Receptor de dopamina D 4 -Dopamine receptor D4

DRD4
Identificadores
Apelido DRD4 , D4DR, receptor de dopamina D4
IDs externos OMIM : 126452 MGI : 94926 HomoloGene : 20215 GeneCards : DRD4
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000797

NM_007878

RefSeq (proteína)

NP_000788

NP_031904

Localização (UCSC) Chr 11: 0,64 - 0,64 Mb Chr 7: 141,29 - 141,3 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

O receptor de dopamina D 4 é uma dopamina D2-like receptor acoplado a protea G codificado pelo DRD4 gene no cromossoma 11 em 11p15.5.

A estrutura de DRD4 foi recentemente relatada em complexo com o medicamento antipsicótico nemonaprida .

Tal como acontece com outros subtipos de receptores de dopamina , o receptor D 4 é ativado pelo neurotransmissor dopamina . Ele está ligado a muitas condições neurológicas e psiquiátricas, incluindo esquizofrenia e transtorno bipolar , TDAH , comportamentos de dependência, doença de Parkinson e transtornos alimentares , como anorexia nervosa . Uma fraca associação foi traçada entre DRD4 e transtorno de personalidade limítrofe .

É também um alvo para medicamentos que tratam a esquizofrenia e a doença de Parkinson . O receptor D 4 é considerado semelhante ao D 2, no qual o receptor ativado inibe a enzima adenilato ciclase , reduzindo assim a concentração intracelular do segundo mensageiro AMP cíclico .

Genética

A proteína humana é codificada pelo DRD4 no cromossomo 11 localizado em 11p15.5 .

Existem pequenas variações ( mutações / polimorfismos ) no gene humano:

  • Um VNTR de 48 pares de bases no exon 3
  • C-521T no promotor
  • Deleção de 13 pares de bases das bases 235 a 247 no exon 1
  • Repetição de 12 pares de bases no exon 1
  • Val194Gly
  • Uma duplicação polimórfica em tandem de 48 bp

Mutações neste gene foram associadas a vários fenótipos comportamentais, incluindo disfunção do sistema nervoso autônomo , transtorno de déficit de atenção / hiperatividade , esquizofrenia e traços de personalidade de busca de novidades .

VNTR de 48 pares de bases

A repetição em tandem do número variável de 48 pares de bases ( VNTR ) no exon 3 varia de 2 a 11 repetições. A dopamina é mais potente no receptor D4 com 2 repetições alélicas ou 7 repetições alélicas do que a variante com 4 repetições alélicas.

DRD4-7R , a variante de 7 repetições (7R) de DRD4 (polimorfismo de 7 repetições DRD4), foi associado a uma suscetibilidade para o desenvolvimento de TDAH em várias meta-análises e outros traços psicológicos e transtornos. Adultos e crianças com o polimorfismo DRD4 de 7 repetições apresentam variações nas oscilações gama evocadas auditivamente , que podem estar relacionadas ao processamento da atenção.

A frequência dos alelos varia muito entre as populações, por exemplo, a versão de 7 repetições tem alta incidência na América e baixa na Ásia. Versões "longas" de polimorfismos são os alelos com 6 a 10 repetições. 7R parece reagir menos fortemente às moléculas de dopamina.

O VNTR de 48 pares de bases tem sido objeto de muitas especulações sobre sua evolução e papel no comportamento transcultural dos humanos. O alelo 7R parece ter sido selecionado há cerca de 40.000 anos. Em 1999, Chen e colegas observaram que as populações que migraram para mais longe nos últimos 30.000 a 1.000 anos atrás tinham uma frequência maior de 7R / alelos longos. Eles também mostraram que as populações nômades tinham frequências mais altas de alelos 7R do que as sedentárias. Mais recentemente, foi observado que o estado de saúde dos homens ariaal nômades era maior se eles tivessem alelos 7R. No entanto, em Ariaal recentemente sedentário (não nômade), aqueles com alelos 7R pareciam ter uma saúde ligeiramente deteriorada.

Em busca de novidades

Apesar das primeiras descobertas de uma associação entre o VNTR de 48 pb do DRD4 e a busca de novidades (uma característica normal de pessoas exploratórias e excitáveis), uma meta-análise de 2008 comparou 36 estudos publicados sobre busca de novidades e o polimorfismo e não encontrou nenhum efeito. Os resultados são consistentes com o comportamento de busca de novidades sendo um traço complexo associado a muitos genes, e a variância atribuível ao DRD4 por ser muito pequena. A meta-análise de 11 estudos descobriu que outro polimorfismo no gene, o -521C / T , mostrou uma associação com a busca de novidades. Embora os resultados em humanos não sejam fortes, pesquisas em animais sugeriram associações mais fortes e novas evidências sugerem que a invasão humana pode exercer pressão de seleção em favor de variantes de DRD4 associadas à busca de novidades.

Conhecimento

Vários estudos têm demonstrado que os agonistas que activam o desempenho da memória de trabalho aumento do receptor D4 e temem a aquisição em macacos e roedores de acordo com uma forma de U da curva de resposta à dose . No entanto, os antagonistas do receptor D4 revertem os déficits de memória de trabalho induzidos pelo estresse ou por drogas. Oscilações gama , que podem estar correlacionadas com o processamento cognitivo, podem ser aumentadas pelos agonistas D4R, mas não são significativamente reduzidas pelos antagonistas D4R.

Desenvolvimento cognitivo

Vários estudos sugeriram que a paternidade pode afetar o desenvolvimento cognitivo de crianças com o alelo de 7 repetições do DRD4 . A paternidade que tem sensibilidade materna, atenção plena e suporte de autonomia aos 15 meses foi encontrada para alterar as funções executivas das crianças aos 18 a 20 meses. Crianças com parentalidade de qualidade inferior eram mais impulsivas e buscavam sensações do que aquelas com parentalidade de melhor qualidade. A parentalidade de maior qualidade foi associada a um melhor controle executivo em crianças de 4 anos.

Ligantes

As estruturas químicas de D representativos 4 -preferring ligandos.

Agonistas

  • WAY-100635 : potente completo agonista , com 5-HT 1A componente antagonístico
  • A-412.997 : agonista completo,> 100 vezes seletivo em um painel de setenta receptores e canais iônicos diferentes
  • ABT-724 - desenvolvido para o tratamento da disfunção erétil
  • ABT-670 - melhor biodisponibilidade oral do que ABT-724
  • FAUC 316: agonista parcial,> 8600 vezes seletivo em relação a outros subtipos de receptor de dopamina
  • FAUC 299: agonista parcial
  • F-15063 : antipsicótico com agonismo D4 parcial
  • Oximas de ( E ) -1-aril-3- (4-piridinopiperazin-1-il) propanona
  • PIP3EA: agonista parcial
  • Flibanserin - agonista parcial
  • PD-168,077 - D 4 seletivo, mas também se liga a α1A, α2C e 5HT 1A
  • CP-226.269 - D 4 seletivo, mas também se liga a D 2 , D 3 , α2A, α2C e 5HT 1A
  • Ro10-5824 - agonista parcial
  • Roxindol - D 4 seletivo, mas também agonista dos autorreceptores D 2 e D 3 , agonista do receptor 5HT 1A , inibidor da recaptação da serotonina )
  • Apomorfina - D 4 seletivo, mas também D 2 e D 3 agonista, α- adrenérgico e antagonista serotonérgico fraco

Antagonistas

  • A-381393: potente, antagonista seletivo de subtipo (> 2700 vezes)
  • FAUC 213
  • L-745.870
  • L-750.667
  • ML-398
  • S 18126 - também σ 1 afinidade
  • Fananserin - mista 5-HT 2A / D 4 antagonista
  • Olanzapina , um antipsicótico atípico
  • Buspirona , um ansiolítico

Agonistas inversos

  • FAUC F41: agonista inverso , seletividade de subtipo de mais de 3 ordens de magnitude sobre D 2 e D 3

Veja também

Referências

links externos

Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .