Reação de Ene - Ene reaction
A reação eno (também conhecida como reação de Alder-eno por seu descobridor Kurt Alder em 1943) é uma reação química entre um alceno com um hidrogênio alílico (o eno ) e um composto contendo uma ligação múltipla (o enófilo ), a fim de formar uma nova ligação σ com migração da ligação dupla ene e deslocamento de 1,5 hidrogênio. O produto é um alceno substituído com a ligação dupla deslocada para a posição alílica.
Esta transformação é uma reação pericíclica de transferência de grupo e, portanto, geralmente requer substratos altamente ativados e / ou altas temperaturas. No entanto, a reação é compatível com uma ampla variedade de grupos funcionais que podem ser anexados às porções eno e enófilo. Muitas reações eno catalisadas por ácido de Lewis úteis também foram desenvolvidas, as quais podem proporcionar altos rendimentos e seletividades em temperaturas significativamente mais baixas, tornando a reação eno uma ferramenta útil de formação de C – C para a síntese de moléculas complexas e produtos naturais.
Componente Ene
Enes são moléculas com ligações π que contêm pelo menos um átomo de hidrogênio ativo na posição alílica, propargílica ou α. Os possíveis componentes eno incluem ligações olefínicas, acetilênicas, alênicas, aromáticas, ciclopropila e carbono-hetero. Normalmente, o hidrogênio alílico de componentes alênicos participa das reações eno, mas no caso dos alenilsilanos, o átomo de hidrogênio alênico α ao substituinte do silício é o transferido, gerando um sililalquino. O fenol pode atuar como um componente eno, por exemplo, na reação com o di-hidropirano, mas são necessárias altas temperaturas (150–170 ° C); no entanto, os enos tensionados e os sistemas de pequenos anéis fundidos sofrem reações enos em temperaturas muito mais baixas. Da mesma forma, as reações eno com enóis ou enolatos são classificadas como Conia-eno e reações do tipo Conia-eno. Além disso, componentes ene contendo ligações C = O, C = N e C = S foram relatados, mas tais casos são raros.
Enófilo
Enófilos são moléculas com ligações π que têm substituintes que retiram elétrons que diminuem significativamente o LUMO da ligação π. Possíveis enófilos contêm ligações múltiplas de carbono-carbono (olefinas, acetilenos, benzinas), ligações múltiplas de carbono-hetero (C = O no caso de reações de carbonil-eno, C = N, C = S, C≡P), hetero-hetero ligações múltiplas (N = N, O = O, Si = Si, N = O, S = O), sistemas de cumuleno (N = S = O, N = S = N, C = C = O, C = C = S , SO 2 ) e sistemas π carregados (C = N + , C = S + , C≡O + , C≡N + ).
Reação retroena
O processo reverso, uma reação retro-eno, pode ocorrer quando moléculas termodinamicamente estáveis como dióxido de carbono ou dinitrogênio são extrudadas. Por exemplo, dados cinéticos e estudos computacionais indicam que a termólise do ácido but-3-enóico para dar propeno e dióxido de carbono procede por meio de um mecanismo retroeno. Da mesma forma, os diazenos propargílicos se decompõem prontamente por meio de um mecanismo retroeno para fornecer produtos alenos e gás nitrogênio (ver síntese de alenos de Myers ).
Mecanismo
Caminho combinado e estados de transição
A principal interação orbital-fronteira que ocorre em uma reação eno é entre o HOMO do eno e o LUMO do enófilo (Figura 2). O HOMO do eno resulta da combinação do orbital de ligação pi na fração de vinil e o orbital de ligação CH para o alílico H. As reações combinadas de todo carbono-eno têm, em geral, uma barreira de alta ativação, que foi aproximada a 138 kJ / mol no caso de propeno e eteno, conforme calculado no nível de teoria M06-2X / def2-TZVPP. No entanto, se o enófilo se tornar mais polar (passando do etano para o formaldeído), seu LUMO tem uma amplitude maior em C, produzindo uma melhor sobreposição C – C e uma pior H – O, determinando que a reação prossiga de forma assíncrona. Isso se traduz em uma redução da barreira de ativação até 61,5 kJ / mol (M06-2X / def2-TZVPP), se S substituir O no enófilo. Examinando computacionalmente as barreiras de ativação e as cepas de ativação de várias reações diferentes de eno envolvendo propeno como o componente eno, Fernandez e colaboradores descobriram que a barreira diminui ao longo dos enófilos na ordem H 2 C = CH 2 > H 2 C = NH> H 2 C = CH (COOCH 3 )> H 2 C = o> H 2 C = PH> H 2 C = S, como a reacção torna-se mais e mais assíncrona e / ou a estirpe de activao diminui.
A natureza concertada do processo ene foi suportada experimentalmente, e a reação pode ser designada como [ σ 2 s + π 2 s + π 2 s ] na notação de Woodward-Hoffmann. O estado de transição inicial proposto para a reação térmica eno do propeno com formaldeído tem uma conformação de envelope, com um ângulo C – O – H de 155 °, conforme calculado no nível teórico 3-21G.
Schnabel e colaboradores estudaram uma reação carbonil-eno intramolecular não catalisada, que foi usada para preparar o fragmento de ciclopentano de jatropha-5,12-dienos naturais e não naturais, membros de uma família de moduladores da glicoproteína-P. Seus cálculos DFT, no nível B1B95 / 6-31G * da teoria para a reação apresentada na Figura 3, propõem que a reação pode prosseguir por meio de um de dois estados de transição concorrentes combinados e semelhantes a envelope. O desenvolvimento de interações 1,3-transanulares no estado de transição desfavorecido fornece uma boa explicação para a seletividade desse processo.
O estudo do ácido de Lewis promoveu reações de carbonil-eno, como processos de glioxilato-eno catalisados por alumínio (Figura 4), levou os pesquisadores a considerar uma conformação semelhante a uma cadeira para o estado de transição de reações eno que prosseguem com estados de transição relativamente tardios. A vantagem de tal modelo é o fato de que parâmetros estéricos como repulsões 1,3-diaxial e 1,2-diequatorial são fáceis de visualizar, o que permite previsões precisas sobre a diastereosseletividade de muitas reações.
Mecanismo radical
Quando um mecanismo combinado é geometricamente desfavorável, uma reação de energia térmica pode ocorrer por meio de uma via birradical gradativa. Outra possibilidade é um processo de radical livre, se iniciadores de radical estão presentes na mistura de reação. Por exemplo, a reação eno de ciclopenteno e ciclohexeno com azodicarboxilato de dietila pode ser catalisada por iniciadores de radicais livres. Como visto na Figura 5, a natureza passo a passo do processo é favorecida pela estabilidade dos radicais ciclopentenil ou ciclohexenil, bem como pela dificuldade do ciclopenteno e do ciclohexeno em alcançar a geometria ideal para um processo combinado.
Regioseleção
Assim como no caso de qualquer cicloadição, o sucesso de uma reação ene é amplamente determinado pela acessibilidade estérica do hidrogênio enalílico. Em geral, os átomos de metila e metileno H são abstraídos muito mais facilmente do que os hidrogênios metino. Em reações de energia térmica, a ordem de reatividade para o átomo de H abstraído é primário> secundário> terciário, independentemente da estabilidade termodinâmica do produto olefínico interno. Em reações promovidas por ácido de Lewis, o par enófilo / ácido de Lewis empregado determina em grande parte a relativa facilidade de abstração de hidrogênios de metila versus metileno.
A orientação da adição de ene pode ser prevista a partir da estabilização relativa das cargas parciais em desenvolvimento em um estado de transição assimétrico com a formação inicial da ligação σ. O regioisômero principal virá do estado de transição no qual as cargas transitórias são mais bem estabilizadas pela orientação do eno e do enófilo.
Indução assimétrica interna
Em termos da diastereosseleção em relação aos centros quirais recém-criados, uma preferência endo foi qualitativamente observada, mas os efeitos estéricos podem facilmente modificar essa preferência (Figura 6).
Reações eno intramoleculares
As reações eno intramoleculares se beneficiam de menos entropias negativas de ativação do que suas contrapartes intermoleculares, portanto, são geralmente mais fáceis, ocorrendo mesmo no caso de enófilos simples, como alcenos e alcinos não ativados. As altas regio e estereosseletividades que podem ser obtidas nessas reações podem oferecer um controle considerável na síntese de sistemas de anéis intrincados.
Considerando a posição de fixação da corda que conecta o eno e o enófilo, Oppolzer classificou as reações de eno intramolecular catalisadas por ácido de Lewis e térmicas como tipos I, II e III, e Snider adicionou uma reação do tipo IV (Figura 7). Nessas reações, a sobreposição orbital entre o eno e o enófilo é amplamente controlada pela geometria da abordagem dos componentes.
Reações eno catalisadas por ácido de Lewis
Vantagens e justificativa
As reações de eno térmico têm várias desvantagens, como a necessidade de temperaturas muito altas e a possibilidade de reações colaterais, como polimerização de olefinas catalisadas por prótons ou reações de isomerização. Uma vez que os enófilos são deficientes em elétrons, foi raciocinado que sua complexação com ácidos de Lewis deveria acelerar a reação eno, como ocorreu para a reação mostrada na Figura 8.
Os halogenetos de alquilalumínio são bem conhecidos como captadores de prótons, e seu uso como catalisadores de ácido de Lewis em reações eno expandiu muito o escopo dessas reações e permitiu seu estudo e desenvolvimento em condições significativamente mais suaves.
Uma vez que um ácido de Lewis pode complexar diretamente a um oxigênio de carbonil, vários catalisadores de trialquilalumínio foram desenvolvidos para enófilos que contêm uma ligação C = O. Em particular, verificou-se que o Me 2 AlCl é um catalisador muito útil para as reações eno de aldeídos α, β-insaturados e cetonas, bem como de outros aldeídos alifáticos e aromáticos. A razão por trás do sucesso desse catalisador é o fato de que o complexo eno-aduto-Me 2 AlCl pode ainda reagir para produzir metano e alcóxido de alumínio, o que pode prevenir rearranjos catalisados por prótons e solvólise (Figura 9).
No caso de reações de carbonileno dirigidas, altos níveis de regio e estereo-seletividade foram observados após a adição de um ácido de Lewis, o que pode ser explicado por meio de estados de transição do tipo cadeira. Algumas dessas reações (Figura 10) podem ser executadas em temperaturas muito baixas e ainda assim proporcionar rendimentos muito bons de um único regioisômero.
Condições de reação
Desde que a nucleofilicidade do grupo alquil não leve a reações colaterais, as quantidades catalíticas de ácido de Lewis são suficientes para muitas reações de eno com enófilos reativos. No entanto, a quantidade de ácido de Lewis pode variar amplamente, pois depende muito da basicidade relativa do enófilo e do aduto eno. Em termos de escolha de solvente para as reações, as taxas mais altas são geralmente alcançadas usando halocarbonos como solventes; solventes polares, como éteres, não são adequados, pois eles se complexariam com o ácido de Lewis, tornando o catalisador inativo.
Reatividade de enes
Enquanto os efeitos estéricos ainda são importantes na determinação do resultado de uma reação eno catalisada por ácido de Lewis, os efeitos eletrônicos também são significativos, uma vez que em tal reação, haverá uma carga positiva considerável desenvolvida no carbono central do eno. Como resultado, os alcenos com pelo menos um carbono vinílico dissubstituído são muito mais reativos do que os mono ou 1,2-dissubstituídos.
Mecanismo
Como visto na Figura 11, as reações eno catalisadas por ácido de Lewis podem ocorrer por meio de um mecanismo combinado que tem um estado de transição polar ou por meio de um mecanismo em etapas com um intermediário zwitteriônico. O eno, o enófilo e a escolha do catalisador podem influenciar qual caminho é o processo de baixa energia. Em geral, quanto mais reativo for o complexo eno ou enófilo-ácido de Lewis, mais provável é que a reação seja gradual.
Ácidos de Lewis quirais para a catálise assimétrica de reações de carbonil-eno
Complexos de dialcoxititânio quirais e a síntese de laulimalide
Uma direção atual no estudo de reações eno catalisadas por ácido de Lewis é o desenvolvimento de catalisadores assimétricos para a formação de ligações C – C. Mikami relatou o uso de um complexo quiral de titânio (Figura 12) em reações eno assimétricas envolvendo ésteres glioxilatos pró-quirais. O catalisador é preparado in situ a partir de (i-PrO) 2 TiX 2 e binaftol opticamente puro, sendo a troca alcoxi-ligante facilitada pelo uso de peneiras moleculares. O método fornece ésteres α-hidroxi de alta pureza enantiomérica, compostos que representam uma classe de importância biológica e sintética (Figura 12).
Uma vez que ambos (R) - e (S) -BINOL estão comercialmente disponíveis na forma opticamente pura, este processo assimétrico permite a síntese de ambos os enantiômeros de ésteres α-hidroxi e seus derivados. No entanto, este método só é aplicável a olefinas 1,1-dissubstituídas, devido à modesta acidez de Lewis do complexo titânio-BINOL.
Conforme mostrado na Figura 13, Corey e colaboradores propõem um estado de transição inicial para esta reação, com o objetivo de explicar a alta enantiosseletividade observada (assumindo que a reação é exotérmica calculada a partir das energias de ligação padrão). Mesmo que a estrutura do catalisador ativo não seja conhecida, o modelo de Corey propõe o seguinte: o aldeído é ativado por complexação com o catalisador quiral (R) -BINOL-TiX 2 pelo par de elétrons formil solitário syn para o hidrogênio formil para formar um estrutura de Ti pentacoordenada. A ligação de hidrogênio CH-O ocorre ao par solitário de oxigênio estereeletronicamente mais favorável do ligante BINOL. Em tal estrutura, a (re) face superior do grupo formil é muito mais acessível a um ataque de nucleófilos, já que a face inferior (si) é protegida pela fração naftol vizinha, proporcionando assim a configuração observada do produto.
A síntese formal total de laulimalide (Figura 14) ilustra a robustez da reação desenvolvida por Mikami. A laulimalida é um produto natural marinho, um metabólito de várias esponjas que pode ter um uso potencial como agente antitumoral, devido à sua capacidade de estabilizar os microtúbulos. Uma das etapas principais na estratégia usada para a síntese do fragmento C3-C16 foi uma reação eno catalizada quiralmente que instalou o estereocentro C15. O tratamento do grupo alil terminal do composto 1 com glioxilato de etila na presença de (S) -BINOL-TiBr 2 catalítico forneceu o álcool necessário com 74% de rendimento e> 95% ds. Este método eliminou a necessidade de um grupo protetor ou qualquer outra funcionalidade no final da molécula. Além disso, ao realizar essa reação, Pitts et al. conseguiu evitar as condições adversas e baixos rendimentos associados à instalação de unidades de exo-metileno no final da síntese.
Complexos quirais de Cu (II) simétricos C2 e a síntese de (+) - azaspiracid-1
Evans e colaboradores desenvolveram um novo tipo de catalisadores enantiosseletivos de Cu (II) simétricos em C2, para os quais os substratos podem quelar por meio de dois grupos carbonila. Verificou-se que os catalisadores fornecem altos níveis de indução assimétrica em vários processos, incluindo a reação eno do glioxilato de etila com diferentes olefinas não ativadas. A Figura 15 revela os três catalisadores que eles descobriram ser os mais eficazes para proporcionar alfa-hidroxiésteres gama-delta-insaturados com alto rendimento e excelentes enantio-seletividades. O que é especial sobre o composto 2 é que ele é estável em bancada e pode ser armazenado indefinidamente, tornando-o conveniente de usar. A reação tem um amplo escopo, como mostrado na Figura 16, devido à alta acidez de Lewis dos catalisadores, que podem ativar olefinas nucleofílicas mesmo fracamente, como 1-hexeno e ciclohexeno.
No caso dos catalisadores 1 e 2, foi proposto que a indução assimétrica pelos catalisadores resulta da formação de um complexo catalisador-glioxilato quadrado-planar (Figura 17), no qual a face Re do aldeído é bloqueada pelo terc substituintes -butila, permitindo assim que as olefinas que entram ataquem apenas a face do Si. Este modelo não leva em consideração a indução observada quando o catalisador 3 foi empregado. A visão atual é que a geometria do centro do metal torna-se tetraédrica, de modo que a face blindada estericamente da porção aldeído é a face Re.
Inicialmente, o valor do método desenvolvido por Evans e colaboradores foi provado convertendo com sucesso o alfa-hidroxi éster resultante no correspondente metil éster, ácido livre, Weinreb amida e alfa-azido éster, sem qualquer racemização, como mostrado na Figura 18. O deslocamento da azida do álcool que resulta da reação de carbonileno fornece uma via fácil para a síntese de aminoácidos protegidos ortogonalmente.
A utilidade sintética dos catalisadores quirais de Cu (II) simétricos em C2 foi verdadeiramente revelada na formação do estereocentro C17 do fragmento do anel CD de (+) - azaspiracid-1, uma toxina muito potente (citotóxica para células de mamíferos) produzida em quantidades mínimas de várias espécies de crustáceos, incluindo mexilhões, ostras, vieiras, mariscos e berbigões. Conforme mostrado na Figura 19, a reação que estabelece o estereocentro C17 é catalisada por 1 mol% Cu (II) complexo 2 (Figura 15), e os autores observam que ela pode ser conduzida em uma escala de 20 ge ainda dar rendimentos muito bons e excelentes enantiosseletividades. Além disso, o produto pode ser facilmente convertido na amida Weinreb correspondente, sem qualquer perda de seletividade, permitindo a introdução fácil do grupo metil C14. Assim, este novo processo enantiosseletivo catalítico desenvolvido por Evans e colaboradores pode ser facilmente integrado em projetos de síntese complexos, particularmente no início da síntese, quando altos rendimentos e enantiosseletivites são de extrema importância.
Veja também
- Reação de Diels-Alder
- Reação de tiol-eno
- Certos isotoluenos isomerizam por um mecanismo eno