Estradiol (medicamento) - Estradiol (medication)

Estradiol

Dados clínicos
Pronúncia	/ ˌ ɛ s t r ə d aɪ oʊ l / ES -trə- DY -ohl
Nomes comerciais	Numerosas
Outros nomes	Estradiol; E2; 17β-estradiol; Estra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β-diol
AHFS / Drugs.com	Monografia
Categoria de gravidez
Vias de administração	• Por via oral ( comprimido ) • Sublingual (comprimido) • Intranasal ( spray nasal ) • Transdermal ( adesivo , gel , creme , emulsão , spray ) • Vaginal (comprimido, creme, supositório , inserção , anel ) • Injeção IM ( solução de óleo ) • Injeção SC ( solução aq. ) • Implante subcutâneo
Aula de drogas	Estrogênio
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade	Oral: <5% IM: 100%
Ligação proteica	~ 98%: • Albumina : 60% • SHBG : 38% • Livre: 2%
Metabolismo	Fígado (via hidroxilação , sulfatação , glucuronidação )
Metabolitos	Major (90%): • A estrona • estrona sulfato • estrona glucuronido • Estradiol glucuronido
Meia-vida de eliminação	Oral: 13–20 horas Sublingual: 8–18 horas Transdermal (gel): 37 horas IM (como EV ): 4-5 dias IM (como CE ): 8–10 dias IV (como E2 ): 1–2 horas
Excreção	Urina : 54% Fezes : 6%
Identificadores
Nome IUPAC (8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -13-metil-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-deca-hidrociclopenta [ a ] fenantreno-3,17 -diol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 18 H 24 O 2
Massa molar	272,388 g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
SORRISOS C [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @@ H] 2O) CCC4 = C3C = CC (= C4) O
InChI InChI = 1S / C18H24O2 / c1-18-9-8-14-13-5-3-12 (19) 10-11 (13) 2-4-15 (14) 16 (18) 6-7-17 ( 18) 20 / h3,5,10,14-17,19-20H, 2,4,6-9H2,1H3 / t14-, 15-, 16 +, 17 +, 18 + / m1 / s1 Y Chave: VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N Y
(verificar)

Estradiol ( E2 ) é um medicamento e hormônio esteróide que ocorre naturalmente . É um estrogênio e é usado principalmente na terapia hormonal da menopausa e para tratar os baixos níveis de hormônio sexual nas mulheres. Também é usado no controle hormonal da natalidade para mulheres, na terapia hormonal para mulheres transexuais e no tratamento de cânceres sensíveis a hormônios, como câncer de próstata em homens e câncer de mama em mulheres, entre outros usos. O estradiol pode ser tomado por via oral , segurado e dissolvido sob a língua , como um gel ou adesivo que é aplicado na pele , pela vagina , por injeção no músculo ou gordura , ou através do uso de um implante que é colocado na gordura , entre outras rotas .

Os efeitos colaterais do estradiol em mulheres incluem sensibilidade mamária , aumento do tamanho dos seios , dor de cabeça , retenção de líquidos e náuseas, entre outros. Homens e crianças expostos ao estradiol podem desenvolver sintomas de feminização , como desenvolvimento dos seios e um padrão feminino de distribuição de gordura , e os homens também podem apresentar níveis baixos de testosterona e infertilidade . O estradiol pode aumentar o risco de hiperplasia endometrial e câncer endometrial em mulheres com útero intacto, se não for tomado junto com um progestágeno como a progesterona . A combinação de estradiol com progesterona , embora não com progesterona oral , pode aumentar o risco de câncer de mama . Estradiol não deve ser utilizado em mulheres que estão grávidas ou amamentando ou que têm câncer de mama , entre outras contra-indicações .

O estradiol é um estrogênio natural e bioidêntico , ou um agonista do receptor de estrogênio , o alvo biológico dos estrogênios como o estradiol endógeno . Devido à sua atividade estrogênica, o estradiol tem efeitos antigonadotrópicos e pode inibir a fertilidade e suprimir a produção de hormônios sexuais em mulheres e homens. Estradiol difere de estrogênios não bioidênticos como estrogênios conjugados e etinilestradiol de várias maneiras, com implicações para tolerabilidade e segurança .

O estradiol foi descoberto em 1933. Foi lançado no mesmo ano como medicamento, em uma forma injetável conhecida como benzoato de estradiol . Formas que eram mais úteis por via oral, o valerato de estradiol e o estradiol micronizado , foram introduzidas nas décadas de 1960 e 1970 e aumentaram sua popularidade por essa via. O estradiol também é usado como outros pró-fármacos , como o cipionato de estradiol . Estrogênios relacionados, como etinilestradiol, que é o estrogênio mais comum em pílulas anticoncepcionais , e estrogênios conjugados (nome comercial Premarin), que é usado na terapia hormonal da menopausa, também são usados ​​como medicamentos. Em 2019, era o 58º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 12  milhões de prescrições.

Usos médicos

Terapia hormonal

Menopausa

Número médio de ondas de calor moderadas a graves por semana com placebo e diferentes doses de estradiol oral em mulheres na menopausa.

O estradiol é usado na terapia hormonal da menopausa para prevenir e tratar os sintomas moderados a graves da menopausa , como ondas de calor , secura e atrofia vaginal e osteoporose (perda óssea). Como a terapia de estrogênio sem oposição (usando estrogênio sozinho sem progesterona) aumenta o risco de hiperplasia endometrial e câncer endometrial em mulheres com útero intacto , o estradiol é geralmente combinado com um progestogênio como progesterona ou acetato de medroxiprogesterona para prevenir os efeitos do estradiol no endométrio . Isso não é necessário se a mulher foi submetida a uma histerectomia (remoção cirúrgica do útero). Uma meta-análise de 2017 descobriu que o estradiol não teve efeito sobre os sintomas depressivos em mulheres na peri e pós-menopausa.

Hipogonadismo

O estrogênio é responsável pela mediação da puberdade em mulheres e em meninas com puberdade retardada devido ao hipogonadismo ( gônadas de baixo funcionamento , que podem resultar em níveis baixos de hormônios sexuais ), como na síndrome de Turner , o estradiol é usado para induzir o desenvolvimento de e manter características sexuais secundárias femininas , como seios , quadris largos e uma distribuição de gordura feminina . Também é usado para restaurar os níveis de estradiol em mulheres adultas na pré-menopausa com hipogonadismo, por exemplo, aquelas com falência ovariana prematura ou que foram submetidas a ooforectomia . É também utilizado no tratamento de mulheres com hipogonadismo devido ao hipopituitarismo .

Mulheres transexuais

O estradiol é usado como parte da terapia hormonal feminizante para mulheres transexuais . O medicamento é usado em dosagens mais altas antes da cirurgia de redesignação sexual ou orquiectomia para ajudar a suprimir os níveis de testosterona ; após esse procedimento, o estradiol continua a ser usado em dosagens mais baixas para manter os níveis de estradiol na faixa normal das mulheres na pré-menopausa.

Controle de natalidade

Embora quase todos os contraceptivos orais combinados contêm o etinilestradiol estrogénio sintético, si estradiol natural também é utilizado em algumas contraceptivos hormonais , incluindo em contraceptivos orais contendo estradiol e contraceptivos injectáveis combinados . É formulado em combinação com uma progestina , como dienogest , acetato de nomegestrol ou acetato de medroxiprogesterona, e é freqüentemente usado na forma de um pró-fármaco de éster, como valerato de estradiol ou cipionato de estradiol. Os contraceptivos hormonais contêm uma progestina e / ou estrogênio e previnem a ovulação e, portanto, a possibilidade de gravidez suprimindo a secreção do hormônio folículo-estimulante das gonadotrofinas (FSH) e do hormônio luteinizante (LH), cujo pico em torno do meio do ciclo menstrual faz com que ocorra a ovulação.

Câncer hormonal

Câncer de próstata

O estradiol é usado como uma forma de terapia com altas doses de estrogênio para tratar o câncer de próstata e é similarmente eficaz a outras terapias, como a terapia de privação de androgênio com castração e antiandrogênios . É usado na forma de pró-fármacos de estradiol injetados de longa duração, como fosfato de poliestradiol , valerato de estradiol e undecilato de estradiol , e também foi avaliado mais recentemente na forma de adesivos transdérmicos de estradiol. Os estrogênios são eficazes no tratamento do câncer de próstata, suprimindo os níveis de testosterona na faixa de castração, aumentando os níveis de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) e, assim, diminuindo a fração de testosterona livre e, possivelmente, também por meio de efeitos citotóxicos diretos nas células do câncer de próstata. O estradiol parenteral é amplamente isento dos efeitos colaterais cardiovasculares das altas dosagens orais de estrogênios sintéticos, como dietilestilbestrol e etinilestradiol, que foram usados ​​anteriormente. Além disso, os estrogênios podem ter vantagens em relação à castração em termos de ondas de calor, interesse e função sexual, osteoporose, função cognitiva e qualidade de vida . No entanto, os efeitos colaterais como ginecomastia e feminização em geral podem ser difíceis de tolerar e inaceitáveis ​​para muitos homens.

Câncer de mama

A terapia com altas doses de estrogênio é eficaz no tratamento de cerca de 35% dos casos de câncer de mama em mulheres com pelo menos 5 anos de menopausa e tem eficácia comparável à terapia antiestrogênica com medicamentos como o modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) tamoxifeno . Embora os estrogênios sejam raramente usados ​​no tratamento do câncer de mama hoje em dia e os estrogênios sintéticos como o dietilestilbestrol e o etinilestradiol sejam os mais comumente usados, o próprio estradiol também tem sido usado no tratamento do câncer de mama. Tem sido usado por via oral em doses muito elevadas (30 mg / dia) no tratamento de câncer de mama virgem e por via oral em doses baixas (2 a 6 mg / dia) no tratamento de câncer de mama em mulheres que foram previamente tratadas com e se beneficiou de, mas adquiriu resistência aos inibidores da aromatase . O fosfato de poliestradiol também é usado para tratar o câncer de mama.

Outros usos

Infertilidade

Os estrogénios podem ser utilizados no tratamento da infertilidade em mulheres, quando existe uma necessidade de desenvolver esperma -amigável cervical mucosa ou um adequado revestimento uterino .

Também é comumente usado durante a fertilização in vitro (FIV). O estrogênio ajuda a manter o revestimento endometrial do útero e a se preparar para a gravidez. A pesquisa mostra uma taxa maior de gravidez se a mãe toma estrogênio além da progesterona. O estradiol é a forma predominante de estrogênio durante os anos reprodutivos e é mais comumente prescrito.

Supressão de lactação

Os estrogênios podem ser usados ​​para suprimir e interromper a lactação e o ingurgitamento mamário em mulheres no pós-parto que não desejam amamentar . Eles fazem isso diminuindo diretamente a sensibilidade dos alvéolos das glândulas mamárias ao hormônio lactogênico prolactina .

Estatura alta

Os estrogênios têm sido usados ​​para limitar a altura final em meninas adolescentes com estatura alta . Eles fazem isso induzindo o fechamento epifisário e suprimindo a produção hepática induzida pelo hormônio do crescimento e, por extensão, os níveis circulantes de fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), um hormônio que faz o corpo crescer e aumentar de tamanho. Embora o etinilestradiol e os estrogênios conjugados tenham sido usados ​​principalmente para esse propósito, o estradiol também pode ser empregado.

Aumento dos seios

Os estrogênios estão envolvidos no desenvolvimento dos seios e o estradiol pode ser usado como uma forma de aumento hormonal dos seios para aumentar o tamanho dos seios . Ambos monoterapia fosfato de poliestradiol e pseudogravidez com uma combinação de alta dose intramuscular de valerato de estradiol e caproato de hidroxiprogesterona foram avaliadas para este efeito em estudos clínicos. No entanto, o aumento agudo ou temporário dos seios é um efeito colateral bem conhecido dos estrogênios, e o aumento do tamanho dos seios tende a regredir após a interrupção do tratamento. Além daquelas sem desenvolvimento de mama previamente estabelecido, faltam evidências de um aumento sustentado no tamanho da mama com estrogênios.

Esquizofrenia

O estradiol foi considerado eficaz no tratamento adjuvante da esquizofrenia em mulheres. Foi descoberto que ele reduz significativamente os sintomas positivos , negativos e cognitivos , com benefícios específicos sobre os sintomas positivos. Outros estrogênios, bem como moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) como o raloxifeno , foram considerados eficazes no tratamento adjuvante da esquizofrenia em mulheres de forma semelhante. Os estrogênios também podem ser úteis no tratamento da esquizofrenia em homens, mas seu uso nessa população é limitado pelos efeitos colaterais feminizantes . SERMs, que têm poucos ou nenhum efeito colateral de feminilização, foram considerados eficazes no tratamento adjuvante da esquizofrenia em homens de forma semelhante ao em mulheres e podem ser mais úteis do que estrogênios neste sexo.

Desvio sexual

O estradiol tem sido usado em altas doses no tratamento de desvios sexuais , como parafilias , em homens. Foi usado especificamente para esta indicação na forma de implantes de pelotas subcutâneas de estradiol e injeções intramusculares de undecilato de estradiol .

Formulários disponíveis

O estradiol está disponível em uma variedade de formulações diferentes, incluindo preparações orais, intranasais, transdérmicas / tópicas, vaginais, injetáveis ​​e implantáveis. Um éster pode ser ligado a um ou ambos os grupos hidroxila do estradiol para melhorar sua biodisponibilidade oral e / ou duração da ação com a injeção. Tais modificações dão origem a formas como acetato de estradiol (oral e vaginal), valerato de estradiol (oral e injetável), cipionato de estradiol (injetável), benzoato de estradiol (injetável), undecilato de estradiol (injetável) e fosfato de poliestradiol (injetável; um polimerizado éster de estradiol), que são todos pró-fármacos de estradiol.

Contra-indicações

Estrogênios como o estradiol têm várias contra-indicações . O estradiol deve ser evitado quando houver sangramento vaginal anormal não diagnosticado , conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama , tratamento atual para doença metastática, neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita , trombose venosa profunda , embolia pulmonar ou história dessas condições, ativa ou doença tromboembólica arterial recente , como acidente vascular cerebral , enfarte do miocárdio , disfunção ou doença hepática . O estradiol não deve ser tomado por pessoas com hipersensibilidade / alergia ou por grávidas ou com suspeita de gravidez.

Efeitos colaterais

Comuns efeitos colaterais de estradiol em mulheres incluem dor de cabeça , dor no peito ou sensibilidade , a ampliação do peito , irregular sangramento vaginal ou manchas , cólicas abdominais , inchaço , retenção de líquidos , e náuseas . Outros possíveis efeitos colaterais dos estrogênios podem incluir hipertensão , açúcar elevado no sangue , aumento dos miomas uterinos , melasma , infecções vaginais por fungos e problemas hepáticos . Nos homens, os estrogênios podem causar dor ou sensibilidade mamária, ginecomastia ( desenvolvimento dos seios masculinos ), feminização , desmasculinização , disfunção sexual ( diminuição da libido e disfunção erétil ), hipogonadismo , atrofia testicular e infertilidade .

Coágulos de sangue

O estradiol oral e o valerato de estradiol , por exemplo, na terapia hormonal da menopausa ou nas pílulas anticoncepcionais , estão associados a um risco significativamente maior de tromboembolismo venoso (TEV) do que o não uso. Doses mais altas de estrogênios orais estão associadas a maiores riscos de TEV. Em contraste com o estradiol oral, o estradiol transdérmico e vaginal nas dosagens de reposição da menopausa não estão associados a uma maior incidência de TEV. Doses baixas (por exemplo, 50 μg / dia) e doses altas (por exemplo, 100 μg / dia) de estradiol transdérmico para reposição na menopausa não diferem em termos de risco de TEV. O maior risco de TEV com o estradiol oral pode ser atribuído à primeira passagem e a um efeito desproporcional na síntese hepática de fatores de coagulação . Mesmo altas doses de estradiol parenteral , como altas doses de fosfato de poliestradiol , têm influência mínima sobre os fatores de coagulação, em contraste com a terapia de estrogênio oral. No entanto, doses suficientes de estradiol parenteral, por exemplo doses muito altas de valerato de estradiol por injeção intramuscular , podem, no entanto, ativar a coagulação, provavelmente aumentando o risco de TEV.

Além da via de administração , o tipo de estrogênio influencia o risco de TEV. Os estrogênios conjugados orais estão associados a um risco maior de TEV do que o estradiol oral. As pílulas anticoncepcionais contendo estradiol e valerato de estradiol estão associadas a um risco menor de TEV do que as pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol . O risco relativo de TEV é considerado mais alto com etinilestradiol oral, intermediário com estrogênios conjugados orais, baixo com estradiol oral e valerato de estradiol parenteral e muito baixo com estradiol transdérmico. Pensa-se que os estrogênios conjugados e o etinilestradiol apresentam um risco maior de TEV do que o estradiol porque são resistentes ao metabolismo hepático e têm uma influência desproporcional na produção hepática de fatores de coagulação.

A combinação de estradiol oral ou transdérmico e uma progestina está associada a um risco maior de TEV do que o estradiol sozinho. A didrogesterona está associada a um risco menor do que outras progestinas, como acetato de medroxiprogesterona e noretisterona , enquanto a progesterona oral não está associada a nenhum aumento no risco de TEV. Mais velhos idade , maior peso corporal , inferior a actividade física , e de fumar estão todos associados a um maior risco de tromboembolismo venoso com a terapia de estrogénio oral. O risco de TEV com terapia com estrogênio é maior no início do tratamento, principalmente durante o primeiro ano, e diminui com o tempo.

O risco absoluto de TEV com terapia com estrogênio e / ou progesterona é pequeno. Mulheres que não tomam pílula anticoncepcional ou terapia hormonal têm um risco de TEV de cerca de 1 a 5 em 10.000 mulheres por ano. Em mulheres que tomam pílula anticoncepcional contendo etinilestradiol e um progestágeno, o risco de TEV está na faixa de 3 a 10 em 10.000 mulheres por ano. As pílulas anticoncepcionais contendo valerato de estradiol e uma progestina estão associadas a cerca de metade do risco de TEV de pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol / progestina. A terapia hormonal para mulheres transexuais também está associada a um risco menor de TEV do que as pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol e uma progesterona. O risco de TEV durante a gravidez , quando os estrogênios e a progesterona aumentam para níveis muito altos, é de 5 a 20 em 10.000 mulheres por ano, enquanto o risco é de 40 a 65 por 10.000 mulheres por ano durante o período pós - parto .

Efeitos a longo prazo

Os possíveis efeitos colaterais incomuns, mas graves, dos estrogênios associados à terapia de longo prazo podem incluir câncer de mama , câncer uterino , derrame , ataque cardíaco , coágulos sanguíneos , demência , doença da vesícula biliar e câncer de ovário . Os sinais de alerta desses efeitos colaterais graves incluem caroços nos seios , sangramento vaginal incomum, tontura , desmaio , alterações na fala , fortes dores de cabeça, dor no peito , falta de ar , dor nas pernas, alterações na visão e vômitos .

Devido aos riscos para a saúde observados com a combinação de estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona nos estudos da Women's Health Initiative (WHI) (veja abaixo), o rótulo da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para Estrace (estradiol) recomenda o uso de estrogênios na terapia hormonal da menopausa apenas pelo menor tempo possível e com a menor dose eficaz. Embora a FDA afirme que não se sabe se esses riscos se generalizam para o estradiol (sozinho ou em combinação com a progesterona ou uma progestina), ela informa que, na ausência de dados comparáveis, os riscos devem ser considerados semelhantes. Quando usado para tratar os sintomas da menopausa, o FDA recomenda que a interrupção do estradiol deve ser tentada a cada três a seis meses por meio de uma redução gradual da dose.

A combinação de estradiol transdérmico ou vaginal bioidêntico e progesterona oral ou vaginal parece ser uma forma mais segura de terapia hormonal do que a combinação de estrogênios conjugados orais e acetato de medroxiprogesterona e pode não apresentar os mesmos riscos à saúde. As vantagens podem incluir risco reduzido ou nenhum risco de tromboembolismo venoso , doença cardiovascular e câncer de mama , entre outros.

Overdose

Os estrogênios são relativamente seguros em caso de overdose . Durante a gravidez , os níveis de estradiol aumentam para concentrações muito altas que chegam a 100 vezes os níveis normais. No final da gravidez, o corpo produz e secreta aproximadamente 100 mg de estrogênios, incluindo estradiol, estrona e estriol , por dia. Não foram descritos efeitos adversos graves em crianças pequenas após sobredosagem aguda de grandes doses de pílulas anticoncepcionais contendo estrogênio e progestogênio . Os sintomas de superdosagem de estrogênio podem incluir náusea , vômito , distensão abdominal , aumento de peso , retenção de água , sensibilidade mamária , corrimento vaginal , sangramento vaginal , pernas pesadas e cãibras nas pernas . Esses efeitos colaterais podem ser diminuídos com a redução da dosagem de estrogênio.

Interações

Os indutores das enzimas do citocromo P450 , como o CYP3A4 , como a erva de São João , o fenobarbital , a carbamazepina e a rifampicina, diminuem os níveis circulantes do estradiol ao acelerar seu metabolismo , enquanto os inibidores das enzimas do citocromo P450, como o CYP3A4, como a eritromicina , cimetidina , claritromoleicina , itroconazol , itroconazol , ritonavir e suco de toranja podem retardar seu metabolismo, resultando em níveis aumentados de estradiol na circulação. Há uma interação entre o estradiol e o álcool de tal forma que o álcool aumenta consideravelmente os níveis circulantes de estradiol durante a terapia de estradiol oral e também aumenta os níveis de estradiol em mulheres normais na pré-menopausa e com a terapia de estradiol parenteral. Isso parece ser devido a uma diminuição na atividade hepática da 17β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 (17β-HSD2) e, portanto, à inativação do estradiol em estrona devido a um aumento mediado pelo álcool na proporção de NADH para NAD no fígado. A espironolactona pode reduzir a biodisponibilidade de altas doses de estradiol oral.

Farmacologia

Farmacodinâmica

O estradiol é um estrogênio , ou um agonista dos receptores de estrogênio (ERs), ERα e ERβ . Também é um agonista dos receptores de estrogênio de membrana (mERs), incluindo o GPER , G _q -mER , ER-X e ERx . O estradiol é altamente seletivo para esses ERs e mERs e não interage de maneira importante com outros receptores de hormônios esteróides . É muito mais potente como estrogênio do que outros estrogênios bioidênticos, como a estrona e o estriol . Administrado por injeção subcutânea em camundongos, o estradiol é cerca de 10 vezes mais potente do que a estrona e cerca de 100 vezes mais potente do que o estriol.

Os ERs são expressos amplamente por todo o corpo, incluindo nos seios , útero , vagina , gordura , pele , ossos , fígado , glândula pituitária , hipotálamo e outras partes do cérebro . Da mesma forma, o estradiol tem vários efeitos em todo o corpo. Entre outros efeitos, o estradiol produz o desenvolvimento da mama , feminização , mudanças no sistema reprodutor feminino , mudanças na síntese de proteínas do fígado e mudanças na função cerebral . Os efeitos do estradiol podem influenciar a saúde de maneiras positivas e negativas. Além dos efeitos mencionados, o estradiol tem efeitos antigonadotrópicos devido à sua atividade estrogênica, podendo inibir a ovulação e suprimir a produção de hormônios sexuais gonadais . Em dosagens suficientemente altas, o estradiol é uma poderosa antigonadotrofina, capaz de suprimir os níveis de testosterona na faixa castrada / feminina nos homens.

Existem diferenças entre o estradiol e outros estrogênios, como estrogênios não bioidênticos como estrogênios conjugados naturais e estrogênios sintéticos como etinilestradiol e dietilestilbestrol , com implicações para a farmacodinâmica e farmacocinética , bem como eficácia , tolerabilidade e segurança .

Farmacocinética

O estradiol pode ser administrado por várias vias de administração . Estes incluem oral , bucal , sublingual , intranasal , transdérmico ( géis , cremes , adesivos ), vaginal ( comprimidos , cremes, anéis , supositórios ), retal , por injeção intramuscular ou subcutânea (em óleo ou aquoso ) e como um implante subcutâneo . A farmacocinética do estradiol, incluindo sua biodisponibilidade , metabolismo , meia-vida biológica e outros parâmetros, difere conforme a via de administração. Da mesma forma, a potência do estradiol e seus efeitos locais em certos tecidos , principalmente o fígado , também diferem pela via de administração. Em particular, a via oral está sujeita a um alto efeito de primeira passagem , que resulta em altos níveis de estradiol e consequentes efeitos estrogênicos no fígado e baixa potência devido ao metabolismo hepático e intestinal de primeira passagem em metabólitos como estrona e conjugados de estrogênio . Por outro lado, este não é o caso das vias parenterais (não orais), que desviam dos intestinos e do fígado.

Diferentes vias e dosagens de estradiol podem atingir níveis de estradiol circulantes amplamente variados. Para fins de comparação com as circunstâncias fisiológicas normais, os níveis circulantes do ciclo menstrual de estradiol em mulheres na pré-menopausa são 40 pg / mL na fase folicular inicial, 250 pg / mL no meio do ciclo e 100 pg / mL durante o meio-lúteo Estágio. Os níveis médios integrados de estradiol circulante em mulheres na pré-menopausa ao longo de todo o ciclo menstrual foram relatados como na faixa de 80 e 150 pg / mL, de acordo com algumas fontes.

Química

v t e Estruturas dos principais estrogênios endógenos Estrona (E1) Estradiol (E2) Estriol (E3) Estetrol (E4) Observe os grupos hidroxil (–OH) : estrona (E1) tem um, estradiol (E2) tem dois, estriol (E3) tem três e estetrol (E4) tem quatro.

O estradiol é um esteróide de estrano que ocorre naturalmente . É também conhecido como 17β-estradiol (para distingui-lo do 17α-estradiol ) ou como estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol. Possui dois grupos hidroxila , um na posição C3 e outro na posição C17β, bem como três ligações duplas no anel A (o núcleo estra-1,3,5 (10) -trieno ). Devido aos seus dois grupos hidroxila, o estradiol é freqüentemente abreviado como E2. Os estrogênios estruturalmente relacionados, estrona (E1), estriol (E3) e estetrol (E4) têm um, três e quatro grupos hidroxila, respectivamente.

Hemihidrato

Uma forma hemihidratada de estradiol, hemihidrato de estradiol, é amplamente utilizada na medicina, sob um grande número de marcas, de forma semelhante ao estradiol. Em termos de atividade e bioequivalência , o estradiol e seu hemihidrato são idênticos, com as únicas disparidades sendo uma diferença de aproximadamente 3% na potência por peso (devido à presença de moléculas de água na forma hemihidratada da substância) e uma taxa de liberação mais lenta com certas formulações do hemihidrato. Isso porque o estradiol hemihidratado é mais hidratado que o estradiol anidro e, por isso, é mais insolúvel em água em comparação, o que resulta em taxas de absorção mais lentas com formulações específicas da droga, como comprimidos vaginais. O hemi-hidrato de estradiol também demonstrou resultar em menor absorção sistêmica como uma formulação de comprimido vaginal em relação a outras formulações de estradiol tópico, como cremes vaginais. O hemihidrato de estradiol é usado no lugar do estradiol em alguns produtos de estradiol.

Derivados

Uma variedade de C17β e / ou C3 éster prodrogas de estradiol, tais como estradiol de etilo , benzoato de estradiol , cipionato de estradiol , estradiol, dipropionato , estradiol enantato , undecilato de estradiol , valerato de estradiol , e fosfato de poliestradiol (um éster de estradiol em polimérico forma), entre muitos outros, foram desenvolvidos e introduzidos para uso médico como estrogênios. O fosfato de estramustina também é um éster de estradiol, mas com uma porção de mostarda de nitrogênio ligada, e é usado como um agente antineoplásico citostático no tratamento do câncer de próstata. O acetato de cloxestradiol e o promestriene são pró-fármacos do estradiol do éter que também foram introduzidos para uso médico como estrogênios, embora sejam pouco conhecidos e raramente usados.

Derivados sintéticos de estradiol usados ​​como estrogênios incluem etinilestradiol , sulfonato de etinilestradiol , mestranol , metilestradiol , moxestrol e quinestrol , todos os quais são derivados de estradiol 17α- substituídos . Derivados sintéticos de estradiol usados ​​em pesquisas científicas incluem 8β-VE2 e 16α-LE2 .

• v
• t
• e

Propriedades estruturais de ésteres de estradiol selecionados

Estrogênio	Estrutura	Ester (es)				Mol. Relativo peso	Conteúdo E2 relativo b	logP c
		Cargos	Moiet (s)	Modelo	Comprimento a
Estradiol		-	-	-	-	1,00	1,00	4,0
Acetato de estradiol		C3	Ácido etanóico	Ácido graxo de cadeia linear	2	1,15	0,87	4,2
Benzoato de estradiol		C3	Ácido benzenocarboxílico	Ácido graxo aromático	- (~ 4-5)	1,38	0,72	4,7
Dipropionato de Estradiol		C3, C17β	Ácido propanóico (× 2)	Ácido graxo de cadeia linear	3 (× 2)	1,41	0,71	4,9
Valerato de estradiol		C17β	Ácido pentanóico	Ácido graxo de cadeia linear	5	1,31	0,76	5,6-6,3
Butirato de benzoato de estradiol		C3, C17β	Ácido benzóico , ácido butírico	Ácido graxo misto	- (~ 6, 2)	1,64	0,61	6,3
Cipionato de estradiol		C17β	Ácido ciclopentilpropanóico	Ácido graxo aromático	- (~ 6)	1,46	0,69	6,9
Enantato de estradiol		C17β	Ácido heptanóico	Ácido graxo de cadeia linear	7	1,41	0,71	6,7-7,3
Dienantato de estradiol		C3, C17β	Ácido heptanóico (× 2)	Ácido graxo de cadeia linear	7 (× 2)	1,82	0,55	8,1-10,4
Undecilato de estradiol		C17β	Ácido undecanóico	Ácido graxo de cadeia linear	11	1,62	0,62	9,2-9,8
Estearato de estradiol		C17β	Ácido octadecanóico	Ácido graxo de cadeia linear	18	1,98	0,51	12,2-12,4
Diestearato de estradiol		C3, C17β	Ácido octadecanóico (× 2)	Ácido graxo de cadeia linear	18 (× 2)	2,96	0,34	20,2
Sulfato de estradiol		C3	Ácido sulfúrico	Conjugado solúvel em água	-	1,29	0,77	0,3–3,8
Glucuronídeo de estradiol		C17β	Ácido glucurónico	Conjugado solúvel em água	-	1,65	0,61	2,1-2,7
Fosfato de estramustina d		C3, C17β	Normustina , ácido fosfórico	Conjugado solúvel em água	-	1,91	0,52	2,9-5,0
Fosfato de Poliestradiol e		C3 – C17β	Ácido fosfórico	Conjugado solúvel em água	-	1,23 f	0,81 f	2,9 g
Notas de rodapé: a = Comprimento do éster em átomos de carbono para ácidos graxos de cadeia linear ou comprimento aproximado do éster em átomos de carbono para ácidos graxos aromáticos . b = Conteúdo relativo de estradiol por peso (isto é, exposição estrogênica relativa ). c = Coeficiente de partição octanol / água experimental ou previsto (isto é, lipofilicidade / hidrofobicidade ). Obtido em PubChem , ChemSpider e DrugBank . d = Também conhecido como fosfato de estradiol normustina . e = Polímero de fosfato de estradiol (~ 13 unidades de repetição ). f = Peso molecular relativo ou conteúdo de estradiol por unidade de repetição. g = logP da unidade de repetição (isto é, fosfato de estradiol). Fontes: Veja artigos individuais.

História

O estradiol foi descoberto e sintetizado pela primeira vez em 1933 por meio da redução da estrona . Posteriormente, o estradiol foi isolado pela primeira vez em 1935. Também era originalmente conhecido como diidroxestrina , diidrofoliculina ou alfa-estradiol .

O estradiol foi introduzido pela primeira vez para uso médico, na forma de benzoato de estradiol , um pró - fármaco éster de estradiol de ação curta administrado por injeção intramuscular em solução de óleo , sob a marca Progynon B em 1933. O próprio estradiol também foi comercializado nas décadas de 1930 e 1940 na forma de comprimidos orais e soluções , supositórios vaginais e pomadas tópicas sob uma variedade de marcas, incluindo Dimenformon , Gynoestryl , Ovocyclin , Progynon e Progynon DH . Supositórios de estradiol vaginais comercializados também foram usados ​​por via retal . O dipropionato de estradiol , outro éster de estradiol de ação curta em solução de óleo para uso por injeção intramuscular, foi comercializado sob a marca Di-Ovocylin em 1939. Em contraste com a estrona, o estradiol nunca foi comercializado em solução de óleo para injeção intramuscular. Isso se deve à sua curta duração de ação e à disponibilidade de ésteres de estradiol de ação prolongada, como o benzoato de estradiol e o dipropionato de estradiol.

A distribuição de estrogênios por spray nasal foi estudada em 1929, e um spray nasal de estradiol para uso local foi comercializado pela Schering sob a marca Progynon DH Nasal Spray em 1941. A administração sublingual de estradiol foi descrita pela primeira vez no início dos anos 1940. Os comprimidos de estradiol bucal foram comercializados pela Schering sob a marca Progynon Buccal Tablets em 1949. Os comprimidos de estradiol para uso por via sublingual foram comercializados sob a marca Estradiol Membrettes em 1950, bem como sob a marca Diogynets em 1952. Mais tempo de ação ésteres de estradiol em solução de óleo como valerato de estradiol ( Delestrogen , Progynon Depot ), cipionato de estradiol ( Depo-Estradiol ) e undecilato de estradiol ( Delestrec , Progynon Depot 100 ), bem como o polimérico estradiol fosfato de poliestradiol éster em solução aquosa ( Estradurina ) , foram desenvolvidos e introduzidos para uso por injeção intramuscular na década de 1950.

Devido à má absorção e baixa potência em relação a outros estrogênios, o estradiol oral não era amplamente usado até o início dos anos 1970. Em vez disso, estrogênios como estrogênios conjugados , etinilestradiol e dietilestilbestrol foram tipicamente usados ​​por via oral. Em 1966, o valerato de estradiol oral foi introduzido pela Schering para uso médico sob a marca Progynova . A esterificação do estradiol, como no valerato de estradiol, melhorou sua estabilidade metabólica com a administração oral. Estudos na década de 1960 mostraram que a micronização de esteróides como a espironolactona e o acetato de noretisterona melhorou várias vezes sua absorção e potência oral. Em 1972, a micronização do estradiol foi estudada em mulheres e também melhorou a absorção e a potência do estradiol por via oral. Posteriormente, o estradiol micronizado oral foi introduzido para uso médico nos Estados Unidos sob a marca Estrace em 1975. No entanto, o valerato de estradiol micronizado oral foi introduzido pela Schering em 1968. O estradiol micronizado oral e o valerato de estradiol oral têm biodisponibilidade semelhante e são ambos agora amplamente utilizado em todo o mundo.

Após a introdução do estradiol micronizado oral, o estradiol micronizado vaginal e intranasal foi avaliado em 1977 e ambos posteriormente introduzidos.

O primeiro gel de estradiol transdérmico, um gel hidroalcoólico conhecido como EstroGel , foi descrito inicialmente em 1980 e foi introduzido na Europa por volta de 1981. O gel de estradiol transdérmico não se tornou disponível nos Estados Unidos até 2004, quando o EstroGel foi introduzido neste país também. Uma emulsão transdérmica de estradiol, Estrasorb , também foi comercializada nos Estados Unidos em 2003. Um dos primeiros relatórios de adesivos transdérmicos de estradiol foi publicado em 1983. Estraderm , um adesivo reservatório e o primeiro adesivo transdérmico de estradiol a ser comercializado, foi introduzido na Europa em 1985 e nos Estados Unidos em 1986. Os primeiros adesivos de estradiol de matriz transdérmica ser introduzido foram Climara e Vivelle entre 1994 e 1996, e foram acompanhados por muitos outros.

O etinilestradiol , um derivado sintético do estradiol, foi sintetizado a partir do estradiol por Inhoffen e Hohlweg em 1938 e foi introduzido para uso oral pela Schering nos Estados Unidos sob a marca Estinyl em 1943. A partir da década de 1950, o etinilestradiol passou a ser amplamente utilizado no controle de natalidade comprimidos . As pílulas anticoncepcionais contendo estradiol foram inicialmente estudadas na década de 1970, com o primeiro relatório publicado em 1977. O desenvolvimento de pílulas anticoncepcionais contendo estradiol foi motivado pelos riscos trombóticos do etinilestradiol que foram descobertos nas décadas de 1960 e 1970. Mais de 15 tentativas foram feitas no desenvolvimento de uma pílula anticoncepcional contendo estradiol a partir da década de 1970, mas não tiveram sucesso devido a padrões de sangramento menstrual inaceitáveis . O valerato de estradiol / acetato de ciproterona ( Femilar ) foi introduzido para uso como pílula anticoncepcional na Finlândia em 1993, mas nunca foi comercializado em outro lugar. Posteriormente, o valerato / dienogest de estradiol ( Natazia , Qlaira ) foi comercializado como uma pílula anticoncepcional em 2008 e o acetato de estradiol / nomegestrol ( Naemis , Zoely ) foi introduzido em 2012.

Sociedade e cultura

Nomes genéricos

Estradiol é o nome genérico do estradiol em inglês americano e seus INN , USAN , USP , BAN , DCF e JAN . Estradiolo é o nome de estradiol em italiano e o DCIT e estradiolum é seu nome em latim , enquanto seu nome permanece o mesmo como estradiol em espanhol , português , francês e alemão . Oestradiol era o antigo BAN do estradiol e seu nome em inglês britânico , mas a grafia foi eventualmente alterada para estradiol . Quando o estradiol é fornecido em sua forma hemihidratada, sua DCI é o estradiol hemihidratado .

Nomes de marcas

Estradiol é comercializado sob um grande número de marcas em todo o mundo. Exemplos das principais marcas em que o estradiol foi comercializado incluem Climara, Climen, Dermestril, Divigel, Estrace, Natifa, Estraderm, Estraderm TTS, Estradot, Estreva, Estrimax, Estring, Estrofem, EstroGel, Evorel, Fem7 (ou FemSeven), Imvexxy, Menorest, Oesclim, OestroGel, Sandrena, Systen e Vagifem. O valerato de estradiol é comercializado principalmente como Progynova e Progynon-Depot, enquanto é comercializado como Delestrogen nos EUA. O cipionato de estradiol é usado principalmente nos EUA e é comercializado sob a marca Depo-Estradiol. O acetato de estradiol está disponível como Femtrace, Femring e Menoring.

O estradiol também está amplamente disponível em combinação com progestogênios. Está disponível em combinação com acetato de noretisterona sob as principais marcas Activelle, Cliane, Estalis, Eviana, Evorel Conti, Evorel Sequi, Kliogest, Novofem, Sequidot e Trisequens; com drospirenona como Angeliq; com didrogesterona como Femoston, Femoston Conti; e com acetato de nomegestrol como Zoely. O valerato de estradiol está disponível com acetato de ciproterona como Climen; com dienogest como Climodien e Qlaira; com norgestrel como Cyclo-Progynova e Progyluton; com levonorgestrel como Klimonorm; com acetato de medroxiprogesterona como Divina e Indivina; e com enantato de noretisterona como Mesigyna e Mesygest. O cipionato de estradiol está disponível com acetato de medroxiprogesterona como Cyclo-Provera, Cyclofem, Feminena, Lunelle e Novafem; enantato de estradiol com acetofeneto de algestona como Deladroxato e Topasel; e o benzoato de estradiol é comercializado com progesterona como Mestrolar e Nomestrol.

O valerato de estradiol também está amplamente disponível em combinação com o enantato de prasterona (enantato de DHEA) sob a marca Gynodian Depot.

Disponibilidade

O estradiol e / ou seus ésteres estão amplamente disponíveis em países de todo o mundo em uma variedade de formulações.

Estados Unidos

Vivelle-Dot, um adesivo de estradiol.

Desde novembro de 2016, o estradiol está disponível nos Estados Unidos nas seguintes formas:

• Comprimidos orais (Femtrace (como acetato de estradiol ), Gynodiol, Innofem, genéricos )
• Adesivos transdérmicos (Alora, Climara, Esclim, Estraderm, FemPatch, Menostar, Minivelle, Vivelle, Vivelle-Dot, genéricos)
• Géis tópicos (Divigel, Elestrin, EstroGel, Sandrena), emulsões (Estrasorb) e sprays (Evamist)
• Comprimidos vaginais (Vagifem, genéricos), cremes (Estrace), inserções (Imvexxy) e anéis (Estring, Femring (como acetato de estradiol))
• Solução de óleo para injeção intramuscular (Delestrogênio (como valerato de estradiol ), Depo-Estradiol (como cipionato de estradiol ))

Valerato de estradiol oral (Progynova) e outros ésteres de estradiol que são usados ​​por injeção como benzoato de estradiol , enantato de estradiol e undecilato de estradiol não são comercializados nos EUA . O fosfato de poliestradiol (Estradurina) era comercializado nos EUA anteriormente, mas não está mais disponível.

O estradiol também está disponível nos EUA em combinação com progestágenos para o tratamento dos sintomas da menopausa e como um anticoncepcional hormonal combinado:

• Cápsulas orais cheias de óleo com progesterona ( Bijuva )
• Comprimidos orais com drospirenona ( Angeliq ) e acetato de noretisterona ( Activella , Amabelz ) e como valerato de estradiol com dienogest ( Natazia )
• Adesivos transdérmicos com levonorgestrel ( Climara Pro ) e acetato de noretisterona ( Combipatch )

Estradiol e ésteres de estradiol também estão disponíveis em preparações personalizadas de farmácias de manipulação nos Estados Unidos. Isso inclui implantes de pellets subcutâneos, que não estão disponíveis nos Estados Unidos como medicamentos aprovados pela FDA. Além disso, os cremes tópicos que contêm estradiol são geralmente regulamentados como cosméticos em vez de medicamentos nos Estados Unidos e, portanto, também são vendidos sem receita e podem ser comprados sem receita na Internet .

Outros países

Implantes farmacêuticos de pellets subcutâneos de estradiol estavam anteriormente disponíveis no Reino Unido e Austrália sob a marca Estradiol Implants or Oestradiol Implants ( Organon ; 25, 50 ou 100 mg), mas foram descontinuados. No entanto, um implante subcutâneo de estradiol com a marca Meno-Implant (Organon; 20 mg) continua disponível na Holanda . Anteriormente, por exemplo nas décadas de 1970 e 1980, outros produtos de implante de estradiol subcutâneo, como Progynon Pellets (Schering; 25 mg) e Estropel Pellets (25 mg; Bartor Pharmacol) foram comercializados. Diz-se que os implantes farmacêuticos de estradiol têm sido usados ​​quase exclusivamente no Reino Unido. Implantes subcutâneos de estradiol também estão disponíveis como produtos compostos personalizados em alguns países. Em 2019, o estradiol tornou-se “esgotado há muito tempo” no Reino Unido.

Uso

Além do etinilestradiol usado em pílulas anticoncepcionais , o estradiol foi o estrogênio mais usado nos Estados Unidos em 2016, com 13,4 milhões de prescrições no total. O próximo estrogênio mais usado nos Estados Unidos em 2016 foram os estrogênios conjugados , com 4,2 milhões de prescrições totais preenchidas.

Custo

Os comprimidos de estradiol oral genérico são muito mais baratos do que outras formas de estradiol, como o gel transdérmico e adesivos e anéis vaginais .

Pesquisar

Uma variedade de pílulas anticoncepcionais combinadas contendo estradiol foram estudadas, mas nunca comercializadas. Além disso, uma variedade de anticoncepcionais injetáveis ​​combinados contendo estradiol foram estudados, mas nunca comercializados.

O estradiol foi estudado no tratamento da depressão pós- parto e psicose pós - parto .

Os estrogênios, como o estradiol, parecem melhorar o desejo e a função sexual das mulheres. No entanto, a evidência disponível em geral não apóia o uso de estradiol e outros estrogênios para melhorar o desejo e a função sexual em mulheres a partir de 2016. Uma exceção é o uso de estrogênios para tratar a atrofia vaginal .

A terapia com estrogênio foi proposta como um tratamento potencial para o autismo, mas estudos clínicos são necessários.

Referências

Leitura adicional

• Kuhl H (2005). "Farmacologia de estrogênios e progestagênios: influência de diferentes vias de administração" (PDF) . Climatério . 8 Suplemento 1: 3–63. doi : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID  16112947 . S2CID  24616324 .
• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6 de dezembro de 2012). Estrogênios e Antiestrogênios I: Fisiologia e Mecanismos de Ação de Estrogênios e Antiestrogênios . Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-58616-3.
• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6 de dezembro de 2012). Estrogênios e Antiestrogênios II: Farmacologia e Aplicação Clínica de Estrogênios e Antiestrogênios . Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-60107-1.
• Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J (2012). "Uma visão geral do desenvolvimento de anticoncepcionais orais combinados contendo estradiol: foco em valerato de estradiol / dienogest" . Gynecol. Endocrinol . 28 (5): 400–8. doi : 10.3109 / 09513590.2012.662547 . PMC  3399636 . PMID  22468839 .
• Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (2013). "Etinilestradiol e 17β-estradiol em contraceptivos orais combinados: farmacocinética, farmacodinâmica e avaliação de risco". Contracepção . 87 (6): 706–27. doi : 10.1016 / j.contraception.2012.12.011 . PMID  23375353 .

links externos

• "Estradiol" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.