Droga enantiopura - Enantiopure drug

Um fármaco enantiopuro é um fármaco que está disponível em uma forma enantiomérica específica . A maioria das moléculas biológicas (proteínas, açúcares, etc.) está presente em apenas uma das muitas formas quirais , de modo que diferentes enantiômeros de uma molécula de droga quiral se ligam de maneira diferente (ou não ligam) aos receptores- alvo . Um enantiômero de uma droga pode ter um efeito benéfico desejado, enquanto o outro pode causar efeitos colaterais graves e indesejáveis, ou às vezes até mesmo efeitos benéficos, mas totalmente diferentes. Os avanços nos processos químicos industriais tornaram mais econômico para os fabricantes de produtos farmacêuticos tomar medicamentos que eram originalmente comercializados como uma mistura racêmica e comercializar os enantiômeros individuais, seja fabricando especificamente o enantiômero desejado ou resolvendo uma mistura racêmica . Em uma base caso a caso, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA permitiu que enantiômeros únicos de certas drogas fossem comercializados com um nome diferente do da mistura racêmica. Também caso a caso, o Escritório de Patentes dos Estados Unidos concedeu patentes para enantiômeros únicos de certos medicamentos. A revisão regulatória para aprovação de comercialização (segurança e eficácia) e para patenteamento (direitos de propriedade) é independente e difere de país para país.

Importância

A seletividade é uma parte muito importante da síntese orgânica. Em artigos científicos sobre síntese, a seletividade é frequentemente listada em tabelas de dados ao lado do rendimento percentual e outras condições de reação. Embora a seletividade seja considerada importante na literatura científica, tem sido um desafio implementar efetivamente a seletividade no desenvolvimento e produção de medicamentos. Um grande problema com a seletividade em produtos farmacêuticos é que uma grande porcentagem de sínteses de drogas por natureza não são reações seletivas, misturas racêmicas são formadas como os produtos. Separar misturas racêmicas em seus respectivos enantiômeros exige tempo, dinheiro e energia extras. Uma maneira de separar os enantiômeros é convertê-los quimicamente em espécies que podem ser separadas: diastereômeros. Os diastereômeros , ao contrário dos enantiômeros, têm propriedades físicas inteiramente diferentes - pontos de ebulição, pontos de fusão, desvios de NMR, solubilidades - e podem ser separados por meios convencionais, como cromatografia ou recristalização . Esta é toda uma etapa extra no processo de síntese e não é desejável do ponto de vista da fabricação. Como resultado, vários produtos farmacêuticos são sintetizados e comercializados como uma mistura racêmica de enantiômeros nos casos em que o enantiômero menos eficaz é benigno. No entanto, ao identificar e purificar especificamente o enantiómero que se liga eficazmente ao seu respectivo local de ligação no corpo, seria necessário menos do fármaco para atingir o efeito desejado. Com o aprimoramento da tecnologia quiral, um rico repertório de métodos cromatográficos enantiosseletivos tornou-se disponível para a separação de enantiômeros de drogas nas escalas analítica, preparativa e industrial.

Critério

De acordo com o FDA, a composição estereoisomérica de um medicamento quiral deve ser conhecida e seus efeitos devem ser bem caracterizados do ponto de vista farmacológico, toxicológico e clínico. Para traçar o perfil dos diferentes estereoisômeros de drogas enantiopuras, os fabricantes são instados a desenvolver ensaios quantitativos para enantiômeros individuais em amostras in vivo no início do estágio de desenvolvimento.

Idealmente, as principais atividades farmacológicas dos isômeros devem ser comparadas em sistemas in vitro em animais. Durante os casos em que os achados tóxicos estão presentes além das extensões naturais dos efeitos farmacológicos da droga, a avaliação toxicológica dos isômeros individuais em questão deve ser concluída.

Patenteando

Quando os medicamentos são protegidos por patente, apenas a empresa farmacêutica que detém a patente tem permissão para fabricar, comercializar e, eventualmente, lucrar com eles. O tempo de vida da patente varia entre os países e também entre os medicamentos; nos Estados Unidos, a maioria das patentes de medicamentos dura cerca de vinte anos. Depois de expirada a patente, o medicamento pode ser fabricado e vendido por outras empresas - ponto em que é denominado medicamento genérico . A sua disponibilização no mercado como medicamento genérico retira o monopólio do titular da patente, incentivando a concorrência e provocando uma queda significativa dos preços dos medicamentos, o que garante que medicamentos importantes e que salvam vidas cheguem à população em geral a preços justos. No entanto, a empresa que detém a patente inicial pode obter uma nova patente, formando uma nova versão do medicamento que é significativamente alterada em comparação com o composto original. A patenteabilidade de diferentes isômeros tem sido controversa nos últimos dez anos e tem havido uma série de questões legais relacionadas. Ao fazer suas determinações, os tribunais consideraram fatores que incluem: (i) Se o racemato era conhecido na técnica anterior. (ii) A dificuldade em resolver os enantiômeros. (iii) A estereosseletividade do receptor relevante. (iv) Outras considerações secundárias de não obviedade, como sucesso comercial, resultados inesperados e satisfação de necessidades há muito sentidas na arte. As decisões tomadas em relação a essas questões têm variado e não há uma resposta clara para a legalidade do patenteamento de estereoisômeros. Esses problemas foram resolvidos caso a caso. Com o número de produtos farmacêuticos atualmente sendo comercializados como misturas racêmicas , é provável que a patenteabilidade continue a ser debatida em um futuro próximo.

Exemplos

A tabela a seguir lista os produtos farmacêuticos que estão disponíveis nas formas racêmica e de enantiômero único . Este fármaco de enantiômero único trocado do fármaco racêmico respectivo são referidos como troca quiral .

Mistura racêmica Enantiômero único
Amlodipina (Norvasc) Levamlodipina (EsCordi Cor)
Anfetamina (benzedrina) Dextroanfetamina (Dexedrina)
Bupivacaína (Marcain) Levobupivacaína ( Chirocaína )
Cetirizina (Zyrtec / Reactine) Levocetirizina (Xyzal)
Clorfenamina ( INN )
Clorfeniramina ( USAN ) (Cloro-trimetônio)
Dexclorfeniramina ( polaramina )
Citalopram (Celexa / Cipramil) Escitalopram (Lexapro / Cipralex)
Fenfluramina (Pondimin) Dexfenfluramina (Redux)
Formoterol (Foradil) Arformoterol (Brovana)
Ibuprofeno (Advil / Motrin) Dexibuprofeno (Seractil)
Cetamina (Ketalar) Esketamina (Ketanest S)
Cetoprofeno (Actron) Dexcetoprofeno (Keral)
Metilfenidato (Ritalina) Dexmetilfenidato ( Focalina )
Milnacipran (Ixel / Savella) Levomilnacipran (Fetzima)
Modafinil (Provigil) Armodafinil (Nuvigil)
Ofloxacina (Floxin) Levofloxacina (Levaquin)
Omeprazol (Prilosec) Esomeprazol (Nexium)
Salbutamol (Ventolin) Levalbuterol (Xopenex)
Zopiclone (Imovane / Zimovane) Eszopiclone (Lunesta)

A seguir estão os casos em que os enantiômeros individuais têm efeitos marcadamente diferentes:

O enantiômero S causa defeitos de nascença, enquanto o enantiômero R é eficaz contra os enjoos matinais.
  • Talidomida : a talidomida é racêmica. Um enantiômero é eficaz contra o enjôo matinal , enquanto o outro é teratogênico . No entanto, os enantiômeros são convertidos uns nos outros in vivo . Como resultado, a dosagem com uma forma de enantiômero único da droga ainda levará a ambos os enantiômeros eventualmente presentes no soro do paciente e, portanto, não evitaria efeitos adversos - na melhor das hipóteses, poderia reduzi-los se a taxa de conversão in vivo pode ser retardado.
  • Etambutol : Enquanto o ( S , S ) - (+) - enantiômero é usado para tratar a tuberculose , o ( R , R ) - (-) - etambutol causa cegueira.
Enantiômero de etambutol usado para tratar tuberculose
Enantiômero de etambutol que causa cegueira
  • Naproxeno : ( S ) - (+) - naproxeno é usado para tratar a dor da artrite, mas ( R ) - (-) - naproxeno causa intoxicação hepática sem efeito analgésico.
  • Os locais do receptor de esteróide também mostram especificidade de estereoisômero .
  • A atividade da penicilina é estereodependente. O antibiótico deve imitar as cadeias de D- alanina que ocorrem nas paredes celulares das bactérias para reagir e, subsequentemente, inibir a enzima transpeptidase bacteriana.
  • Propranolol : L- propanolol é um poderoso antagonista do receptor adrenérgico , enquanto o D- propranolol não é. No entanto, ambos têm efeito anestésico local .
  • Metorfano: A L isómero da metorfano, levometorfano , é um potente analgésico opiáceo, enquanto que a D -isómero, dextrometorfano , é um supressor da tosse dissociativa.
  • Carvedilol : o isômero ( S ) - (-) - interage com os adrenoceptores com potência 100 vezes maior como bloqueador do adrenoreceptor β do que o isômero ( R ) - (+) -. No entanto, ambos os isômeros são aproximadamente equipotentes como bloqueadores dos adrenoreceptores α .
  • Anfetaminas e metanfetaminas : Os isômeros D dessas drogas são estimulantes fortes do sistema nervoso central (SNC), enquanto os isômeros L não têm efeitos estimulantes apreciáveis ​​do SNC, mas estimulam o sistema nervoso periférico. Por esta razão, o isômero L da metanfetamina está disponível como um inalador nasal de venda livre em alguns países, enquanto o isômero D é proibido de uso médico em todos, exceto alguns países do mundo, e altamente regulamentado nesses países que permitem seu uso médico.
Esketamine
Arketamine
Esketamina, ( S ) - (-) - cetamina, é mais potente farmacologicamente do que seu enantiômero
  • Cetamina : Este medicamento está disponível como uma mistura de ( S ) - (+) - cetamina, também conhecida como esketamina , e ( R ) - (-) - cetamina, também conhecida como arketamina . Esketamina pura também está disponível. Os dois têm propriedades dissociativas e alucinógenas diferentes, sendo a esketamina mais potente isoladamente como dissociativa. Os dois enantiômeros têm efeitos inversos na taxa de metabolismo da glicose no córtex frontal .

Veja também

Referências

links externos