Excitotoxicidade - Excitotoxicity

Baixo buffer de Ca 2+ e excitotoxicidade sob estresse fisiológico e condições fisiopatológicas em neurônios motores (NMs). O baixo tamponamento de Ca 2+ em MNs hipoglossais vulneráveis ​​da esclerose lateral amiotrófica (ALS) expõe as mitocôndrias a cargas mais altas de Ca 2+ em comparação com células altamente tamponadas. Sob condições fisiológicas normais, o neurotransmissor glutamato abre, canais do receptor de NMDA e de AMPA, e de tensão dependente de Ca 2+ canais(VDCC) com alta liberação de glutamato, que é retomado por EAAT1 e EAAT2. Isso resulta em um pequeno aumento no cálcio intracelular que pode ser tamponado na célula. Na ELA, um distúrbio nos canais do receptor de glutamato leva à alta condutividade do cálcio, resultando em altas cargas de Ca 2+ e aumento do risco de dano mitocondrial. Isso desencadeia a produção mitocondrial de espécies reativas de oxigênio (ROS), que então inibem a função glial EAAT2. Isso leva a mais aumentos na concentração de glutamato na sinapse e mais aumentos nos níveis de cálcio pós-sináptico, contribuindo para a vulnerabilidade seletiva dos MNs na ELA. Jaiswal et al ., 2009.

Na excitotoxicidade , as células nervosas sofrem danos ou morte quando os níveis de neurotransmissores de outra forma necessários e seguros , como glutamato , ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA) ou N-metil-D-aspártico ácido (NMDA) torna-se patologicamente alto, resultando em estimulação excessiva dos receptores . Por exemplo, quando os receptores de glutamato , como o receptor NMDA ou o receptor AMPA, encontram níveis excessivos do neurotransmissor excitatório glutamato, pode ocorrer dano neuronal significativo. O excesso de glutamato permite que altos níveis de íons de cálcio (Ca 2+ ) entrem na célula . O influxo de Ca 2+ nas células ativa várias enzimas, incluindo fosfolipases , endonucleases e proteases como a calpaína . Essas enzimas danificam as estruturas celulares, como componentes do citoesqueleto , membrana e DNA. Em sistemas adaptativos complexos e evoluídos, como a vida biológica, deve-se entender que os mecanismos raramente, ou nunca, são simplistas e diretos. Por exemplo, o NMDA em quantidades subtóxicas induz a sobrevivência neuronal a níveis tóxicos de glutamato.

Excitotoxicidade pode estar envolvida em câncer , lesão da medula espinhal , acidente vascular cerebral , lesão cerebral traumática , perda de audição (por meio de exposição excessiva ao ruído ou ototoxicidade ) e em doenças neurodegenerativas do sistema nervoso central , como esclerose múltipla , doença de Alzheimer , esclerose lateral amiotrófica (ELA) , Doença de Parkinson , alcoolismo , abstinência do álcool ou hiperamonemia e, especialmente , abstinência excessiva de benzodiazepina , e também doença de Huntington . Outras condições comuns que causam concentrações excessivas de glutamato em torno dos neurônios são a hipoglicemia . Os açúcares sanguíneos são o principal método de remoção de glutamato dos espaços inter-sinápticos no local do receptor NMDA e AMPA. Pessoas em choque excitotóxico nunca devem cair em hipoglicemia. Os pacientes devem receber 5% de glicose (dextrose) intravenosa durante o choque excitotóxico para evitar um perigoso acúmulo de glutamato em torno dos neurônios NMDA e AMPA. Quando o gotejamento IV de glicose a 5% (dextrose) não está disponível, níveis elevados de frutose são administrados por via oral. O tratamento é administrado durante os estágios agudos do choque excitotóxico junto com os antagonistas do glutamato. A desidratação deve ser evitada, pois também contribui para as concentrações de glutamato na fenda inter-sináptica e "o estado de mal epiléptico também pode ser desencadeado por um acúmulo de glutamato em torno dos neurônios inter-sinápticos".

História

Os efeitos nocivos do glutamato no sistema nervoso central foram observados pela primeira vez em 1954 por T. Hayashi, um cientista japonês que afirmou que a aplicação direta de glutamato causava convulsões , embora este relatório tenha passado despercebido por vários anos. DR Lucas e JP Newhouse , após notar que "doses únicas de 20-30gm [de glutamato de sódio em humanos] foram administradas por via intravenosa sem efeitos nocivos permanentes", observaram em 1957 que uma dose subcutânea descrita como "um pouco menos do que letal ", destruiu os neurônios das camadas internas da retina em camundongos recém-nascidos . Em 1969, John Olney descobriu que o fenômeno não se restringia à retina, mas ocorria em todo o cérebro , e cunhou o termo excitotoxicidade. Ele também avaliou que a morte celular era restrita aos neurônios pós - sinápticos , que os agonistas do glutamato eram tão neurotóxicos quanto sua eficiência para ativar os receptores de glutamato e que os antagonistas do glutamato podiam interromper a neurotoxicidade.

Em 2002, Hilmar Bading e colegas de trabalho descobriram que a excitotoxicidade é causada pela ativação de receptores NMDA localizados fora dos contatos sinápticos. A base molecular para a sinalização do receptor NMDA extra-sináptico tóxico foi descoberta em 2020, quando Hilmar Bading e colaboradores descreveram um complexo de sinalização de morte que consiste em receptor NMDA extra - sináptico e TRPM4 . A interrupção deste complexo usando inibidores de interface NMDAR / TRPM4 (também conhecidos como 'inibidores de interface') torna o receptor NMDA extra- sináptico não tóxico.

Fisiopatologia

A excitotoxicidade pode ocorrer a partir de substâncias produzidas no corpo ( excitotoxinas endógenas ). O glutamato é um excelente exemplo de excitotoxina no cérebro e também o principal neurotransmissor excitatório no sistema nervoso central dos mamíferos. Durante condições normais, a concentração de glutamato pode ser aumentada até 1 mM na fenda sináptica , que diminui rapidamente no lapso de milissegundos. Quando a concentração de glutamato ao redor da fenda sináptica não pode ser diminuída ou atinge níveis mais elevados, o neurônio se mata por um processo chamado apoptose .

Este fenômeno patológico também pode ocorrer após lesão cerebral e lesão da medula espinhal . Poucos minutos após a lesão da medula espinhal, as células neurais danificadas dentro do local da lesão derramam o glutamato no espaço extracelular, onde o glutamato pode estimular os receptores pré-sinápticos de glutamato para aumentar a liberação de glutamato adicional. Trauma cerebral ou acidente vascular cerebral podem causar isquemia , na qual o fluxo sanguíneo é reduzido a níveis inadequados. A isquemia é seguida pelo acúmulo de glutamato e aspartato no líquido extracelular , causando morte celular, agravada pela falta de oxigênio e glicose . A cascata bioquímica resultante da isquemia e envolvendo excitotoxicidade é chamada de cascata isquêmica . Por causa dos eventos resultantes da isquemia e ativação do receptor de glutamato, um coma químico profundo pode ser induzido em pacientes com lesão cerebral para reduzir a taxa metabólica do cérebro (sua necessidade de oxigênio e glicose) e economizar energia a ser usada para remover ativamente o glutamato . (O principal objetivo nos comas induzidos é reduzir a pressão intracraniana , não o metabolismo cerebral ).

Níveis elevados de glutamato extracelular levam à ativação de receptores NMDA permeáveis ​​a Ca 2+ nas bainhas de mielina e oligodendrócitos , deixando os oligodendrócitos suscetíveis a influxos de Ca 2+ e subsequente excitotoxicidade. Um dos resultados prejudiciais do excesso de cálcio no citosol é o início da apoptose por meio do processamento da caspase clivada . Outro resultado prejudicial do excesso de cálcio no citosol é a abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial , um poro nas membranas mitocondriais que se abre quando as organelas absorvem muito cálcio. A abertura do poro pode causar o inchaço das mitocôndrias e a liberação de espécies reativas de oxigênio e outras proteínas que podem levar à apoptose . O poro também pode fazer com que as mitocôndrias liberem mais cálcio. Além disso, a produção de trifosfato de adenosina (ATP) pode ser interrompida e a ATP sintase pode de fato começar a hidrolisar ATP em vez de produzi-lo, o que sugere estar envolvido na depressão.

A produção inadequada de ATP resultante de trauma cerebral pode eliminar gradientes eletroquímicos de certos íons. Os transportadores de glutamato requerem a manutenção desses gradientes de íons para remover o glutamato do espaço extracelular. A perda de gradientes de íons resulta não apenas na interrupção da captação de glutamato, mas também na reversão dos transportadores. Os transportadores de Na + -glutamato em neurônios e astrócitos podem reverter seu transporte de glutamato e começar a secretar glutamato em uma concentração capaz de induzir excitotoxicidade. Isso resulta em um acúmulo de glutamato e na ativação ainda mais prejudicial dos receptores de glutamato.

No nível molecular , o influxo de cálcio não é o único fator responsável pela apoptose induzida por excitoxicidade. Recentemente, foi notado que a ativação do receptor NMDA extra-sináptico, desencadeada tanto pela exposição ao glutamato quanto por condições hipóxicas / isquêmicas, ativa um desligamento da proteína CREB ( ligação do elemento de resposta do AMPc ) , que por sua vez causou perda do potencial de membrana mitocondrial e apoptose. Por outro lado, a ativação dos receptores NMDA sinápticos ativou apenas a via CREB , que ativa o BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), não ativando a apoptose.

Excitotoxinas exógenas

Excitotoxinas exógenas referem-se a neurotoxinas que também atuam nas células pós-sinápticas, mas normalmente não são encontradas no corpo. Essas toxinas podem entrar no corpo de um organismo a partir do meio ambiente através de feridas, ingestão de alimentos, dispersão aérea, etc. Excitotoxinas comuns incluem análogos do glutamato que mimetizam a ação do glutamato nos receptores de glutamato, incluindo os receptores AMPA e NMDA.

BMAA

O derivado de L-alanina β-metilamino-L-alanina ( BMAA ) foi identificado há muito tempo como uma neurotoxina que foi inicialmente associada com o complexo de esclerose lateral amiotrófica / parkinsonismo - demência ( doença de Lytico-bodig ) no povo Chamorro de Guam. A ocorrência generalizada de BMAA pode ser atribuída a cianobactérias que produzem BMAA como resultado de reações complexas sob estresse de nitrogênio. Após a pesquisa, a excitotoxicidade parece ser o modo de ação provável do BMAA, que atua como um agonista do glutamato , ativando os receptores AMPA e NMDA e causando danos às células, mesmo em concentrações relativamente baixas de 10 μM. O influxo subsequente não controlado de Ca 2+ leva à fisiopatologia descrita acima. Outras evidências do papel do BMAA como excitotoxina estão enraizadas na capacidade dos antagonistas NMDA, como o MK801, de bloquear a ação do BMAA. Mais recentemente, foram encontradas evidências de que o BMAA está incorretamente incorporado no lugar da L-serina nas proteínas humanas. Uma parte considerável da pesquisa relacionada à toxicidade do BMAA foi conduzida em roedores . Um estudo publicado em 2016 com vervets (Chlorocebus sabaeus) em St. Kitts, que são homozigotos para o alelo apoE4 (APOE-ε4) (uma condição que em humanos é um fator de risco para a doença de Alzheimer), descobriu que os vervets administrados por via oral desenvolveram BMAA características histopatológicas marcantes da doença de Alzheimer, incluindo placas de beta amilóide e acúmulo de emaranhados neurofibrilares. No estudo, os verervets alimentados com doses menores de BMAA apresentaram reduções correlativas nessas características patológicas. Este estudo demonstra que o BMAA, uma toxina ambiental, pode desencadear doenças neurodegenerativas como resultado de uma interação gene / ambiente. Embora o BMAA tenha sido detectado no tecido cerebral de pacientes falecidos com ALS / PDC, é necessária uma visão mais aprofundada para rastrear a patologia neurodegenerativa em humanos até o BMAA.

Veja também

Referências

Fontes