uma região de alternância de resíduos ácidos e básicos. Ele contém uma putativa sinal de localização nuclear no terminal N da proteína e um putativo sinal de exportação nuclear no C-terminal . O ATN1 é expresso de forma ubíqua em todos os tecidos, mas clivado proteoliticamente nas células neuronais. A função do ATN1 não é clara, mas acredita-se que seja um co-repressor transcricional. ATN1 e atrofina-2 podem ser co-imunoprecipitados, indicando que eles podem desempenhar algumas funções juntos em um complexo molecular. A atrofina-1 pode ser uma proteína dispensável ou redundante, uma vez que camundongos criados com um alelo nulo para atrofina-1 produzem descendentes viáveis e férteis e não apresentam regulação positiva compensatória de atrofina-2.
Modelos de camundongos transgênicos
Modelos de camundongo de DRPLA foram gerados com sucesso, os quais demonstram a mesma instabilidade intergeracional e fenótipo grave do DRPLA humano. Os camundongos Schilling expressam atrofina-1 humana de comprimento total com 65 repetições CAG sob o controle da transcrição do promotor da proteína príon de camundongo. Os ratos demonstraram ataxia progressiva, tremores, movimentos anormais, convulsões e morte prematura. Como em cérebros humanos, o acúmulo nuclear foi demonstrado e NIIs ocasionais foram visualizados, mas os NIIs não coraram para ubiquitina e nenhuma perda neuronal foi observada. Os camundongos Sato abrigavam uma única cópia da atrofina-1 humana de comprimento total com 76 ou 129 repetições CAG. A prole transgênica hemizigótica dos camundongos Q129 exibiu sintomas semelhantes ao DRPLA do tipo juvenil, como mioclonia e convulsões. Novamente, atrofia neuronal foi observada, mas nenhuma perda neuronal (até a morte). A acumulação difusa nos núcleos começou no dia 4 pós-natal e a formação ubiquitinada de NII foi detectada às 9 semanas de idade. Nenhum corpo de PML foi encontrado associado aos NIIs, que estavam morfologicamente levemente alterados em relação aos observados em células neurais humanas.
Patologia
A DRPLA é caracterizada por atrofia cerebral generalizada e marcada e o acúmulo de atrofina-1 com trechos de glutamina expandidos . Proteínas atrofina-1 mutantes foram encontradas em inclusões intranucleares neuronais (NII) e difusamente acumuladas nos núcleos neuronais. Embora o papel dos NIIs (patológico ou protetor) não seja claro, o acúmulo difuso de proteína mutante é considerado tóxico.
Atrofia cerebral
Há uma redução significativa no tecido do SNC em todo o cérebro e medula espinhal , com pesos cerebrais de pacientes com DRPLA frequentemente se tornando menores que 1000g. Em regiões sem depleção neuronal óbvia, é observada atrofia do neurópilo . O globo pálido (segmento lateral maior do que medial) e o núcleo subtalâmico demonstram perda neuronal consistente e gliose astrocítica . O núcleo dentado mostra perda neuronal com os neurônios atróficos restantes exibindo degeneração grumosa. Em geral, a degeneração pallidoluysiana é mais grave do que a degeneração dentatorubral no início juvenil e o inverso é verdadeiro no início tardio na idade adulta.
Os camundongos transgênicos DRPLA demonstraram várias anormalidades neuronais, incluindo uma redução no número e tamanho das espinhas dendríticas , bem como na área dos pericários e diâmetro dos dendritos . A morfologia e a densidade da coluna vertebral têm sido associadas às funções de aprendizagem e memória, bem como à epilepsia . Os espinhos do tipo atarracado vistos em camundongos DRPLA são morfologicamente diferentes dos espinhos finos do tipo cogumelo vistos em camundongos de Huntington .
A análise morfométrica de cérebros de camundongos DRPLA mostrou uma perda de espaçamento normal entre microtúbulos em axônios neuronais. Os microtúbulos estavam relativamente compactados, sugerindo que anormalidades no transporte de proteínas podem desempenhar um papel na degeneração neuronal. Em humanos, a atrofina-1 interage com IRSp53, que interage com Rho GTPases para regular a organização do citoesqueleto de actina e as vias que regulam lamelipódios e filopódios .
Inclusões intranucleares neuronais
NIIs não são exclusivos do DRPLA; eles foram encontrados em uma variedade de doenças neurodegenerativas. No DRPLA, os NIIs foram demonstrados em neurônios e células gliais no estriado , núcleos pontinos , oliva inferior , córtex cerebelar e núcleo dentado , embora a incidência de neurônios com NIIs seja baixa, cerca de 1-3%.
No DRPLA, os NIIs são estruturas esféricas eosinofílicas de vários tamanhos. Eles não são ligados por membrana e são compostos por estruturas granulares e filamentosas. Eles são ubiquitinados e podem ser emparelhados ou em forma de dupleto dentro do núcleo.
NIIs são imunopositivos para vários fatores de transcrição , como proteína de ligação a TATA (TBP), fator associado a TBP (TAF II 130), Sp1 , proteína de ligação a elemento responsiva a camp ( CREB ) e proteína de ligação a CREB (CBP). Foi proposto que o recrutamento de fatores de transcrição em NIIs pode induzir anormalidades transcricionais que contribuem para a degeneração neuronal progressiva. Outros distúrbios polyQ , como Huntington e ataxia espinocerebelar (tipos 3 e 7), demonstraram sequestrar alguns dos mesmos fatores de transcrição. O fato de diferentes produtos gênicos sequestrarem os mesmos fatores de transcrição pode contribuir para a sobreposição de sintomas de doenças geneticamente diferentes.
Também foi demonstrado que os NIIs alteram a distribuição das estruturas intranucleares, como os corpos nucleares da proteína da leucemia promielocítica (PML). Embora o papel dos corpos PML não seja claro, acredita-se que eles estejam envolvidos na apoptose . Em neurônios com NII, os corpos de PML em pacientes com DRPLA formam uma concha ou anel ao redor do núcleo ubiquitinado. Em doenças polyQ semelhantes, a associação deste invólucro PML mostrou ser dependente do tamanho com NIIs maiores sendo PML negativos. Isso levou a dois modelos, um em que os corpos de PML representam locais para a formação de NII e um segundo em que os corpos de PML estão envolvidos na degradação e proteólise de NIIs.
Inclusões filamentosas , positivas para atrofina-1 , também são observadas exclusivamente no citoplasma do núcleo denteado , que são extremamente semelhantes às inclusões observadas nos neurônios motores na esclerose lateral amiotrófica .
Acumulação difusa nos núcleos
No DRPLA, o acúmulo difuso de ATN1 mutante ocorre de maneira muito mais extensa do que a formação de NII. A extensão e a frequência dos neurônios que mostram os acúmulos nucleares difusos mudam dependendo do comprimento da repetição CAG. Acredita-se que os acúmulos nucleares difusos contribuam para os quadros clínicos como demência e epilepsia .
ATN1 contém uma sequência de localização nuclear e uma sequência de exportação nuclear. A clivagem de ATN1 em um fragmento N terminal alivia ATN1 de seu sinal de exportação nuclear e o concentra no núcleo. Concentrações nucleares aumentadas foram demonstradas por meio de ensaio de transfecção para aumentar a toxicidade celular.
Nas formas juvenil e adulta, as regiões nas quais mais de 40% dos neurônios tornaram-se imunorreativos a 1C2 (um anticorpo monoclonal contra trechos de poliglutamina expandida) incluíram: o núcleo basal de Meynert, grandes neurônios do estriado, globo pálido , núcleo subtalâmico , tálamo intralaminar núcleo , lateral do corpo geniculado , núcleo oculomotor , núcleo vermelho , substantia nigra , núcleo motor trigeminal , núcleo raphes pontis , núcleos pontinos , núcleo vestibular , oliva inferior e o cerebelar núcleo denteado . O tipo juvenil também mostra reatividade no córtex cerebral , na área CA1 do hipocampo e na formação reticular do tronco cerebral. Os núcleos contendo acumulações de atrofina-1 mutante são deformados com indentações na membrana nuclear.
Diagnóstico
O diagnóstico de DRPLA baseia-se na história familiar positiva, nos achados clínicos e nos testes genéticos . A história familiar pode ser difícil de obter se um parente foi diagnosticado incorretamente, morreu jovem ou teve o início tardio dos sintomas.
Outras doenças no diagnóstico diferencial de DRPLA de início na idade adulta incluem Huntington e as ataxias espinocerebelares . Para doença de início juvenil, mioclonia essencial familiar e epilepsia (FEME), Lafora , Unverricht- Lundborg, distrofia neuroaxonal, doença de Gaucher , sialidose e galactosialidose devem ser considerados.
Gestão
Para quantificar a extensão da doença, uma ressonância magnética , um EEG e testes neuropsicológicos são recomendados. As convulsões são tratadas com anticonvulsivantes e os distúrbios psiquiátricos com medicamentos psicotrópicos. A fisioterapia também tem sido recomendada para manter a função conforme a condição progride e a terapia ocupacional para se concentrar nas atividades da vida diária, aconselhamento para cuidadores e adaptação ao ambiente.
Epidemiologia
A prevalência de DRPLA na população japonesa é estimada em 2–7 em 1.000.000. DRPLA é observado com relativamente menos frequência em outras populações étnicas e uma análise de alelos ATN1 normais demonstrou que comprimentos de repetição CAG maiores que 17 são significativamente mais frequentes na população japonesa.
Referências
links externos
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