Dofetilide - Dofetilide

Dofetilide
Dofetilide.png
Dados clínicos
Nomes comerciais Tikosyn
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601235
Código ATC
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 96% (oral)
Ligação proteica 60% -70%
Meia-vida de eliminação 10 horas
Identificadores
  • N- [4- (2 - {[2- (4-metanossulfonamidofenoxi) etil] (metil) amino} etil) fenil] metanossulfonamida
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.166.441 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 19 H 27 N 3 O 5 S 2
Massa molar 441,56  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = S (= O) (Nc1ccc (cc1) CCN (CCOc2ccc (cc2) NS (= O) (= O) C) C) C
  • InChI = 1S / C19H27N3O5S2 / c1-22 (13-12-16-4-6-17 (7-5-16) 20-28 (2,23) 24) 14-15-27-19-10-8- 18 (9-11-19) 21-29 (3,25) 26 / h4-11,20-21H, 12-15H2,1-3H3  Verifica Y
  • Chave: IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N  Verifica Y
   (verificar)

Dofetilide é um agente antiarrítmico classe III . É comercializado sob o nome comercial Tikosyn pela Pfizer e está disponível nos Estados Unidos em cápsulas contendo 125, 250 e 500 µg de dofetilide. Não está disponível na Europa ou Austrália. Nos Estados Unidos, ele está disponível apenas por correspondência ou por meio de farmácias locais especialmente treinadas.

Usos médicos

Dofetilide é usado para a manutenção do ritmo sinusal em indivíduos com tendência à ocorrência de fibrilação atrial e arritmias de flutter , e para cardioversão química em ritmo sinusal a partir de fibrilação atrial e flutter .

Com base nos resultados do estudo Dinamarquês de Investigações de Arritmias e Mortalidade com Dofetilide ("DIAMOND"), o dofetilide não afeta a mortalidade no tratamento de pacientes pós- infarto do miocárdio com disfunção ventricular esquerda , no entanto, demonstrou diminuir as reinternações por todas as causas bem como readmissões relacionadas ao CHF . Por causa dos resultados do estudo DIAMOND, alguns médicos usam dofetilide na supressão da fibrilação atrial em indivíduos com disfunção ventricular esquerda, no entanto, o uso parece limitado: após receber inicialmente a aprovação de marketing na Europa em 1999, a Pfizer retirou voluntariamente essa aprovação em 2004 por razões comerciais e não está registrado em outros países do primeiro mundo.

Tem vantagens clínicas sobre outros antiarrítmicos de classe III na cardioversão química da fibrilação atrial e na manutenção do ritmo sinusal, e não tem a hepatotoxicidade pulmonar ou da amiodarona, no entanto, a fibrilação atrial geralmente não é considerada uma ameaça à vida e a dofetilide causa um aumento da taxa de arritmias potencialmente fatais em comparação com outras terapias.

Contra-indicações

Antes da administração da primeira dose, o QT corrigido (QTc) deve ser determinado. Se o QTc for superior a 440 mseg (ou 500 mseg em pacientes com anormalidades da condução ventricular ), o dofetilide é contra-indicado. Se a freqüência cardíaca for inferior a 60 bpm, o intervalo QT não corrigido deve ser usado. Após cada dose subsequente de dofetilide, o QTc deve ser determinado e a dosagem deve ser ajustada. Se a qualquer momento após a segunda dose de dofetilide o QTc for maior que 500 mseg (550 mseg em pacientes com anormalidades de condução ventricular), o dofetilide deve ser descontinuado.

Efeitos adversos

Torsades de pointes é o efeito colateral mais sério da terapia com dofetilide. A incidência de torsades de pointes é de 0,3-10,5% e está relacionada à dose, com aumento da incidência associada a doses mais altas. A maioria dos episódios de torsades de pointes ocorreu nos primeiros três dias após a administração inicial. Os pacientes devem ser hospitalizados e monitorados nos primeiros três dias após o início do dofetilide.

O risco de induzir torsades de pointes pode ser diminuído tomando precauções ao iniciar a terapia, como hospitalizar indivíduos por um mínimo de três dias para medição seriada de creatinina , monitoramento contínuo por telemetria e disponibilidade de ressuscitação cardíaca.

Farmacologia

Mecanismo de ação

O dofetilide atua bloqueando seletivamente o componente rápido da corrente de potássio do retificador retardado (I Kr ).

Isso faz com que o período refratário do tecido atrial aumente, daí sua eficácia no tratamento da fibrilação atrial e flutter atrial.

O dofetilide não afeta o dV / dT max (a inclinação do movimento ascendente da despolarização da fase 0), a velocidade de condução ou o potencial de membrana em repouso.

Síntese de Dofetilide

Há um aumento dependente da dose no intervalo QT e no intervalo QT corrigido (QTc). Por causa disso, muitos médicos iniciarão a terapia com dofetilide apenas em indivíduos sob monitoramento de telemetria ou se medições seriadas de EKG de QT e QTc puderem ser realizadas.

Farmacocinética

As concentrações plasmáticas máximas são observadas duas a três horas após a administração oral em jejum . O dofetilide é bem absorvido na sua forma oral, com uma biodisponibilidade de> 90%. A administração intravenosa de dofetilide não está disponível nos Estados Unidos.

A meia-vida de eliminação do dofetilide é de aproximadamente 10 horas; no entanto, isso varia com base em muitos fatores fisiológicos (mais significativamente, depuração da creatinina ) e varia de 4,8 a 13,5 horas. Devido ao nível significativo de eliminação renal (80% inalterado, 20% metabólitos), a dose de dofetilide deve ser ajustada para prevenir a toxicidade devido ao comprometimento da função renal.

O dofetilide é metabolizado predominantemente pelas enzimas CYP3A4 , predominantemente no fígado e no trato GI . Isso significa que é provável que interaja com medicamentos que inibem o CYP3A4, como eritromicina , claritromicina ou cetoconazol , resultando em níveis mais elevados e potencialmente tóxicos de dofetilida.

Metabolismo

Um nível plasmático de equilíbrio de dofetilide é alcançado em 2-3 dias.

80% do dofetilide é excretado pelos rins , portanto, a dose de dofetilide deve ser ajustada em indivíduos com doença renal crônica , com base na depuração da creatinina .

Nos rins, o dofetilide é eliminado por troca catiônica (secreção). Agentes que interferem com o sistema de troca catiônica renal, como verapamil , cimetidina , hidroclorotiazida , itraconazol , cetoconazol , proclorperazina e trimetoprima não devem ser administrados a indivíduos em uso de dofetilida.

Cerca de 20 por cento do dofetilide é metabolizado no fígado por meio da isoenzima CYP3A4 do sistema enzimático do citocromo P450 . Os medicamentos que interferem com a atividade da isoenzima CYP3A4 podem aumentar os níveis séricos de dofetilida. Se houver interferência no sistema de troca catiônica renal (como com os medicamentos listados acima), uma porcentagem maior de dofetilida é eliminada por meio do sistema isoenzimático CYP3A4 .

História

Após sua aprovação inicial pelo FDA dos EUA, devido ao potencial pró-arrítmico, só foi disponibilizado para hospitais e prescritores que receberam educação e receberam treinamento específico sobre os riscos do tratamento com dofetilide; no entanto, essa restrição foi posteriormente removida em 2016.

Veja também

Referências