Doença de Alzheimer de início precoce - Early-onset Alzheimer's disease

Doença de Alzheimer de início precoce
Especialidade Neurologia

A doença de Alzheimer de início precoce , também chamada de Alzheimer de início precoce , Alzheimer de início precoce ou DA precoce , é a doença de Alzheimer diagnosticada antes dos 65 anos. É uma forma incomum de Alzheimer, respondendo por apenas 5–10% de todos Casos de Alzheimer. Cerca de 60% têm história familiar positiva de Alzheimer e 13% deles são herdados de forma autossômica dominante. A maioria dos casos de Alzheimer de início precoce, entretanto, compartilham as mesmas características da forma de "início tardio" e não são causados ​​por mutações genéticas conhecidas. Pouco se sabe sobre como isso começa.

A DA de início precoce não familiar pode se desenvolver em pessoas na faixa dos 30 ou 40 anos, mas isso é extremamente raro e, principalmente, as pessoas na faixa dos 50 ou início dos 60 são afetadas.

História da doença de Alzheimer

Os sintomas da doença como uma entidade nosológica distinta foram identificados pela primeira vez por Emil Kraepelin , e a neuropatologia característica foi observada pela primeira vez por Alois Alzheimer em 1906. Nesse sentido, a doença foi co-descoberta por Kraepelin e Alzheimer, que trabalharam no laboratório de Kraepelin . Por causa da grande importância que Kraepelin atribuiu à descoberta da base neuropatológica dos distúrbios psiquiátricos, Kraepelin decidiu que a doença teria o nome de Alzheimer.

Doença de Alzheimer familiar

A doença de Alzheimer familiar (FAD) ou doença de Alzheimer familiar de início precoce (EOFAD) é uma forma incomum da doença de Alzheimer que geralmente surge mais cedo na vida, definida como antes dos 65 anos (geralmente entre 30 e 60 anos de idade) e é hereditária de forma autossômica dominante , identificada pela genética e outras características, como a idade de início. A DA familiar requer que o paciente tenha pelo menos um parente de primeiro grau com história de EOAD. FAD geralmente implica em várias pessoas afetadas em uma ou mais gerações. Os casos não familiares de DA são referidos como DA "esporádica", onde os fatores de risco genético são menores ou pouco claros.

Embora seja estimado que a DA familiar de início precoce seja responsável por apenas 1% do total da doença de Alzheimer, ela apresentou um modelo útil no estudo de vários aspectos do distúrbio. Atualmente, as mutações no gene familiar de AD de início precoce guiam a grande maioria das descobertas e desenvolvimento terapêutico baseado em modelos animais para a AD.

Características clínicas

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência e geralmente ocorre na velhice . É invariavelmente fatal, geralmente dentro de 10 anos após os primeiros sinais. Os primeiros sinais de DA incluem perda de memória incomum, particularmente na lembrança de eventos recentes e nomes de pessoas e coisas, afasia progressiva primária logopênica . À medida que a doença progride, o paciente apresenta problemas mais sérios, tornando-se sujeito a alterações de humor e incapaz de realizar atividades complexas como dirigir. Outros achados comuns incluem confusão, mau julgamento, distúrbio da linguagem, agitação, abstinência, alucinações, convulsões, características parkinsonianas, aumento do tônus ​​muscular, mioclonia, incontinência e mutismo. Nos últimos estágios, eles se esquecem de como fazer coisas simples, como escovar o cabelo, e precisam de cuidados em tempo integral.

Histologicamente , a DA familiar é praticamente indistinguível de outras formas da doença. Depósitos de amiloide podem ser vistos em seções de tecido cerebral . Essa proteína amilóide forma placas e emaranhados neurofibrilares que progridem pelo cérebro. Muito raramente, a placa pode ser única ou não característica da DA; isso pode acontecer quando ocorre uma mutação em um dos genes que cria uma proteína funcional, mas malformada, em vez dos produtos gênicos ineficazes que geralmente resultam de mutações.

A neurobiologia subjacente desta doença está apenas começando a ser entendida. Os pesquisadores têm trabalhado no mapeamento das vias de inflamação associadas ao desenvolvimento, progressão e propriedades degenerativas da DA. As principais moléculas envolvidas nessas vias incluem células gliais (especificamente astrócitos e microglia), beta-amilóide e compostos pró-inflamatórios. Conforme os neurônios são feridos e morrem em todo o cérebro, as conexões entre as redes de neurônios podem ser interrompidas e muitas regiões do cérebro começam a encolher. Nos estágios finais do Alzheimer, esse processo - chamado de atrofia cerebral - é generalizado, causando perda significativa de volume cerebral. Essa perda de volume cerebral afeta a capacidade de viver e funcionar adequadamente, sendo fatal em última instância.

Beta-amilóide é um pequeno pedaço de uma proteína maior chamada proteína precursora de amilóide (APP). Uma vez que o APP é ativado, ele é cortado em seções menores de outras proteínas. Um dos fragmentos produzidos neste processo de corte é o β-amilóide. A β-amilóide é “mais pegajosa” do que qualquer outro fragmento produzido a partir do cut-up APP, então ele inicia um processo de acumulação no cérebro, que é devido a várias anormalidades genéticas e bioquímicas. Eventualmente, os fragmentos formam oligômeros, depois fibrilas, folhas beta e, finalmente, placas. A presença de placas β-amilóides no cérebro faz com que o corpo recrute e ative células microgliais e astrócitos.

Genética

A DA familiar é herdada de forma autossômica dominante.

A doença de Alzheimer familiar é causada por uma mutação em um de pelo menos três genes, que codificam para presenilina 1 , presenilina 2 e APP. Outras mutações genéticas estão em estudo.

PSEN1 - Presenilina 1

O gene da presenilina 1 ( PSEN1 localizado no cromossomo 14) foi identificado por Sherrington (1995) e múltiplas mutações foram identificadas. Mutações neste gene causam o mal de Alzheimer familiar tipo 3 com certeza e geralmente com menos de 50 anos de idade. Esse tipo é responsável por 30-70% do EOFAD. Esta proteína foi identificada como parte do complexo enzimático que cliva o peptídeo beta amilóide da APP (ver abaixo).

O gene contém 14 exons , e a porção codificadora é estimada em 60 kb, conforme relatado por Rogaev (1997) e Del-Favero (1999). A proteína para a qual o gene codifica (PS1) é uma proteína de membrana integral. Conforme afirmado por Ikeuchi (2002), ele cliva a proteína Notch1, portanto Koizumi (2001) tem um papel na somitogênese no embrião. Também tem ação sobre uma proteína precursora da amiloide, o que dá seu provável papel na patogênese da FAD. Homólogos de PS1 foram encontrados em plantas, invertebrados e outros vertebrados.

Algumas das mutações no gene, das quais mais de 90 são conhecidas, incluem: His163Arg, Ala246Glu, Leu286Val e Cys410Tyr. A maioria exibe penetrância completa , mas uma mutação comum é Glu318Gly e isso predispõe os indivíduos à DA familiar, com um estudo de Taddei (2002) encontrando uma incidência de 8,7% em pacientes com DA familiar.

PSEN2 - Presenilina 2

O gene da presenilina 2 ( PSEN2 ) é muito semelhante em estrutura e função ao PSEN1 . Ele está localizado no cromossomo 1 (1q31-q42) e mutações nesse gene causam FAD tipo 4. Esse tipo é responsável por menos de 5% de todos os casos de EOFAD. O gene foi identificado por Rudolph Tanzi e Jerry Schellenberg em 1995. Um estudo subsequente de Kovacs (1996) mostrou que as proteínas PS1 e PS2 são expressas em quantidades semelhantes, e nas mesmas organelas que as outras, em células neuronais de mamíferos . Levy-Lahad (1996) determinou que PSEN2 continha 12 exões, 10 dos quais eram exões codificadores, e que o transcrito primário codifica um polipéptido de 448 aminoácidos com 67% de homologia com PS1 . Esta proteína foi identificada como parte do complexo enzimático que cliva o peptídeo beta amilóide da APP (ver abaixo).

As mutações não foram estudadas tanto quanto PSEN1 , mas variantes alélicas distintas foram identificadas. Estes incluem Asn141Ile, que foi identificado primeiro por Rudolph Tanzi e Jerry Schellenberg em famílias alemãs do Volga com doença de Alzheimer familiar (Levy-Lahad et al. Nature, 1995). Um desses estudos de Nochlin (1998) encontrou angiopatia amilóide grave nos indivíduos afetados de uma família. Este fenótipo pode ser explicado por um estudo de Tomita (1997) sugerindo que a mutação Asn141Ile altera o metabolismo de APP causando um aumento da taxa de deposição de proteínas nas placas.

Outras variantes alélicas são Met239Val, que foi identificado em um pedigree italiano por Rogaev (1995), que também sugeriu no início que o gene pode ser semelhante a PSEN1, e uma mutação Asp439Ala no exon 12 do gene que é sugerido por Lleo (2001) para alterar o processamento endoproteolítico do PS2.

APP - proteína precursora de beta amilóide (A4)

Processamento da proteína precursora de amiloide

Mutações na proteína precursora de beta amilóide A4 (APP) localizada no braço longo do cromossomo 21 (21q21.3) causam doença de Alzheimer familiar.

Este tipo representa não mais do que 10-15% do EOFAD.

Três das diferentes mutações APP identificadas e caracterizadas são a mutação sueca , a mutação London (APP V717I) e a mutação ártica . As análises funcionais dessas mutações aumentaram significativamente a compreensão da patogênese da doença. Considerando que a mutação sueca , localizada no local de clivagem para β-secretase, resulta em uma produção geral mais elevada de peptídeos Aβ, aumentando a clivagem β-secretora, a mutação de London , bem como outras mutações no APP no códon 717, muda o razão de espécies Aβ tóxicas para o peptídeo de comprimento de 42 aminoácidos mais propenso a agregação, enquanto a mutação ártica leva a uma mudança de conformação do peptídeo Aβ e formação aumentada de protofibrilas Aβ tóxicas.

Fisiopatologia

Após a clivagem pela β-secretase , a APP é clivada por um complexo de proteínas ligadas à membrana, denominado γ-secretase, para gerar Aβ. As presenilinas 1 e 2 são os centros enzimáticos desse complexo junto com a nicastrina, Aph1 e PEN-2. A clivagem da alfa-secretase de APP, que impede a produção de Aβ, é o evento de processamento mais comum para a APP. 21 mutações alélicas foram descobertas no gene APP. Estes garantem o início da doença de Alzheimer familiar de início precoce e todos ocorrem na região do gene APP que codifica o domínio Aβ.

Teste genético

O teste genético está disponível para indivíduos sintomáticos e parentes assintomáticos. Entre as famílias com EOFAD, 40-80% terão uma mutação detectável no gene APP, PSEN1 ou PSEN2. Portanto, algumas famílias com EOFAD não terão uma mutação identificável pelos testes atuais.

Impacto da doença de Alzheimer de início precoce

O tempo atípico do curso de vida do Alzheimer de início precoce significa que ele apresenta impactos distintos sobre a experiência. Por exemplo, a doença pode ter efeitos devastadores sobre os cuidadores, cuidadores e familiares dos pacientes.

Aqueles que estão trabalhando perdem a capacidade de desempenhar suas funções com competência e são forçados a se aposentar mais cedo. Quando isso puder ser previsto, os funcionários devem discutir seu futuro com seus empregadores e a perda de habilidades que esperam enfrentar. Aqueles que são forçados a se aposentar mais cedo podem não ter acesso a toda a gama de benefícios disponíveis para aqueles que se aposentam com a idade mínima definida pelo governo. Com alguns empregos, um erro pode ter consequências devastadoras para um grande número de pessoas, e foram relatados casos em que uma pessoa com Alzheimer de início precoce que desconhecia sua condição causou sofrimento.

Pessoas mais jovens com Alzheimer também podem perder a capacidade de cuidar de suas próprias necessidades, como administrar o dinheiro.

Também foi destacado, no entanto, que as conceituações de Alzheimer e envelhecimento devem resistir à noção de que existem duas condições distintas. Um modelo binário, que se concentra em particular nas necessidades dos mais jovens, pode fazer com que os desafios enfrentados pelos idosos sejam subestimados.

Veja também

Referências

links externos

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