Sarcoma de Ewing - Ewing's sarcoma

sarcoma de Ewing
Outros nomes Sarcoma de Ewing, tumor neuroectodérmico primitivo periférico, tumor de Askin e família de tumores sarcoma de Ewing
Sarcoma de Ewing - PAS - mag.jpg muito alto
Micrografia de sarcoma de Ewing metastático (à direita da imagem) no pulmão normal (à esquerda da imagem). Coloração PAS .
Pronúncia
Especialidade Oncologia
Sintomas Inchaço e dor perto do tumor
Complicações Derrame pleural , paraplegia
Início usual 10 a 20 anos
Causas Desconhecido
Método de diagnóstico Biópsia de tecido
Diagnóstico diferencial Osteossarcoma , neuroblastoma , osteomielite , granuloma eosinofílico
Tratamento Quimioterapia , radioterapia , cirurgia, transplante de células-tronco
Prognóstico Sobrevivência em cinco anos ~ 70%
Frequência 1 por milhão de pessoas (EUA)

O sarcoma de Ewing é um tipo de câncer que pode ser um sarcoma ósseo ou um sarcoma de partes moles . Os sintomas podem incluir inchaço e dor no local do tumor, febre e fratura óssea . As áreas mais comuns onde começa são as pernas, a pelve e a parede torácica. Em cerca de 25% dos casos, o câncer já se espalhou para outras partes do corpo no momento do diagnóstico. As complicações podem incluir derrame pleural ou paraplegia .

A causa do sarcoma de Ewing é desconhecida. A maioria dos casos parece ocorrer aleatoriamente. Às vezes, é agrupado com tumores neuroectodérmicos primitivos , em uma categoria conhecida como família de tumores Ewing . O mecanismo subjacente frequentemente envolve uma mudança genética conhecida como translocação recíproca . O diagnóstico é baseado na biópsia do tumor.

O tratamento geralmente inclui quimioterapia , radioterapia , cirurgia e transplante de células-tronco . Terapia direcionada e imunoterapia estão sendo estudadas. A sobrevida em cinco anos é de cerca de 70%. Vários fatores, no entanto, afetam essa estimativa.

James Ewing em 1920 estabeleceu que o tumor é um tipo distinto de câncer. Afeta cerca de uma em um milhão de pessoas por ano nos Estados Unidos. O sarcoma de Ewing ocorre com mais frequência em adolescentes e adultos jovens e representa 2% dos cânceres infantis . Os caucasianos são afetados com mais freqüência do que os afro-americanos ou asiáticos. Os homens são afetados com mais freqüência do que as mulheres.

sinais e sintomas

Distribuição do sarcoma de Ewing: As localizações mais frequentes são os ossos longos e grandes e a pelve.

O sarcoma de Ewing é mais comum em homens (1,6 homens: 1 mulher) e geralmente se apresenta na infância ou no início da idade adulta, com pico entre 10 e 20 anos de idade. Pode ocorrer em qualquer parte do corpo, mas mais comumente na pelve e nos ossos tubulares longos proximais, especialmente ao redor das placas de crescimento. As diáfises do fêmur são os locais mais comuns, seguidos da tíbia e do úmero . Trinta por cento são abertamente metastáticos na apresentação, enquanto 10-15% das pessoas apresentam uma fratura patológica no momento do diagnóstico. As pessoas geralmente sentem dores nos ossos extremas. Raramente, pode se desenvolver na vagina.

Os sinais e sintomas incluem febres intermitentes , anemia , leucocitose , aumento da taxa de sedimentação e outros sintomas de doença inflamatória sistêmica.

De acordo com o Bone Cancer Research Trust (BCRT), os sintomas mais comuns são dor localizada, inchaço e dor óssea esporádica com intensidade variável. É mais provável que o inchaço seja visível se o sarcoma estiver localizado em um osso próximo à superfície do corpo, mas quando ocorre em outros locais mais profundos do corpo, como na pelve, pode não ser visível.

Genética

A troca genética entre os cromossomos pode fazer com que as células se tornem cancerosas. A maioria dos casos de sarcoma de Ewing (cerca de 85%) é o resultado de um evento genético definidor; uma translocação recíproca entre os cromossomos 11 e 22, t (11,22), que funde o gene da região 1 do ponto de interrupção do sarcoma de Ewing ( EWSR1 ) do cromossomo 22 (que codifica a proteína EWS ) com o gene da integração 1 do vírus da leucemia de amigo ( FLI1 ) ( que codifica o fator de transcrição Friend Leukemia Integration 1 (FLI1), um membro da família de fatores de transcrição ETS ) do cromossomo 11 . A translocação cromossômica resultante faz com que o domínio de transativação EWS (que geralmente é silencioso no tipo selvagem) se torne muito ativo, o que leva à tradução de uma nova proteína de fusão EWS-FLI1 . As proteínas EWS estão envolvidas na meiose , maturação de linfócitos B, renovação de células-tronco hematopoéticas, reparo de DNA e senescência celular. Os fatores de transcrição ETS estão envolvidos na diferenciação celular e no controle do ciclo celular. A proteína de fusão EWS-FLI1 tem propriedades de transição de fase, permitindo a transição para compartimentos separados de fase semelhantes a líquido, consistindo em organelas sem membrana. Esta propriedade de transição de fase permite que a proteína de fusão acesse e ative regiões microssatélites do genoma que, de outra forma, seriam inacessíveis. Esta proteína de fusão pode converter geralmente regiões silenciosas da cromatina em potenciadores totalmente ativos, levando à oncogênese das células.

A proteína de fusão EWS-FLI1 também causa expressão variável do genoma por meio de mecanismos epigenéticos . A proteína de fusão faz isso recrutando enzimas que afetam a metilação do DNA , a acetilação das histonas e a inibição direta de microRNA não codificantes . EWS-FLI1 promove a acetilação das histonas, o que leva ao desenrolamento do DNA (que geralmente é enrolado firmemente em torno das histonas); esse relaxamento da cromatina faz com que o DNA seja mais acessível aos fatores de transcrição e, assim, aumenta a expressão dos genes associados. A metilação do DNA leva ao silenciamento do gene, pois impede a ligação do fator de transcrição. EWS-FLI1 reduz a metilação do DNA (que ocorre principalmente em áreas correspondentes a intensificadores de transcrição), levando ao aumento da expressão gênica. A proteína de fusão EWS-FLI1 inibe certos microRNAs de células (como miRNA-145). MiRNA-145 normalmente ativa complexos de silenciamento induzido por RNA (RISCs) para inibir ou degradar mRNA que está envolvido na pluripotência celular. Assim, a inibição de ESW-FLI1 do microRNA miRNA-145 leva ao aumento da pluripotência e diminuição da diferenciação das células e aumento da oncogênese.

Um estudo de associação do genoma (GWAS) identificou três loci de suscetibilidade localizados nos cromossomos 1, 10 e 15. Um estudo contínuo descobriu que o gene de suscetibilidade do sarcoma de Ewing EGR2 , que está localizado dentro do locus de suscetibilidade do cromossomo 10, é regulado pelo EWSR1- Oncogene de fusão FLI1 por meio de um microssatélite GGAA.

O EWS / FLI funciona como o regulador mestre. Outras translocações estão em t (21; 22) e t (7; 22). As células do sarcoma de Ewing são positivas para CD99 e MIC2 e negativas para CD45 .

Diagnóstico

Micrografia de um sarcoma de Ewing metastático com a clarificação citoplasmática característica na coloração H&E, que estava mostrando ser PAS positivo

O diagnóstico definitivo é baseado em achados histomorfológicos , imunohistoquímica e patologia molecular .

O sarcoma de Ewing é um tumor de pequenas células azuis redondas que normalmente tem um citoplasma claro na coloração de H&E , devido ao glicogênio . A presença do glicogênio pode ser demonstrada com coloração PAS positiva e coloração PAS diastase negativa . A imunocoloração característica é o CD99 , que marca difusamente a membrana celular . No entanto, como o CD99 não é específico para sarcoma de Ewing, vários marcadores imunohistoquímicos auxiliares podem ser empregados para apoiar o diagnóstico histológico. Os achados morfológicos e imunohistoquímicos são corroborados com uma translocação cromossômica associada , da qual várias ocorrem. A translocação mais comum, presente em cerca de 90% dos casos de sarcoma de Ewing, é t (11; 22) (q24; q12), que gera um fator de transcrição aberrante por meio da fusão do gene EWSR1 com o gene FLI1 .

O diagnóstico diferencial patológico é o agrupamento de tumores de pequenas células redondas e azuis, que inclui linfoma , rabdomiossarcoma alveolar e tumor desmoplásico de pequenas células redondas , entre outros.

Imagens médicas

Raio-X de uma criança com sarcoma de Ewing da tíbia

Em radiografias convencionais , os achados típicos do Sarcoma de Ewing consistem em múltiplas lesões ósseas líticas confluentes que têm um padrão "comido por traça" devido à destruição permeativa do osso. Haverá também um periósteo deslocado conforme a nova camada subperiosteal do osso começa a crescer no topo do tumor. Este periósteo elevado ou deslocado é consistente com o achado radiográfico clássico do triângulo de Codman . A reação proliferativa do osso também pode criar laminações delicadas que constituem as camadas do periósteo e dão a aparência radiográfica de uma casca de cebola. Filmes simples acrescentam informações valiosas na avaliação inicial ou na exibição. A ampla zona de transição (por exemplo, permeativa) é a característica de filme simples mais útil na diferenciação de lesões líticas benignas versus agressivas ou malignas.

Corte de imagem de ressonância magnética mostrando sarcoma de Ewing do quadril esquerdo (área em branco mostrada à direita)

A ressonância magnética (MRI) deve ser usada rotineiramente na investigação de tumores malignos. Ele mostrará toda a extensão do tecido ósseo e mole e relacionará o tumor a outras estruturas anatômicas próximas (por exemplo, vasos). O contraste de gadolínio não é necessário, pois não fornece informações adicionais sobre os estudos sem contraste, embora alguns pesquisadores atuais argumentem que a ressonância magnética dinâmica com contraste pode ajudar a determinar a quantidade de necrose dentro do tumor, ajudando assim a determinar a resposta ao tratamento antes da cirurgia.

A tomografia axial computadorizada (TC) também pode ser usada para definir a extensão extraóssea do tumor, especialmente no crânio, coluna, costelas e pelve. Tanto a TC quanto a ressonância magnética podem ser usadas para acompanhar a resposta à radiação e / ou quimioterapia . A cintilografia óssea também pode ser usada para acompanhar a resposta do tumor à terapia.

No grupo de tumores malignos de pequenas células redondas que inclui sarcoma de Ewing, linfoma ósseo e osteossarcoma de pequenas células, o córtex pode parecer quase normal radiograficamente, enquanto o crescimento permeativo ocorre ao longo dos canais de Havers. Esses tumores podem ser acompanhados por uma grande massa de tecido mole, enquanto quase nenhuma destruição óssea é visível. As radiografias freqüentemente não mostram sinais de destruição cortical.

Radiograficamente, o sarcoma de Ewing apresenta-se como radiolucências destrutivas "comidas por traças" da medula e erosão do córtex com expansão.

Diagnóstico diferencial

Outras entidades com apresentações clínicas semelhantes incluem osteomielite , osteossarcoma (especialmente osteossarcoma telangiectático) e granuloma eosinofílico . Neoplasias de tecidos moles, como sarcoma pleomórfico indiferenciado (histiocitoma fibroso maligno) que erodem no osso adjacente também podem ter uma aparência semelhante. O acúmulo de evidências sugere que os sarcomas positivos para EWSR1-NFATc2, que anteriormente eram considerados possivelmente pertencentes à família de tumores Ewing, diferem do sarcoma de Ewing em sua genética, transcriptoma e perfis epigênicos e epidemiológicos, indicando que eles podem representar uma entidade tumoral distinta.

Tratamento

Quase todas as pessoas recebem quimioterapia multifármaco (na maioria das vezes vincristina , doxorrubicina , ciclofosfamida , ifosfamida e etoposídeo ), bem como controle local da doença com cirurgia e / ou radiação. Uma abordagem agressiva é necessária porque quase todas as pessoas com doença aparentemente localizada no momento do diagnóstico realmente têm doença metastática assintomática.

A ressecção cirúrgica pode envolver salvamento do membro ou amputação . A excisão completa no momento da biópsia pode ser realizada se a malignidade for confirmada no momento do exame. A duração do tratamento varia de acordo com a localização e o estágio da doença no momento do diagnóstico. A quimioterapia radical pode ser tão curta quanto seis tratamentos em ciclos de três semanas, mas a maioria das pessoas faz quimioterapia por 6 a 12 meses e radioterapia por 5 a 8 semanas. A radioterapia tem sido usada para doenças localizadas. O tumor tem a propriedade única de ser altamente sensível à radiação, às vezes reconhecida pela frase "derretendo como neve", mas a principal desvantagem é que ele reaparece dramaticamente depois de algum tempo.

Os oligodeoxinucleotídeos anti-sentido foram propostos como possível tratamento por regulação negativa da expressão da proteína de fusão oncogênica associada ao desenvolvimento do sarcoma de Ewing resultante da translocação do gene EWS-ETS. Além disso, o derivado de retinóide sintético fenretinida (4-hidroxi (fenil) retinamida) foi relatado como indutor de altos níveis de morte celular em linhagens celulares de sarcoma de Ewing in vitro e para retardar o crescimento de xenoenxertos em modelos de camundongos in vivo .

Na maioria dos cânceres pediátricos, incluindo sarcoma, a radiação de feixe de prótons (também conhecida como terapia de prótons ) fornece uma dose igualmente eficaz para o tumor, com menos danos ao tecido normal circundante em comparação com a radiação de fótons.

Prognóstico

O estadiamento tenta distinguir pessoas com doença localizada daquelas com doença metastática. As áreas mais comuns de metástase são os pulmões, osso e medula óssea, com áreas menos comuns de metástase sendo os gânglios linfáticos, fígado e cérebro. A presença de doença metastática é o fator prognóstico mais importante no sarcoma de Ewing com a taxa de sobrevida de 5 anos sendo apenas 30% quando a metástase está presente no momento do diagnóstico, em comparação com uma taxa de sobrevida de 5 anos de 70% sem metástase presente. Outro fator prognóstico importante é a localização do tumor primário; os tumores proximais (localizados na pelve e no sacro) são indicadores de pior prognóstico em comparação com os tumores mais distais. Outros fatores associados a um mau prognóstico incluem uma grande neoplasia primária, idade mais avançada no momento do diagnóstico (mais de 18 anos) e níveis aumentados de desidrogenase láctica (LDH).

A sobrevida de cinco anos para doença localizada é superior a 70% após a terapia. Antes do uso da quimioterapia multi-medicamentosa, a sobrevida em longo prazo era inferior a 10%. O desenvolvimento da terapia multidisciplinar com quimioterapia, irradiação e cirurgia aumentou as taxas atuais de sobrevida de longo prazo na maioria dos centros clínicos para mais de 50%. No entanto, algumas fontes afirmam que é de 25-30%.

A pesquisa retrospectiva mostrou que dois receptores de quimiocinas, CXCR4 e CXCR7, podem ser usados ​​como fatores de prognóstico molecular. Pessoas que expressam níveis baixos de ambos os receptores de quimiocina têm as maiores chances de sobrevida em longo prazo com> 90% de sobrevida em cinco anos após o diagnóstico versus <30% de sobrevida em cinco anos para pacientes com níveis de expressão muito altos de ambos os receptores. Um estudo recente também sugeriu um papel para SOX2 como um biomarcador prognóstico independente que pode ser usado para identificar pacientes com alto risco de recidiva do tumor.

Epidemiologia

Os sarcomas de Ewing representam 16% dos sarcomas ósseos primários. Nos Estados Unidos, são mais comuns na segunda década de vida, com uma taxa de 0,3 casos por milhão em crianças menores de 3 anos de idade e até 4,6 casos por milhão em adolescentes de 15 a 19 anos. Internacionalmente, a taxa de incidência anual é em média de menos de 2 casos por milhão de crianças.

No Reino Unido, uma média de seis crianças é diagnosticada por ano, principalmente do sexo masculino nos estágios iniciais da puberdade. Devido à prevalência do diagnóstico na adolescência, pode haver uma ligação entre o início da puberdade e os estágios iniciais da doença, embora nenhuma pesquisa confirme essa hipótese.

Um grupo de três adolescentes não aparentados em Wake Forest, Carolina do Norte, foi diagnosticado com sarcoma de Ewing. Todas as três crianças foram diagnosticadas em 2011 e todas frequentaram a mesma sala de aula temporária juntas enquanto a escola era reformada. Um quarto adolescente que morava nas proximidades foi diagnosticado em 2009. As chances desse agrupamento são consideradas significativas. O sarcoma de Ewing ocorre cerca de 10 a 20 vezes mais comumente em pessoas de ascendência europeia em comparação com pessoas de ascendência africana.

O sarcoma de Ewing é o segundo câncer ósseo mais comum em crianças e adolescentes, com prognóstico e desfecho desfavoráveis ​​em ~ 70% dos diagnósticos iniciais e 10-15% das recidivas.

Referências

Leitura adicional

Classificação
Fontes externas