Resistência a droga - Drug resistance

Um diagrama ilustrativo que explica a resistência aos medicamentos.

A resistência aos medicamentos é a redução da eficácia de um medicamento, como um antimicrobiano ou antineoplásico, no tratamento de uma doença ou condição. O termo é usado no contexto da resistência que patógenos ou cânceres "adquiriram", ou seja, a resistência evoluiu. A resistência antimicrobiana e a resistência antineoplásica desafiam os cuidados clínicos e impulsionam a pesquisa. Quando um organismo é resistente a mais de uma droga, diz-se que é multirresistente .

O desenvolvimento da resistência aos antibióticos, em particular, decorre dos medicamentos que visam apenas moléculas bacterianas específicas (quase sempre proteínas). Como a droga é tão específica, qualquer mutação nessas moléculas interfere ou anula seu efeito destrutivo, resultando em resistência aos antibióticos. Além disso, existe uma preocupação crescente com o uso abusivo de antibióticos na pecuária, que só na União Europeia é responsável por três vezes o volume dispensado aos humanos - levando ao desenvolvimento de bactérias superresistentes.

As bactérias são capazes não apenas de alterar a enzima visada pelos antibióticos, mas também pelo uso de enzimas para modificar o próprio antibiótico e, assim, neutralizá-lo. Exemplos de patógenos que alteram o alvo são Staphylococcus aureus , enterococos resistentes à vancomicina e Streptococcus resistentes a macrolídeos , enquanto exemplos de micróbios modificadores de antibióticos são Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii resistente a aminoglicosídeos .

Em suma, a falta de esforço concertado por parte dos governos e da indústria farmacêutica, juntamente com a capacidade inata dos micróbios de desenvolver resistência a uma taxa que supera o desenvolvimento de novos medicamentos, sugere que as estratégias existentes para o desenvolvimento de terapias antimicrobianas viáveis ​​de longo prazo estão condenados ao fracasso. Sem estratégias alternativas, a aquisição de resistência aos medicamentos por microrganismos patogênicos surge como possivelmente uma das mais significativas ameaças à saúde pública que a humanidade enfrenta no século 21. Algumas das melhores fontes alternativas para reduzir a chance de resistência aos antibióticos são probióticos, prebióticos, fibras alimentares, enzimas, ácidos orgânicos, fitogênicos.

Tipos

A resistência a drogas, toxinas ou produtos químicos é uma consequência da evolução e é uma resposta às pressões impostas a qualquer organismo vivo. Os organismos individuais variam em sua sensibilidade à droga usada e alguns com maior aptidão podem ser capazes de sobreviver ao tratamento com drogas. Os traços resistentes aos medicamentos são, portanto, herdados pelos descendentes subsequentes, resultando em uma população que é mais resistente aos medicamentos. A menos que a droga usada torne a reprodução sexual ou a divisão celular ou a transferência horizontal de genes impossível em toda a população-alvo, a resistência à droga inevitavelmente ocorrerá. Isso pode ser visto em tumores cancerosos, onde algumas células podem desenvolver resistência aos medicamentos usados ​​na quimioterapia . A quimioterapia faz com que os fibroblastos próximos aos tumores produzam grandes quantidades da proteína WNT16B . Esta proteína estimula o crescimento de células cancerosas resistentes aos medicamentos. MicroRNAs também têm demonstrado afectar a resistência adquirida aos fármacos em células cancerígenas, e isto pode ser usado para fins terapêuticos. A malária em 2012 se tornou uma ameaça ressurgente no Sudeste Asiático e na África Subsaariana , e cepas resistentes a medicamentos de Plasmodium falciparum estão causando problemas enormes para as autoridades de saúde. A hanseníase tem mostrado uma resistência crescente à dapsona .

Um processo rápido de compartilhamento de resistência existe entre organismos unicelulares e é denominado transferência horizontal de genes, na qual há uma troca direta de genes, particularmente no estado de biofilme . Um método assexuado semelhante é usado pelos fungos e é chamado de " parasssexualidade ". Exemplos de cepas resistentes a medicamentos podem ser encontrados em microorganismos como bactérias e vírus, parasitas tanto endo- quanto ecto- , plantas, fungos, artrópodes , mamíferos, pássaros, répteis, peixes e anfíbios.

No ambiente doméstico, cepas de organismos resistentes a medicamentos podem surgir de atividades aparentemente seguras, como o uso de alvejante , escovação e enxágue bucal, o uso de antibióticos, desinfetantes e detergentes, xampus e sabonetes, especialmente sabonetes antibacterianos, lavagem, sprays de superfície, aplicação de desodorantes , protetores solares e qualquer produto cosmético ou de cuidados com a saúde, inseticidas e molhos. Os produtos químicos contidos nessas preparações, além de prejudicar organismos benéficos, podem intencionalmente ou inadvertidamente atingir organismos que têm o potencial de desenvolver resistência.

Mecanismos

Os quatro principais mecanismos pelos quais os microrganismos exibem resistência aos antimicrobianos são:

  1. Inativação ou modificação de drogas: por exemplo, desativação enzimática da Penicilina G em algumas bactérias resistentes à penicilina por meio da produção de β-lactamases .
  2. Alteração do local-alvo: por exemplo, alteração de PBP - o local-alvo de ligação das penicilinas - em MRSA e outras bactérias resistentes à penicilina.
  3. Alteração da via metabólica: por exemplo, algumas bactérias resistentes à sulfonamida não requerem ácido para-aminobenzóico (PABA), um importante precursor para a síntese de ácido fólico e ácidos nucléicos em bactérias inibidas por sulfonamidas. Em vez disso, como células de mamíferos, eles passam a utilizar ácido fólico pré-formado.
  4. Redução do acúmulo de drogas: diminuindo a permeabilidade da droga e / ou aumentando o efluxo ativo (bombeamento) das drogas através da superfície celular.

Mecanismos de resistência adquirida ao medicamento:

Mecanismo Agente antimicrobiano Ação contra drogas Mecanismo de Resistência
Destruir droga Aminoglicosídeo

Antibióticos beta-lactâmicos (penicilina e cefalosporina)

Cloranfenicol


Liga-se à subunidade do ribossomo 30S, inibindo a síntese de proteínas

Liga-se a proteínas de ligação à penicilina, inibindo a síntese de peptidoglicano

Liga-se à subunidade do ribossomo 50S, inibindo a formação de ligações peptídicas

O plasmídeo codifica enzimas que alteram quimicamente a droga (por exemplo, por acetilação ou fosforilação), inativando-a.

O plasmídeo codifica a beta-lactamase, que abre o anel beta-lactama, inativando-o.

O plasmídeo codifica uma enzima que acetila a droga, inativando-a.

Altera alvo de drogas Aminoglicosídeos

Antibióticos beta-lactâmicos (penicilina e cefalosporina)

Eritromicina

Quinolones

Rifampicina

Trimetoprima

Liga-se à subunidade do ribossomo 30S, inibindo a síntese de proteínas

Liga-se a proteínas de ligação à penicilina, inibindo a síntese de peptidoglicano

Liga-se à subunidade do ribossomo 50S, inibindo a síntese de proteínas

Liga-se à topoisomerase de DNA, uma enzima essencial para a síntese de DNA

Liga-se à RNA polimerase; inibindo a iniciação da síntese de RNA

Inibe a redução da enzima diidrofolato, bloqueando a via do ácido fólico

As bactérias produzem ribossomos 30S alterados que não se ligam à droga.

As bactérias produzem proteínas alteradas de ligação à penicilina, que não se ligam à droga.

As bactérias formam uma forma de ribossomo 50S que não se liga à droga.

As bactérias produzem uma topoisomerase de DNA alterada que não se liga à droga.

As bactérias produzem uma polimerase alterada que não se liga à droga.

As bactérias produzem uma enzima alterada que não se liga à droga.

Inibe a entrada de drogas ou remove drogas Penicilina

Eritromicina

Tetraciclina

Liga-se a proteínas de ligação à penicilina, inibindo a síntese de peptidoglicano

Liga-se à subunidade do ribossomo 50S, inibindo a síntese de proteínas

Liga-se à subunidade do ribossomo 30S, inibindo a síntese de proteínas ao bloquear o tRNA

As bactérias mudam a forma das proteínas da porina da membrana externa, evitando que a droga entre na célula.

Novo sistema de transporte de membrana evita que a droga entre na célula.

Novo sistema de transporte de membrana bombeia o medicamento para fora da célula.

Custo metabólico

O custo biológico é uma medida do metabolismo energético aumentado necessário para atingir uma função.

A resistência aos medicamentos tem um alto preço metabólico em patógenos para os quais esse conceito é relevante (bactérias, endoparasitas e células tumorais). Em vírus, um "custo" equivalente é a complexidade genômica. O alto custo metabólico significa que, na ausência de antibióticos, um patógeno resistente terá uma aptidão evolutiva diminuída em comparação com patógenos suscetíveis. Esta é uma das razões pelas quais as adaptações da resistência aos medicamentos raramente são vistas em ambientes onde os antibióticos estão ausentes. No entanto, na presença de antibióticos, a vantagem de sobrevivência conferida compensa o alto custo metabólico e permite a proliferação de cepas resistentes.

Tratamento

Em humanos, o gene ABCB1 codifica MDR1 (p-glicoproteína), que é um transportador chave de medicamentos no nível celular. Se MDR1 for superexpresso, a resistência ao medicamento aumenta. Portanto, os níveis ABCB1 podem ser monitorados. Em pacientes com altos níveis de expressão ABCB1, o uso de tratamentos secundários, como a metformina, tem sido usado em conjunto com o tratamento com drogas primárias com algum sucesso.

Para a resistência aos antibióticos , que representa um problema generalizado hoje em dia, são usados ​​medicamentos destinados a bloquear os mecanismos de resistência bacteriana aos antibióticos. Por exemplo, a resistência bacteriana contra antibióticos beta-lactâmicos (como penicilina e cefalosporinas ) pode ser contornada usando antibióticos como nafcilina que não são suscetíveis à destruição por certas beta-lactamases (o grupo de enzimas responsáveis ​​por quebrar os beta-lactamas) . A resistência bacteriana aos beta-lactâmicos também pode ser tratada com a administração de antibióticos beta-lactâmicos com drogas que bloqueiam as beta-lactamases, como o ácido clavulânico, para que os antibióticos possam agir sem serem destruídos pela bactéria primeiro. Recentemente, os pesquisadores reconheceram a necessidade de novos medicamentos que inibam as bombas de efluxo bacteriano , que causam resistência a vários antibióticos, como beta-lactâmicos , quinolonas , cloranfenicol e trimetoprima , enviando moléculas desses antibióticos para fora da célula bacteriana. Às vezes, uma combinação de diferentes classes de antibióticos pode ser usada sinergicamente; ou seja, eles trabalham juntos para combater com eficácia as bactérias que podem ser resistentes apenas a um dos antibióticos.

A destruição das bactérias resistentes também pode ser alcançada pela terapia de fagos , na qual um bacteriófago específico (vírus que mata as bactérias) é usado.

Veja também

Referências

links externos