Interação medicamentosa -Drug interaction


As interações medicamentosas ocorrem quando o mecanismo de ação de um medicamento é perturbado pela administração concomitante de substâncias, como alimentos, bebidas ou outros medicamentos. A causa é muitas vezes a inibição dos receptores específicos disponíveis para a droga, forçando as moléculas da droga a se ligarem a outros alvos não intencionais que resultam em uma série de efeitos colaterais .

O termo seletividade descreve a capacidade de uma droga de atingir um único receptor, tornando uma resposta fisiológica previsível. Por exemplo, a ligação da acetilcolina aos receptores muscarínicos do músculo liso da traqueia ( M3 ) resulta em contrações do músculo liso.

Quando os receptores livres são ocupados por agonistas - drogas que se ligam e ativam receptores - e antagonistas - drogas que inibem/bloqueiam a ativação - a oportunidade para as drogas atingirem o receptor pretendido diminui, pois a maioria dos receptores já está ocupada. Portanto, quando o número de receptores livres diminui, as drogas começam a se ligar a outros receptores secundários, causando efeitos colaterais.

Por exemplo, consumir ambien e álcool (ambos depressores) influi nos receptores GABA A , resultando na superestimulação de substâncias químicas indutoras do sono, resultando em inconsciência. O risco de uma interação medicamentosa aumenta com o número de medicamentos usados. Mais de um terço (36%) dos idosos nos EUA usam regularmente cinco ou mais medicamentos ou suplementos, e 15% correm o risco de uma interação medicamentosa significativa.

Interações farmacodinâmicas

As interações medicamentosas podem ser aditivas (o resultado é o que você espera quando você soma o efeito de cada medicamento tomado independentemente), sinérgico (combinar os medicamentos leva a um efeito maior do que o esperado) ou antagônico (combinar os medicamentos leva a um efeito menor do que o esperado). Em algumas ocasiões é difícil distinguir entre interações sinérgicas ou aditivas, uma vez que os efeitos individuais de cada droga podem variar de paciente para paciente. Uma interação sinérgica pode ser benéfica para os pacientes, mas também pode aumentar o risco de superdosagem. Os preditores de interação medicamentosa permitem a avaliação de risco de vários medicamentos simultaneamente com visualizações de risco por classes terapêuticas, para indicar um espectro de nenhum risco a alto risco.

Tanto a sinergia quanto o antagonismo podem ocorrer durante diferentes fases da interação entre um fármaco e um organismo. As diferentes respostas de um receptor de droga resultaram em várias classificações, como agonista parcial, agonista competitivo e agonista inverso. Esses conceitos têm aplicações fundamentais na farmacodinâmica dessas interações. A proliferação de classificações existentes a este nível e a falta de conhecimento sobre os mecanismos dos fármacos torna difícil oferecer uma classificação clara para estes conceitos. É possível que os autores apliquem erroneamente qualquer classificação dada.

Interações diretas entre medicamentos também são possíveis e podem ocorrer quando dois medicamentos são misturados antes da injeção intravenosa . Por exemplo, a mistura de tiopental e suxametônio pode levar à precipitação de tiopental.

A mudança na resposta de um organismo após a administração de uma droga é um fator importante nas interações farmacodinâmicas . Essas alterações são extraordinariamente difíceis de classificar, dada a grande variedade de modos de ação existentes e o fato de que muitas drogas podem causar seu efeito por meio de vários mecanismos diferentes. Essa ampla diversidade também significa que em todos os casos, exceto nos mais óbvios, é importante investigar e entender esses mecanismos. Existe a suspeita bem fundamentada de que há mais interações desconhecidas do que conhecidas.

Efeitos da inibição competitiva de um agonista por aumentos na concentração de um antagonista. A potência de uma droga pode ser afetada (a curva de resposta deslocada para a direita) pela presença de uma interação antagônica.pA 2 conhecida como representação Schild, um modelo matemático da relação agonista:antagonista ou vice-versa. NB: o eixo x está rotulado incorretamente e deve refletir a concentração do agonista , não a concentração do antagonista.

As interações farmacodinâmicas podem ocorrer em:

  1. Receptores farmacológicos: As interações do receptor são as mais facilmente definidas, mas também são as mais comuns. Do ponto de vista farmacodinâmico, dois medicamentos podem ser considerados:
    1. Homodinâmicos , se atuam no mesmo receptor. Eles, por sua vez, podem ser:
      1. Agonistas puros , se ligam ao locus principal do receptor , causando efeito semelhante ao da droga principal.
      2. Agonistas parciais se, ao se ligarem a um dos sítios secundários do receptor, têm o mesmo efeito do fármaco principal, mas com menor intensidade.
      3. Antagonistas , se eles se ligam diretamente ao locus principal do receptor, mas seu efeito é oposto ao da droga principal. Esses incluem:
        1. Antagonistas competitivos, se competem com o fármaco principal para se ligar ao receptor. A quantidade de antagonista ou fármaco principal que se liga ao receptor dependerá das concentrações de cada um no plasma.
        2. Antagonistas não competitivos, quando o antagonista se liga ao receptor de forma irreversível e não é liberado até que o receptor esteja saturado. Em princípio, a quantidade de antagonista e agonista que se liga ao receptor dependerá de suas concentrações. No entanto, a presença do antagonista fará com que o fármaco principal seja liberado do receptor, independentemente da concentração do fármaco principal, portanto, todos os receptores acabarão sendo ocupados pelo antagonista.
    2. Competidores heterodinâmicos , se atuam em receptores distintos.
  2. Mecanismos de transdução de sinal: são processos moleculares que se iniciam após a interação do fármaco com o receptor. Por exemplo, sabe-se que a hipoglicemia (baixa de glicose no sangue) em um organismo produz uma liberação de catecolaminas , que desencadeiam mecanismos de compensação aumentando assim os níveis de glicose no sangue. A liberação de catecolaminas também desencadeia uma série de sintomas , que permitem ao organismo reconhecer o que está acontecendo e que atuam como estimulantes para a ação preventiva (comer açúcares). Se um paciente estiver tomando um medicamento como a insulina , que reduz a glicemia, e também estiver tomando outro medicamento, como certos betabloqueadores para doenças cardíacas, os betabloqueadores agirão para bloquear os receptores de adrenalina. Isso bloqueará a reação desencadeada pelas catecolaminas caso ocorra um episódio de hipoglicemia. Portanto, o organismo não adotará mecanismos corretivos e haverá um risco aumentado de uma reação grave resultante da ingestão de ambas as drogas ao mesmo tempo.
  3. Sistemas fisiológicos antagônicos: onde os medicamentos tomados em conjunto causam reações adversas porque o efeito de uma substância é indiretamente aumentado na presença de outra. Isso pode ocorrer quando uma determinada droga, que aumenta a presença de uma substância fisiológica, é introduzida em um sistema com outra droga que é amplificada pela mesma substância. Um exemplo real dessa interação é encontrado no uso concomitante de digoxina e furosemida . O primeiro atua nas fibras cardíacas e seus efeitos são aumentados se houver baixos níveis de potássio (K) no plasma sanguíneo. A furosemida é um diurético que diminui a tensão arterial, mas favorece a perda de K + . Isso pode levar à hipocalemia (baixos níveis de potássio no sangue), o que pode aumentar a toxicidade da digoxina.

Interações farmacocinéticas

As modificações no efeito de um fármaco são causadas por diferenças na absorção, transporte, distribuição, metabolismo ou excreção de um ou ambos os fármacos em comparação com o comportamento esperado de cada fármaco quando tomado individualmente. Essas mudanças são modificações na concentração das drogas. A este respeito, dois fármacos podem ser homeérgicos se tiverem o mesmo efeito no organismo e heterérgicos se os seus efeitos forem diferentes.

Interações de absorção

Alterações na motilidade

Algumas drogas, como os agentes procinéticos, aumentam a velocidade com que uma substância passa pelos intestinos. Se uma droga estiver presente na zona de absorção do trato digestivo por um curto período de tempo, sua concentração no sangue diminuirá. O oposto ocorrerá com medicamentos que diminuem a motilidade intestinal .

  • pH : Os fármacos podem estar presentes na forma ionizada ou não ionizada, dependendo de seu pKa (pH no qual o fármaco atinge o equilíbrio entre sua forma ionizada e não ionizada). As formas não ionizadas de drogas são geralmente mais fáceis de absorver porque não serão repelidas pela bicamada lipídica da célula, a maioria delas pode ser absorvida por difusão passiva, a menos que sejam muito grandes ou polarizadas (como glicose ou vancomicina), neste caso podem ou não ter transportadores específicos e inespecíficos distribuídos em toda a superfície interna do intestino, que transportam drogas para o interior do organismo. Obviamente, aumentar a absorção de um fármaco aumentará sua biodisponibilidade, portanto, alterar o estado do fármaco entre ionizado ou não pode ser útil para determinados fármacos.

Certos medicamentos requerem um pH ácido do estômago para absorção. Outros requerem o pH básico dos intestinos. Qualquer modificação no pH pode alterar essa absorção. No caso dos antiácidos , o aumento do pH pode inibir a absorção de outros medicamentos, como a zalcitabina (a absorção pode ser diminuída em 25%), tipranavir (25%) e amprenavir (até 35%). No entanto, isso ocorre com menos frequência do que um aumento no pH causa um aumento na absorção. Tal ocorre quando a cimetidina é tomada com didanosina . Nesse caso, um intervalo de duas a quatro horas entre a ingestão dos dois medicamentos geralmente é suficiente para evitar a interação.

Interações de transporte e distribuição

O principal mecanismo de interação é a competição pelo transporte de proteínas plasmáticas. Nesses casos, o fármaco que chega primeiro se liga à proteína plasmática, deixando o outro fármaco dissolvido no plasma, o que modifica sua concentração. O organismo possui mecanismos para neutralizar essas situações (por exemplo, aumentando a depuração plasmática ), o que significa que geralmente não são clinicamente relevantes. No entanto, essas situações devem ser levadas em consideração se outros problemas associados estiverem presentes, como quando o método de excreção é afetado.

Interações do metabolismo

Diagrama da isoenzima 2C9 do citocromo P450 com o grupo heme no centro da enzima.

Muitas interações medicamentosas são devidas a alterações no metabolismo dos fármacos . Além disso, as enzimas metabolizadoras de drogas humanas são tipicamente ativadas através do engajamento de receptores nucleares . Um sistema notável envolvido nas interações metabólicas de drogas é o sistema enzimático que compreende as oxidases do citocromo P450 .

CYP450

O citocromo P450 é uma família muito grande de hemoproteínas (hemoproteínas) caracterizadas por sua atividade enzimática e seu papel no metabolismo de um grande número de drogas. Das várias famílias que estão presentes em humanos, as mais interessantes a este respeito são as 1, 2 e 3, e as enzimas mais importantes são CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 e CYP3A4 . A maioria das enzimas também está envolvida no metabolismo de substâncias endógenas , como esteróides ou hormônios sexuais , o que também é importante caso haja interferência com essas substâncias. A função das enzimas pode ser estimulada ( indução enzimática ) ou inibida ( inibição enzimática ).

Inibição enzimática

Se o fármaco A for metabolizado por uma enzima do citocromo P450 e o fármaco B inibir ou diminuir a atividade da enzima, então o fármaco A permanecerá com níveis elevados no plasma por mais tempo, pois sua inativação é mais lenta. Como resultado, a inibição enzimática causará um aumento no efeito da droga. Isso pode causar uma ampla gama de reações adversas.

É possível que isso possa ocasionalmente levar a uma situação paradoxal, onde a inibição enzimática cause uma diminuição do efeito do fármaco: se o metabolismo do fármaco A dá origem ao produto A 2 , que realmente produz o efeito do fármaco. Se o metabolismo do fármaco A for inibido pelo fármaco B, a concentração plasmática de A 2 diminuirá, assim como o efeito final do fármaco.

Indução enzimática

Se o fármaco A for metabolizado por uma enzima do citocromo P450 e o fármaco B induzir ou aumentar a atividade da enzima, então as concentrações plasmáticas do fármaco A cairão rapidamente, pois sua inativação ocorrerá mais rapidamente. Como resultado, a indução enzimática causará uma diminuição no efeito da droga.

Como no caso anterior, é possível encontrar situações paradoxais em que um metabólito ativo causa o efeito da droga. Neste caso, o aumento do metabólito ativo A 2 (seguindo o exemplo anterior) produz um aumento no efeito da droga.

Muitas vezes pode ocorrer que um paciente esteja tomando dois medicamentos que são indutores enzimáticos; um indutor e o outro inibidor; ou ambos os inibidores, o que complica muito o controle da medicação de um indivíduo e a prevenção de possíveis reações adversas.

Um exemplo disso é mostrado na tabela a seguir para a enzima CYP1A2 , que é a enzima mais comum encontrada no fígado humano. A tabela mostra os substratos (drogas metabolizadas por esta enzima) e os indutores e inibidores de sua atividade:

Drogas relacionadas ao CYP1A2
Substratos Inibidores Indutores

A enzima CYP3A4 é o substrato mais utilizado em um grande número de medicamentos. Mais de uma centena de fármacos dependem de seu metabolismo para sua atividade e muitos outros atuam na enzima como indutores ou inibidores.

Alguns alimentos também atuam como indutores ou inibidores da atividade enzimática. A tabela a seguir mostra os mais comuns:

Alimentos e sua influência no metabolismo de drogas , ,
Comida Mecanismo Drogas afetadas
Indutor enzimático Acenocumarol , varfarina
Suco de toranja Inibição enzimática
Soja Inibição enzimática Clozapina , haloperidol , olanzapina , cafeína , AINEs , fenitoína , zafirlucaste , varfarina
Alho Aumenta a atividade antiplaquetária
Ginseng Estar determinado Varfarina , heparina , aspirina e AINEs
Ginkgo biloba Forte inibidor do fator de agregação plaquetária Varfarina , aspirina e AINEs
Hypericum perforatum (erva de São João) Indutor enzimático (CYP450) Varfarina, digoxina , teofilina , ciclosporina, fenitoína e antirretrovirais
Ephedra Agonista de nível de receptor IMAO , estimulantes do sistema nervoso central, alcalóides ergotaminas e xantinas
Kava ( Piper methysticum ) Desconhecido Levodopa
Ruivo Inibe a tromboxano sintetase ( in vitro ) Anticoagulantes
Camomila Desconhecido Benzodiazepínicos , barbitúricos e opióides
Espinheiro Desconhecido Antagonistas beta-adrenérgicos, cisaprida , digoxina, quinidina
O suco de toranja pode atuar como um inibidor enzimático.

Qualquer estudo de interações farmacológicas entre medicamentos específicos também deve discutir as prováveis ​​interações de algumas plantas medicinais. Os efeitos causados ​​pelas plantas medicinais devem ser considerados da mesma forma que os dos medicamentos, pois sua interação com o organismo dá origem a uma resposta farmacológica. Outros medicamentos podem modificar essa resposta e também as plantas podem provocar alterações nos efeitos de outros princípios ativos.

Há poucos dados disponíveis sobre interações envolvendo plantas medicinais pelos seguintes motivos:

A erva de São João pode atuar como um indutor enzimático.
  1. Falsa sensação de segurança em relação às plantas medicinais. A interação entre uma planta medicinal e um medicamento geralmente é negligenciada devido à crença na "segurança das plantas medicinais".
  2. Variabilidade de composição, tanto qualitativa como quantitativa. A composição de um medicamento à base de plantas está frequentemente sujeita a grandes variações devido a vários fatores, como diferenças sazonais nas concentrações, tipo de solo, mudanças climáticas ou a existência de diferentes variedades de raças químicas dentro da mesma espécie de planta que têm características variáveis. composições do ingrediente ativo. Ocasionalmente, uma interação pode ser devida a apenas um ingrediente ativo , mas isso pode estar ausente em algumas variedades químicas ou pode estar presente em baixas concentrações, o que não causará uma interação. Interações de contador podem até ocorrer. Isso ocorre, por exemplo, com o ginseng, a variedade Panax ginseng aumenta o tempo de protrombina , enquanto a variedade Panax quinquefolius o diminui.
  3. Ausência de uso em grupos de risco, como pacientes hospitalizados e polifarmácia, que tendem a ter a maioria das interações medicamentosas.
  4. O consumo limitado de plantas medicinais deu origem a um desinteresse nesta área.

Eles geralmente são incluídos na categoria de alimentos, pois geralmente são tomados como chá ou suplemento alimentar . No entanto, as plantas medicinais estão cada vez mais sendo ingeridas de forma mais frequentemente associada aos medicamentos convencionais: pílulas , comprimidos , cápsulas , etc.

Interações de excreção

Excreção renal

Néfron renal humano .

Apenas a fração livre de um fármaco que é dissolvida no plasma sanguíneo pode ser removida pelo rim . Portanto, drogas fortemente ligadas a proteínas não estão disponíveis para excreção renal, desde que não sejam metabolizadas quando podem ser eliminadas como metabólitos. A depuração da creatinina é usada como medida do funcionamento renal, mas só é útil nos casos em que a droga é excretada de forma inalterada na urina. A excreção de drogas dos néfrons do rim tem as mesmas propriedades de qualquer outro soluto orgânico: filtração passiva, reabsorção e secreção ativa. Na última fase, a secreção de fármacos é um processo ativo que está sujeito a condições relacionadas à saturabilidade da molécula transportada e à competição entre substratos. Portanto, esses são os principais locais onde podem ocorrer interações entre medicamentos. A filtração depende de vários fatores, incluindo o pH da urina, tendo sido demonstrado que as drogas que atuam como bases fracas são cada vez mais excretadas à medida que o pH da urina se torna mais ácido, e o inverso é verdadeiro para os ácidos fracos . Este mecanismo é de grande utilidade no tratamento de intoxicações (tornando a urina mais ácida ou mais alcalina) e também é utilizado por algumas drogas e produtos fitoterápicos para produzir seu efeito interativo.

Fármacos que atuam como ácidos ou bases fracas
Ácidos fracos Bases fracas

Excreção de bile

A excreção biliar é diferente da excreção renal, pois sempre envolve gasto de energia no transporte ativo através do epitélio do ducto biliar contra um gradiente de concentração . Este sistema de transporte também pode ficar saturado se as concentrações plasmáticas do fármaco forem altas. A excreção biliar de drogas ocorre principalmente quando seu peso molecular é superior a 300 e contêm grupos polares e lipofílicos. A glicuronidação do fármaco no rim também facilita a excreção da bile. Substâncias com propriedades físico-químicas semelhantes podem bloquear o receptor, o que é importante na avaliação das interações. Uma droga excretada no ducto biliar pode ocasionalmente ser reabsorvida pelos intestinos (no circuito entero-hepático), o que também pode levar a interações com outras drogas.

Interações ervas-drogas

Interações ervas-drogas são interações medicamentosas que ocorrem entre medicamentos fitoterápicos e medicamentos convencionais. Esses tipos de interações podem ser mais comuns do que as interações medicamentosas porque os medicamentos fitoterápicos geralmente contêm vários ingredientes farmacologicamente ativos, enquanto os medicamentos convencionais geralmente contêm apenas um. Algumas dessas interações são clinicamente significativas , embora a maioria dos remédios fitoterápicos não esteja associada a interações medicamentosas causando sérias consequências. A maioria das interações erva-droga são moderadas em gravidade. As drogas convencionais mais comumente implicadas nas interações ervas-drogas são varfarina , insulina , aspirina , digoxina e ticlopidina , devido aos seus estreitos índices terapêuticos . As ervas mais comumente envolvidas em tais interações são aquelas que contêm Erva de São João , magnésio, cálcio, ferro ou ginkgo.

Exemplos

Exemplos de interações erva-droga incluem, mas não estão limitados a:

Mecanismos

Os mecanismos subjacentes à maioria das interações erva-droga não são totalmente compreendidos. As interações entre medicamentos fitoterápicos e drogas anticâncer normalmente envolvem enzimas que metabolizam o citocromo P450 . Por exemplo, a Erva de São João demonstrou induzir CYP3A4 e P-glicoproteína in vitro e in vivo.

Fatores subjacentes

É possível tirar proveito das interações medicamentosas positivas. No entanto, as interações negativas geralmente são mais interessantes devido ao seu significado patológico e também porque muitas vezes são inesperadas e podem até não ser diagnosticadas. Ao estudar as condições que favorecem o aparecimento de interações, deve ser possível preveni-las ou pelo menos diagnosticá-las a tempo. Os fatores ou condições que predispõem o aparecimento de interações incluem:

  • Velhice : fatores relacionados a como a fisiologia humana muda com a idade podem afetar a interação de drogas. Por exemplo, o metabolismo hepático, a função renal, a transmissão nervosa ou o funcionamento da medula óssea diminuem com a idade. Além disso, na velhice, há uma diminuição sensorial que aumenta as chances de serem cometidos erros na administração de medicamentos.
  • Polifarmácia : O uso de vários medicamentos por um único paciente, para tratar uma ou mais doenças. Quanto mais medicamentos um paciente tomar, mais provável será que alguns deles interajam.
  • Fatores genéticos : Os genes sintetizam enzimas que metabolizam drogas. Algumas raças apresentam variações genotípicas que podem diminuir ou aumentar a atividade dessas enzimas. A consequência disso seria, às vezes, uma maior predisposição para interações medicamentosas e, portanto, uma maior predisposição para a ocorrência de efeitos adversos. Isso é visto em variações de genótipo nas isoenzimas do citocromo P450 .
  • Doenças hepáticas ou renais : As concentrações sanguíneas de drogas que são metabolizadas no fígado e/ou eliminadas pelos rins podem ser alteradas se algum desses órgãos não estiver funcionando corretamente. Se este for o caso, normalmente observa-se um aumento na concentração sanguínea.
  • Doenças graves que podem piorar se a dose do medicamento for reduzida.
  • Fatores dependentes de drogas:
    • Índice terapêutico estreito : Onde a diferença entre a dose efetiva e a dose tóxica é pequena. A droga digoxina é um exemplo desse tipo de droga.
    • Curva de dose-resposta acentuada : Pequenas alterações na dosagem de um medicamento produzem grandes alterações na concentração do medicamento no plasma sanguíneo do paciente.
    • Metabolismo hepático saturável: Além dos efeitos da dose, a capacidade de metabolizar o fármaco é bastante diminuída

Epidemiologia

Entre os adultos americanos com mais de 56 anos, 4% estão tomando medicamentos e/ou suplementos que os colocam em risco de uma interação medicamentosa importante. As interações medicamentosas potenciais aumentaram ao longo do tempo e são mais comuns em idosos menos instruídos, mesmo após o controle de idade, sexo, local de residência e comorbidade.

Veja também

  • Desprescrevendo
  • Citocromo P450
  • Classificação dos Encaminhamentos Farmacoterapêuticos
  • As interações medicamentosas podem ser verificadas gratuitamente on-line com verificadores de interação (observe que nem todos os verificadores de interação medicamentosa fornecem os mesmos resultados e apenas um especialista em informações sobre medicamentos, como um farmacêutico , deve interpretar os resultados ou fornecer conselhos sobre o gerenciamento de interações medicamentosas)
    • Verificador de interação multidrogas da Medscape [5]
    • Verificador de interações medicamentosas por Drugs.com [6]

Notas

Referências

Bibliografia

  • MA Cos. Interações de medicamentos e suas implicações clínicas. In: Farmacologia Humana. Indivíduo. 10, pp. 165-176. (J. Florez e col. Eds). Masson SA, Barcelona. 1997.

links externos