Síndrome de Dravet - Dravet syndrome

A síndrome de Dravet , anteriormente conhecida como epilepsia mioclônica grave da infância ( SMEI ), é uma doença genética autossômica dominante que causa uma forma catastrófica de epilepsia , com convulsões prolongadas que geralmente são desencadeadas por altas temperaturas ou febre . É muito difícil tratar com medicamentos anticonvulsivantes . Freqüentemente, começa antes de 1 ano de idade, sendo os 6 meses a idade em que costumam começar as convulsões, caracterizadas por convulsões prolongadas e desencadeadas por febre.

sinais e sintomas

A síndrome de Dravet foi caracterizada por convulsões febris e não febris prolongadas no primeiro ano de vida de uma criança. Esta doença progride para outros tipos de crises, como crises mioclônicas e parciais, retardo psicomotor e ataxia . É caracterizada por deficiência cognitiva, distúrbios comportamentais e déficits motores. Os déficits comportamentais geralmente incluem hiperatividade e impulsividade e, em casos mais raros, comportamentos do tipo autista. A síndrome de Dravet também está associada a distúrbios do sono, incluindo sonolência e insônia . As convulsões experimentadas por pessoas com síndrome de Dravet pioram à medida que o paciente envelhece, pois a doença não é muito observável quando os primeiros sintomas aparecem. Isso, juntamente com a variação de gravidade entre cada indivíduo diagnosticado e a resistência dessas convulsões aos medicamentos, tornou o desenvolvimento de tratamentos um desafio.

A síndrome de Dravet aparece durante o primeiro ano de vida, geralmente começando por volta dos seis meses de idade, com convulsões febris frequentes (convulsões relacionadas à febre). As crianças com síndrome de Dravet geralmente apresentam atraso no desenvolvimento da linguagem e das habilidades motoras, hiperatividade e dificuldades para dormir, infecção crônica, problemas de crescimento e equilíbrio e dificuldade de relacionamento com outras pessoas. Os efeitos desse distúrbio não diminuem com o tempo, e as crianças com diagnóstico de síndrome de Dravet requerem cuidadores totalmente comprometidos com muita paciência e capacidade de monitorá-los de perto.

As crises febris são divididas em duas categorias conhecidas como simples e complexas. Uma convulsão febril seria classificada como complexa se ocorresse dentro de 24 horas de outra convulsão ou se durasse mais de 15 minutos. Uma convulsão febril com duração inferior a 15 minutos seria considerada simples. Às vezes, estressores hipertérmicos modestos, como esforço físico ou banho quente, podem provocar convulsões nos indivíduos afetados. No entanto, qualquer convulsão ininterrupta após 5 minutos, sem uma retomada da consciência pós-ictal (mais normal; tipo de recuperação; pós-convulsão) pode levar a um estado epiléptico potencialmente fatal .

Causas

Na maioria dos casos, as mutações na síndrome de Dravet não são hereditárias e o gene mutado é encontrado pela primeira vez em um único membro da família. Em 70–90% dos pacientes, a síndrome de Dravet é causada por mutações sem sentido no gene SCN1A, resultando em um códon de parada prematuro e, portanto, uma proteína não funcional. Este gene normalmente codifica o canal de sódio dependente de voltagem Na _v 1.1. Em modelos de camundongos, observou-se que essas mutações de perda de função resultam em uma diminuição nas correntes de sódio e na excitabilidade prejudicada dos interneurônios gabaérgicos do hipocampo . Os pesquisadores descobriram que a perda dos canais de Na _v 1.1 foi suficiente para causar a epilepsia e a morte prematura observada na síndrome de Dravet.

O momento dos primeiros sinais e sintomas na síndrome de Dravet ocorrem quase ao mesmo tempo que as vacinações normais da infância, levando alguns a acreditar que a vacina foi a causa. No entanto, é provável que seja uma resposta inespecífica à febre, pois a vacinação freqüentemente induz febre, e a febre é conhecida por estar associada a convulsões em pessoas com síndrome de Dravet. Alguns dos pacientes que apresentaram alegações de lesão por vacina por encefalopatia foram posteriormente descobertos, após os testes, como realmente portadores da síndrome de Dravet.

Genética

A explicação genotípica do distúrbio foi localizada nos genes específicos do canal de sódio dependentes de voltagem, conhecidos como SCN1A e SCN2A . Esses genes estão localizados no braço longo (q) do cromossomo 2 na posição 24.3 e codificam a subunidade alfa da proteína do canal de sódio transmembrana. Uma mutação em qualquer um desses dois genes fará com que um indivíduo desenvolva canais de sódio disfuncionais, que são cruciais na via de envio de sinais químicos no cérebro, causando a exibição fenotípica da epilepsia mioclônica do indivíduo. Um canal funcionando adequadamente responderia a uma diferença de voltagem através da membrana e formaria um poro através do qual apenas os íons de sódio podem passar. O influxo de sódio induz a geração de potencial de ação alterando temporariamente a carga da célula. Quando o gene sofre mutação, a proteína eventualmente traduzida dobra indevidamente seu segmento de poro dentro da membrana celular porque possui uma química de aminoácidos diferente, o que torna o canal inativo. Também é possível que uma mutação reduza o número de canais produzidos por um indivíduo, o que leva ao desenvolvimento da síndrome de Dravet.

Atualmente, o gene SCN1A é o mais relevante clinicamente; o maior número de mutações relacionadas à epilepsia caracterizadas até agora ocorrem neste gene. Normalmente, uma mutação missense no segmento S5 ou S6 do poro do canal de sódio resulta na perda da função do canal e no desenvolvimento da síndrome de Dravet. A herança heterozigótica de uma mutação SCN1A é tudo o que é necessário para desenvolver um canal de sódio defeituoso; pacientes com síndrome de Dravet ainda terão uma cópia normal do gene.

Diagnóstico

De acordo com a Dravet Syndrome Foundation, os critérios diagnósticos para SD requerem que o paciente apresente vários dos seguintes sintomas:

• Início das convulsões no primeiro ano de vida em uma criança saudável
• As convulsões iniciais são geralmente prolongadas e generalizadas ou unilaterais
• Presença de outros tipos de convulsão (ou seja, convulsões mioclônicas)
• Convulsões associadas a febre devido a doença ou vacinação
• Convulsões induzidas pela exposição prolongada a temperaturas quentes
• Convulsões em resposta a iluminação forte ou certos padrões visuais
• EEGs inicialmente normais e EEGs posteriores com polyspikes generalizadas graves e lentas
• Desenvolvimento inicial normal seguido por desenvolvimento lento durante os primeiros anos de vida
• Algum grau de hipotonia
• Andar instável e problemas de equilíbrio
• Pronação do tornozelo e pés chatos e / ou desenvolvimento de marcha agachada com a idade

Tratamento

As convulsões na síndrome de Dravet podem ser difíceis de controlar, mas podem ser reduzidas por medicamentos anticonvulsivantes como clobazam , estiripentol , topiramato e valproato . Como o curso do distúrbio varia de indivíduo para indivíduo, os protocolos de tratamento podem variar. Uma dieta rica em gorduras e pobre em carboidratos também pode ser benéfica, conhecida como dieta cetogênica . Embora o ajuste da dieta possa ajudar, ele não elimina os sintomas. Até que uma forma melhor de tratamento ou cura seja descoberta, aqueles com essa doença terão epilepsia mioclônica pelo resto de suas vidas.

Certos medicamentos anticonvulsivantes classificados como bloqueadores dos canais de sódio são agora conhecidos por piorar as convulsões na maioria dos pacientes com Dravet. Esses medicamentos incluem carbamazepina , gabapentina , lamotrigina e fenitoína .

Os tratamentos incluem reabilitação cognitiva por meio de terapia psicomotora e fonoaudiológica. Além disso, o valproato é freqüentemente administrado para prevenir a recorrência de convulsões febris e um benzodiazepínico é usado para convulsões de longa duração, mas esses tratamentos geralmente são insuficientes.

O estiripentol foi o único medicamento para o qual foi realizado um ensaio clínico duplo-cego, controlado com placebo, randomizado, e este medicamento mostrou eficácia nos ensaios. Actua como um agente GABAérgica e como um modulador alostérico positivo de GABA _A receptor . O estiripentol pode melhorar a epilepsia refratária focal , bem como a síndrome de Dravet, suplementado com clobazam e valproato, foi aprovado na Europa em 2007 como terapia para a síndrome de Dravet e reduziu a taxa geral de convulsões em 70%. Em casos com crises mais resistentes aos medicamentos, o topiramato e a dieta cetogênica são usados ​​como tratamentos alternativos.

O canabidiol (CBD) foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento da síndrome de Dravet em 2018. Um estudo de 2017 mostrou que a frequência de convulsões por mês diminuiu de 12 para 6 com o uso de canabidiol, em comparação com uma diminuição de 15 para 14 com placebo.

Em 2020, a Fenfluramina foi aprovada para o tratamento médico na União Europeia e nos EUA.

Epidemiologia

A síndrome de Dravet é uma forma grave de epilepsia, responsável por cerca de 10% dos casos em crianças. É uma doença genética rara que afeta cerca de 1 em cada 20.000–40.000 nascimentos.

COVID-19

Embora não esteja claro se as pessoas com síndrome de Dravet são especialmente vulneráveis ​​à infecção por COVID-19, publicações recentes mostraram que os indivíduos afetados e suas famílias sofreram alguns danos indiretos durante a pandemia de COVID-19, como barreiras de saúde, perda de terapias ou econômicas questões.

História

Charlotte Dravet descreveu pela primeira vez a epilepsia mioclônica severa da infância no Centre Saint Paul, Marseille , França, em 1978, e o nome foi posteriormente alterado para síndrome de Dravet em 1989. Descrições semelhantes foram fornecidas por Bernardo Dalla Bernardina em Verona.

Charlotte Figi , que foi diagnosticada como portadora da síndrome de Dravet, foi o foco de uma causa célebre para fornecer um meio de uso de canabidiol para pessoas com convulsões intratáveis. Ela morreu em abril de 2020.

Referências

links externos