Polipose adenomatosa familiar - Familial adenomatous polyposis

Polipose adenomatosa familiar
Outros nomes FAP
Polipose adenomatosa familiar conforme visto na sigmoidoscopia.jpg
Imagem endoscópica de cólon sigmóide de paciente com polipose adenomatosa familiar
Especialidade Gastroenterologia , Oncologia
Complicações Câncer colorretal
Início usual <35 anos de idade
Duração Vitalício
Tipos Clássico ou atenuado
Causas Mutação do gene APC
Método de diagnóstico
Teste genético de colonoscopia
Diagnóstico diferencial Síndrome de Lynch , polipose associada a MUTYH
Tratamento Colonoscopia
Polipectomia
Endoscopia superior
Colectomia
Frequência 1 em 10.000 - 15.000

A polipose adenomatosa familiar ( FAP ) é uma doença hereditária autossômica dominante na qual numerosos pólipos adenomatosos se formam principalmente no epitélio do intestino grosso . Embora esses pólipos sejam benignos , a transformação maligna em câncer de cólon ocorre quando não são tratados. Sabe-se da existência de três variantes, FAP e FAP atenuado (originalmente chamado de síndrome de adenoma plano hereditário ) são causados ​​por defeitos no gene APC no cromossomo 5, enquanto FAP autossômico recessivo (ou polipose associada a MUTYH ) é causado por defeitos no gene MUTYH no cromossomo 1 Dos três, o FAP em si é o mais grave e mais comum; embora para todos os três, os pólipos colônicos e cânceres resultantes estejam inicialmente confinados à parede do cólon. A detecção e remoção antes da metástase fora do cólon podem reduzir muito e, em muitos casos, eliminar a disseminação do câncer.

A causa raiz da FAP é considerada uma mutação genética - uma mudança nos genes supressores de tumor do corpo que impedem o desenvolvimento de tumores. A mudança permite que várias células da parede intestinal se desenvolvam em pólipos potencialmente cancerígenos quando normalmente atingiriam o fim de suas vidas; inevitavelmente, um ou mais irão progredir e dar origem ao câncer (7% de risco aos 21 anos, aumentando para 87% aos 45 anos e 93% aos 50 anos). Essas alterações genéticas não desencadeiam o câncer, mas reduzem a capacidade do corpo de impedir que as células se tornem cancerosas. Mesmo com a mudança do gene, ainda pode levar algum tempo antes que uma célula cancerosa realmente se desenvolva, e o gene pode, em alguns casos, operar parcialmente para controlar tumores, portanto, o câncer de FAP leva muitos anos para se desenvolver e é quase sempre uma doença com início na idade adulta.

A segunda forma de FAP, conhecida como polipose adenomatosa familiar atenuada, tem o gene APC funcional, mas ligeiramente prejudicado. Portanto, é um pouco capaz de operar normalmente. A FAP atenuada ainda apresenta um alto risco de câncer de 70% ao longo da vida (como estimado), mas normalmente se apresenta com muito menos pólipos (normalmente 30) em vez das centenas ou milhares normalmente encontrados na FAP, e surge em uma idade em que a FAP geralmente não é mais considerado provável - normalmente entre 40 e 70 anos (média de 55), em vez dos mais usuais 30 anos ou mais. Por ter muito menos pólipos, as opções de tratamento podem ser diferentes.

A terceira variante, polipose adenomatosa familiar autossômica recessiva ou polipose associada a MUTYH , também é mais leve e, como o nome sugere, requer que ambos os pais sejam "portadores" para manifestar a doença.

Em alguns casos, a FAP pode se manifestar mais elevada no cólon do que o normal (por exemplo, no cólon ascendente ou proximal à flexura esplênica , ou no estômago ou duodeno), onde não apresentam sintomas até que o câncer esteja presente e bastante avançado. Mutações APC foram associadas a certos outros tipos de câncer, como o câncer de tireoide . Como a mutação que causa a FAP é autossômica dominante, ela pode ser herdada diretamente de um dos pais para o filho. Existe um teste de sangue genético do gene APC que pode determinar se ele está presente e, portanto, pode prever a possibilidade de FAP. Indivíduos em risco (devido a laços familiares ou teste genético) geralmente recebem monitoramento de rotina do trato intestinal a cada 1-3 anos por toda a vida, desde a puberdade para FAP e início da idade adulta para formas atenuadas. A cirurgia de ressecção do cólon é recomendada se vários pólipos do cólon forem encontrados devido ao alto risco de morte precoce por câncer de cólon. Existem registros internacionais de polipose que rastreiam casos conhecidos de defeitos nos genes FAP ou APC, para fins de pesquisa e clínicos. A mutação do APC também ocorre comumente em casos incidentes de carcinoma colorretal, enfatizando sua importância nessa forma de câncer.

sinais e sintomas

Desde o início da adolescência, os pacientes com esta condição gradualmente (e muitas vezes assintomáticos) desenvolvem centenas a milhares de pólipos colorretais (e às vezes pólipos em outros lugares ) - pequenas anormalidades na superfície do trato intestinal , especialmente no intestino grosso, incluindo o cólon ou reto . Eles podem sangrar, levando a sangue nas fezes. Se o sangue não for visível, ainda é possível que o paciente desenvolva anemia devido ao desenvolvimento gradual de deficiência de ferro. Se a malignidade se desenvolver, ela pode se manifestar com perda de peso , hábito intestinal alterado ou mesmo metástase para o fígado ou outro local. A FAP também pode se desenvolver 'silenciosamente' em alguns indivíduos, dando poucos ou nenhum sinal até que se torne um câncer colorretal avançado .

Como a polipose familiar se desenvolve gradualmente ao longo dos anos e também pode se manifestar em uma forma "atenuada" ainda mais gradualmente, os pólipos resultantes da PAF podem levar ao desenvolvimento de câncer em qualquer momento, da adolescência à velhice.

Dependendo da natureza do defeito no gene APC, e se é a forma completa ou atenuada, a polipose familiar pode se manifestar como pólipos no cólon ou no trato duodenal , ou em qualquer combinação destes. Portanto, a ausência de pólipos, por exemplo, no reto, pode não ser suficiente para confirmar a ausência de pólipos. Pode ser necessário considerar e examinar visualmente outras partes possíveis do trato intestinal. A colonoscopia é preferível à sigmoidoscopia para isso, pois fornece melhor observação da localização comum do lado direito dos pólipos.

CHRPE - hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina

O determinante genético na polipose familiar também pode predispor os portadores a outras doenças malignas, por exemplo, do duodeno e do estômago (particularmente adenocarcinoma ampular). Outros sinais que podem apontar para FAP são lesões pigmentadas da retina ("CHRPE - hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina"), cistos de mandíbula, cistos sebáceos e osteoma (tumores ósseos benignos). A combinação de polipose, osteomas, fibromas e cistos sebáceos é denominada síndrome de Gardner (com ou sem cicatriz anormal).

Genética

A polipose adenomatosa familiar pode ter diferentes padrões de herança e diferentes causas genéticas. Quando essa condição resulta de mutações no gene APC , ela é herdada em um padrão autossômico dominante , o que significa que uma cópia do gene alterado é suficiente para causar o distúrbio. A incidência de malignidade nesses casos se aproxima de 100%. Na maioria dos casos, uma pessoa afetada tem um dos pais com a doença.

Variantes de mutação do gene APC

O APC é um gene supressor de tumor responsável pela produção de polipose adenomatosa coli (APC), uma grande proteína supressora de tumor multifuncional que atua como um "porteiro" para prevenir o desenvolvimento de tumores. (APC regula a β-catenina , uma proteína que desempenha um papel crucial na comunicação celular, sinalização, crescimento e destruição controlada, mas que deixada sem controle também dá origem a vários cânceres ). Uma falha no gene APC significa que o APC não é tão eficaz quanto deveria e, com o tempo, é provável que algumas células que deveriam ter sido controladas pelo APC não o sejam e continuem a se desenvolver e se tornar cancerosas. Na polipose familiar, eles geralmente se manifestam como pólipos - pequenas anormalidades na superfície do trato intestinal .

Embora os pólipos sejam inerentemente benignos, a primeira etapa da hipótese de dois acertos já ocorreu: a mutação hereditária APC. Freqüentemente, o alelo "normal" remanescente sofre mutação ou deleção, acelerando a geração de pólipos. Outras mutações (por exemplo, em p53 ou kRAS ) em células com mutação APC são muito mais prováveis ​​de levar ao câncer do que em células epiteliais não mutadas .

A função normal do produto do gene APC ainda está sendo investigada; está presente tanto no núcleo da célula quanto na membrana. A função supressora de tumor canônica de APC é a supressão de β-catenina, mas outras funções supressoras de tumor de APC podem estar relacionadas à aderência celular e organização do citoesqueleto .

A mutação da APC também ocorre comumente em casos incidentes de carcinoma colorretal, enfatizando sua importância nessa forma de câncer.

Variantes de mutação do gene MUTYH

Artigo principal: polipose associada a MUTYH

MUTYH codifica a enzima de reparo de DNA MYH glicosilase . Durante as atividades celulares normais, a guanina às vezes é alterada pelo oxigênio , o que faz com que ela pareie com a adenina em vez da citosina . A glicosilase MYH corrige esses erros por meio do reparo da excisão de base , de forma que as mutações não se acumulem no DNA e levem à formação de tumor. Quando a glicosilase MYH não funciona corretamente, erros de DNA podem ocorrer para iniciar a tumorigênese com uma apresentação clínica semelhante à de pacientes com mutações APC.

Mutações no gene MUTYH são herdadas em um padrão autossômico recessivo , o que significa que duas cópias do gene devem ser alteradas para que uma pessoa seja afetada pelo distúrbio. Na maioria das vezes, os pais de uma criança com transtorno autossômico recessivo não são afetados, mas são portadores de uma cópia do gene alterado.

Modelos animais

O modelo de camundongo " Apc Min " foi descrito em 1990 e carrega um alelo Apc com um códon de parada na posição 850. A heterozigosidade para esta mutação resulta em um fenótipo totalmente penetrante na maioria dos fundos genéticos, com camundongos em um fundo sensível desenvolvendo mais de 100 tumores em o trato intestinal. O número e a localização dos tumores intestinais são modificados por genes não ligados. Muitos outros modelos surgiram desde então, incluindo um modelo de FAP atenuado (o modelo 1638N) e vários mutantes condicionais que permitem a ablação específica de tecido ou temporal da função do gene. Para obter mais informações, consulte modelos de camundongos de câncer colorretal e intestinal .

Em 2007, o modelo de rato "ApcPirc" foi isolado com um códon de parada na posição 1137. Em contraste com os modelos de camundongo onde> 90% dos tumores se formam no intestino delgado, o rato Pirc forma tumores preferencialmente (> 60%) no intestino grosso, semelhante à apresentação clínica humana.

Diagnóstico

Micrografia de um adenoma tubular, o precursor do câncer colorretal mais comumente associado à FAP

Fazer o diagnóstico de PAF antes do desenvolvimento do câncer de cólon é importante não apenas para o indivíduo, mas também para o bem de outros membros da família que podem ser afetados. Existem dois métodos de diagnóstico:

  • A colonoscopia é o teste diagnóstico usual de escolha, pois favorece a localização comum do lado direito dos pólipos melhor do que a sigmoidoscopia se a mutação for FAP atenuada e pode confirmar ou permitir (a) a apresentação clínica real e qualquer mudança na condição, do indivíduo 'em risco', (b) quantificação de pólipos em todo o cólon, (c) um diagnóstico histológico (detecção de célula / tipo de câncer) e (d) onde existem pólipos, pode sugerir se a excisão ambulatorial (remoção) é viável ou cirurgia é recomendado. Enema opaco e colonoscopia virtual (uma forma de imagem médica) também podem ser usados ​​para sugerir o diagnóstico de PAF.
  • O teste genético fornece o diagnóstico final em 95% dos casos; O aconselhamento genético geralmente é necessário em famílias onde a PAF foi diagnosticada. O teste também pode ajudar no diagnóstico de casos limítrofes em famílias que são conhecidas por p34.3 e p32.1 (1p34.3 – p32.1). O teste só pode mostrar se um indivíduo é suscetível a FAP ou descartá-lo (ou seja, se ele herdou ou não o gene APC defeituoso). Não pode determinar a condição real de um paciente; isso só pode ser encontrado por exame físico direto.

O NCBI afirma que os médicos devem garantir que entendam os "riscos, benefícios e limitações" de qualquer teste genético feito desde 1997 "para quase um terço dos indivíduos avaliados para FAP, o médico interpretou mal os resultados do teste".

Uma vez que o diagnóstico de FAP é feito, vigilância colonoscópica rigorosa com polipectomia é necessária.

O teste pré-natal é possível se uma mutação causadora da doença for identificada em um membro da família afetado; no entanto, o teste pré-natal para transtornos tipicamente de início na idade adulta é incomum e requer aconselhamento genético cuidadoso .

A ultrassonografia do abdômen e exames de sangue que avaliam a função hepática são frequentemente realizados para descartar metástases para o fígado.

Gestão

Amostra de colectomia mostrando vários pólipos em todo o intestino grosso

Por causa da forma como a polipose familiar se desenvolve, é possível ter a condição genética e, portanto, estar em risco, mas não há pólipos ou problemas até agora. Portanto, um indivíduo pode ser diagnosticado com "risco de" FAP e exigir monitoramento de rotina, mas (ainda) não tem realmente FAP (ou seja, carrega um gene defeituoso, mas ainda parece não ter nenhum problema médico real como resultado disso ) A gestão clínica pode abranger várias áreas:

  • Identificar os indivíduos que podem estar em risco de FAP: geralmente a partir de histórico médico familiar ou teste genético
  • Diagnóstico (confirmando se eles têm FAP) - isso pode ser feito por teste genético, que é definitivo, ou por verificação visual do próprio trato intestinal.
É importante notar que o exame visual, ou monitoramento, não pode 'livrar' uma pessoa do risco. Só pode dizer qual é a condição deles no momento. Se em qualquer momento de sua vida a pessoa desenvolver vários pólipos, isso tenderá a sugerir um diagnóstico de PAF. (A ausência de pólipos não "limpa" uma pessoa, pois os pólipos podem se desenvolver mais tarde na vida; também alguns pólipos ao longo do tempo não são incomuns em pessoas sem FAP. No entanto, um número substancial ou uma profusão de pólipos geralmente tendem a sugerir um diagnóstico de FAP e histopatologia para determinar se algum pólipo é canceroso ou não.)
  • Os programas de triagem / monitoramento envolvem o exame visual do trato intestinal para verificar sua saúde. É realizado como uma questão de rotina a cada poucos anos, quando há motivo de preocupação quando (a) um teste genético confirmou o risco ou (b) um teste genético não foi realizado por qualquer motivo, de modo que o risco real é desconhecido. A triagem e o monitoramento permitem que a polipose seja detectada visualmente antes que se torne uma ameaça à vida.
  • O tratamento, geralmente algum tipo de cirurgia, está envolvido se a polipose tiver causado um grande número de pólipos, ou um risco significativo de câncer, ou câncer real.

História de família

O NCBI afirma que "Embora a maioria dos indivíduos diagnosticados com uma condição de polipose associada a APC tenham um pai afetado, a história familiar pode parecer negativa por causa da falha em reconhecer o distúrbio em membros da família, morte precoce do pai antes do início dos sintomas, ou início tardio da doença no pai afetado. " Além disso, cerca de 20% dos casos são uma mutação de novo e, daqueles com uma mutação APC aparente de novo (ou seja, sem história familiar conhecida), 20% têm mosaicismo somático . Sabe-se da existência de indivíduos assintomáticos (e, portanto, membros da família assintomáticos).

Monitoramento

O monitoramento envolve o fornecimento de colonoscopia ambulatorial e, ocasionalmente, esofagogastroduodenoscopia do trato gástrico superior (EGD, para pesquisar cânceres gástricos ou duodenais pré- malignos ), normalmente uma vez a cada 1-3 anos, e / ou um exame de sangue genético para confirmar ou negar definitivamente a suscetibilidade. Um pequeno número de pólipos geralmente pode ser excisado (removido) durante o procedimento, se encontrado, mas se houver sinais ou números mais graves, pode ser necessária uma cirurgia de internação .

O NCBI afirma que quando um indivíduo é identificado como tendo FAP, ou as mutações que resultam em FAP: "É apropriado avaliar os pais de um indivíduo afetado (a) com testes genéticos moleculares de APC se a mutação causadora da doença for conhecida no probando [pessoa identificada pela primeira vez com a doença] ou (b) para manifestações clínicas de condições de polipose associadas a APC ".

Tratamento

O tratamento para FAP depende do genótipo . A maioria dos indivíduos com a mutação APC desenvolverá câncer de cólon aos 40 anos, embora a versão atenuada menos comum se manifeste mais tarde na vida (40-70). Assim, em muitos casos, a cirurgia profilática pode ser recomendada antes dos 25 anos de idade ou após a detecção, se monitorada ativamente. Existem várias opções cirúrgicas que envolvem a remoção do cólon ou do cólon e do reto.

  • Reto envolvido: o reto e parte ou todo o cólon são removidos. O paciente pode precisar de uma ileostomia ( estoma permanente onde as fezes vão para uma bolsa no abdômen) ou ter uma reconstrução com bolsa íleo-anal . A decisão de remover o reto depende do número de pólipos no reto, bem como da história familiar. Se o reto tem poucos pólipos, o cólon é parcial ou totalmente removido e o intestino delgado (íleo) pode ser conectado diretamente ao reto ( anastomose ileorretal ).
  • Reto não envolvido: a porção do cólon que manifesta pólipos pode ser removida e as extremidades "unidas" ( colectomia parcial ), uma cirurgia que tem um tempo de cicatrização substancial, mas deixa a qualidade de vida praticamente intacta.

A colectomia profilática é indicada se mais de cem pólipos estiverem presentes, se houver pólipos displásicos graves ou se vários pólipos maiores que 1 cm estiverem presentes.

O tratamento para as duas formas mais leves de FAP pode ser substancialmente diferente da variante mais comum, pois o número de pólipos é muito menor, permitindo mais opções.

Vários medicamentos estão sendo investigados para retardar a degeneração maligna dos pólipos, mais proeminentemente os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs). Demonstrou-se que os AINEs diminuem significativamente o número de pólipos, mas geralmente não alteram o manejo, uma vez que ainda há muitos pólipos a serem acompanhados e tratados endoscopicamente. O medicamento eflornitina , um inibidor da ornitina descarboxilase normalmente usado para tratar a tripanossomíase , está sendo investigado como um medicamento preventivo potencial em combinação com o AINE celecoxibe para o tratamento da FAP. Outro agente investigacional é o sulindaco , também usado em combinação com AINEs.

Prognóstico

Antes de atingir os estágios avançados de câncer colorretal, os pólipos estão confinados à parede interna e à espessura do trato intestinal e não metastatizam ou "se espalham". Portanto, desde que a FAP seja detectada e controlada no estágio pré-canceroso ou quando algum pólipo cancerígeno ainda estiver interno ao trato intestinal, a cirurgia tem uma taxa de sucesso muito alta na prevenção ou remoção do câncer, sem recorrência, desde os locais que dão origem ao câncer são fisicamente removidos in toto pela cirurgia.

Após a cirurgia, se uma colectomia parcial foi realizada, a vigilância colonoscópica do cólon remanescente é necessária, pois o indivíduo ainda tem o risco de desenvolver câncer de cólon. No entanto, se isso acontecesse, seria um novo incidente de pólipos se desenvolvendo novamente na parte não removida do cólon após a cirurgia, ao invés de um retorno ou metástase de qualquer câncer removido pela cirurgia original.

Epidemiologia

A incidência da mutação está entre 1 em 10.000 e 1 em 15.000 nascimentos. Aos 35 anos, 95% dos indivíduos com FAP (> 100 adenomas) têm pólipos. Sem colectomia, o câncer de cólon é virtualmente inevitável. A idade média do câncer de cólon em indivíduos não tratados é de 39 anos (variação de 34 a 43 anos).

O FAP atenuado surge quando o APC está com defeito, mas ainda um pouco funcional. Como resultado, ele retém parte de sua capacidade de suprimir pólipos. Portanto, a FAP atenuada se manifesta como câncer colorretal excepcionalmente tardio (idade 40-70, média = 55), e normalmente com poucos, ou pelo menos muito menos pólipos (normalmente 30), do que a versão mais comum de FAP, em uma idade em que FAP não é mais considerado uma probabilidade ou risco de acordo com a epidemiologia usual da FAP.

Comparação de variantes FAP

Esta tabela compara os diferentes subtipos de FAP:

Item FAP FAP atenuado MUTYH Associated FAP
Gene APC APC MUTYH
Manifestação típica de pólipo Centenas / milhares Abaixo de 100 (0-470, típico 30), às vezes plana em vez de morfologia polipóide e mais proximal à flexura esplênica. Em um estudo com 120 indivíduos, 37% (N = 44) tinham <10 pólipos; 3 desses 44 tinham câncer colorretal]. Pólipos fúndicos gástricos e adenomas duodenais também são vistos. Portanto, pólipos e cânceres podem se manifestar na parte superior do cólon ou do trato gastrointestinal superior , em vez de nos locais habituais ?
Critérios de diagnóstico essenciais típicos (a) mais de 100 pólipos e idade inferior a 40, OU (b) pólipos e FAP em um parente Ainda não resolvido. (a) sem história familiar de 100+ pólipos antes dos 30 anos MAIS UM DE 10-99 pólipos / 100+ pólipos e com idade acima de 35 a 40 / câncer colorretal antes dos 60 anos e parentes com múltiplos pólipos adenomatosos, OU (b) História familiar de 10 a 99 adenomas diagnosticados após os 30 anos ?
Idade em que os pólipos se manifestam 7-36 (típico. 16), aumentando rapidamente depois disso ? ?
Risco de câncer colorretal ( penetrância ) e idade se não tratado "inevitável .. virtualmente 100%": 7% aos 21 anos, 87% aos 45 anos, 93% aos 50 anos. Idades típicas: 34-43 (média.39) "Mais baixo .. menos conhecido .. estimado em 70% aos 80 anos". Sovaria afirma que em 1998, "a idade média no diagnóstico do CCR é de ∼58 anos" ?
Variabilidade A variabilidade fenotípica inter e intrafamiliar são comuns Veja FAP ?
Possíveis manifestações fora do cólon "pólipos do fundo gástrico e duodeno, osteomas, anomalias dentárias, hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE), tumores de tecidos moles, tumores desmóides e cânceres associados" Quanto à FAP, mas "CHRPE e tumores desmóides são raros" e também o câncer de tireoide é adicionado. ?
Outros riscos de vida "Intestino delgado [duodeno ou periampulla] carcinoma 4–12% [distal ao duodeno] Raro; Adenocarcinoma do pâncreas ~ 1%; Carcinoma papilífero da tireoide 1–2%; SNC [tip. Meduloblastoma] <1%; Hepatoblastoma hepático 1,6%; Bile ductos adenocarcinoma Baixo, mas aumentado; adenocarcinoma de estômago <1% em culturas ocidentais. " ? ?
Herança "Herdado de maneira autossômica dominante. Aproximadamente 75% -80% dos indivíduos com condições de polipose associada a APC têm um pai afetado. A descendência de um indivíduo afetado corre um risco de 50% de herdar a mutação causadora da doença" Igual ao FAP Diferente - recessivo (requer que 2 pais sejam portadores)
Visão geral genética e detecção genética "O sequenciamento completo do gene de todos os exons APC e limites íntron-exon parece ser o teste clínico mais preciso disponível. A maioria das mutações APC são mutações sem sentido ou frameshift que causam o truncamento prematuro da proteína APC. A probabilidade de detectar uma mutação APC é alta dependente da gravidade da polipose colônica e da história familiar. ◦Aproximadamente 20% dos indivíduos com uma mutação APC aparente de novo. Os marcadores usados ​​para a análise de ligação de condições de polipose associada a APC são altamente informativos e intimamente ligados ao Locus APC; portanto, eles podem ser usados ​​com mais de 98% de precisão em mais de 95% das famílias com uma condição de polipose associada a APC. O teste de ligação não é possível para famílias com um único indivíduo afetado, uma situação que muitas vezes ocorre quando um indivíduo tem uma mutação genética de novo e nenhuma prole afetada. Se nenhuma doença causando mutação APC for encontrada, teste genético molecular de MUTYH (ver Diagnóstico Diferencial) sh deveria ser considerado. " "Espera-se que menos de 30% dos indivíduos com fenótipos atenuados tenham uma mutação APC identificável" (ver também detalhes em FAP) ?
Genótipo-fenótipo [condição central] A mutação APC mais frequente está no códon 1309 e leva a um grande número de pólipos em idade precoce (~ 20). Polipose profusa (média = 5000) relatada com mutações nos códons 1250–1464. A maioria das deleções parciais e totais de APC estão associadas a 100–2000 adenomas do cólon, embora FAP atenuada tenha sido observada. Idades de início típicas da amostra: entre o códon 168 e 1580 (excluindo 1309) = 30 anos, 5 'do códon 168 e 3' do códon 1580 = 52 anos. A FAP atenuada está associada a mutações (geralmente truncadas) na parte 5 'do gene (códons 1–177), éxon 9 e a extremidade 3' distal do gene; deleções intersticiais do cromossomo 5q22 que incluem APC; deleções parciais e totais do gene; e mosaicismo somático para mutações APC geralmente associadas à FAP clássica. A Sovaria afirma que a FAP atenuada é "causada por mutações em três regiões distintas do gene APC - a extremidade 5 'na região que abrange os exões 4 e 5, o exão 9 e a extremidade 3' extrema. A expressão fenotípica nestes três grupos de parentesco é variável, mas é definitivamente mais leve do que na FAP clássica "e que os pólipos retais são raros na FAP atenuada, mas ainda não foi confirmado se isso também significa que o risco de câncer retal é menor também. ?
Genótipo-fenótipo [outras condições extra-colônicas] Manifestações extracolônicas proeminentes frequentemente se correlacionam (embora não completamente) com mais mutações APC distais. O estudo geral de FAP mais sintomas extracolônicos mostrou : mutações nos códons 1395–1493 têm taxas significativamente mais altas de tumores desmóides, osteomas e cistos epidermóides do que aqueles com mutações nos códons 177–452; mutações nos códons 1395–1493 têm taxas significativamente mais altas de tumores desmóides e osteomas do que aquelas com mutações nos códons 457–1309; nenhum indivíduo com mutações nos códons 177–452 desenvolveu osteomas ou cânceres periampulares; apenas indivíduos com mutações nos códons 457-1309 desenvolveram hepatoblastoma e / ou tumores cerebrais. Adenomas duodenais: risco quatro vezes maior com mutações entre os códons 976 e 1067. Tumores desmóides : mutações 3 'para o códon 1399 foram associadas ao desenvolvimento de tumor desmóide com uma razão de chances de 4,37; tumores desmóides em 20% dos indivíduos com mutações 5 'no códon 1444, 49% dos indivíduos com mutações 3' no códon 1444 e 61% dos indivíduos com mutações nos códons 1445–1580; várias famílias com tumores desmóides graves tinham mutações na extremidade 3 'extrema; associação consistente de tumores desmóides com mutações distais ao códon 1444. O CHRPE está associado a: mutações entre os códons 311 e 1444; deleções de genes APC inteiros. Câncer de tireoide e FAP : Em 24 indivíduos, a maioria das mutações identificadas foram 5 'para o códon 1220 [Cetta et al. 2000]; 9 de 12 indivíduos tinham mutações APC identificadas próximas à região do agrupamento de mutações (códons 1286-1513). Revisão geral da literatura (até agosto de 2006) : revelou 89 deleções submicroscópicas de APC (42 deleções parciais e 47 de genes inteiros). Os achados extracolônicos foram observados em 36% dos casos, sem diferenças significativas naqueles com deleções parciais versus de todo o gene. ? ?
Prevalência "2,29 a 3,2 por 100.000 indivíduos. As condições de polipose associada a APC representaram historicamente cerca de 0,5% de todos os cânceres colorretais; este número está diminuindo à medida que mais membros da família em risco passam por tratamento bem-sucedido após a detecção precoce do pólipo e colectomia profilática." "Provavelmente subdiagnosticado, dado o menor número de pólipos colônicos e menor risco de câncer colorretal em comparação com a PAF clássica" ?
Tratamento das manifestações FAP clássico: "A colectomia é recomendada após o surgimento de adenomas; a colectomia pode ser retardada dependendo do tamanho e do número de pólipos adenomatosos. A colectomia é geralmente recomendada quando mais de 20 ou 30 adenomas ou múltiplos adenomas com histologia avançada se desenvolveram" "A colectomia pode ser necessária, mas em aproximadamente um terço dos indivíduos os pólipos do cólon são limitados em número o suficiente para que a vigilância com polipectomia colonoscópica periódica seja suficiente" ?
Atividades de vigilância (monitoramento), uma vez que o risco é estabelecido "Sigmoidoscopia ou colonoscopia a cada 1–2 anos, começando na idade de dez a 12 anos; colonoscopia, uma vez que os pólipos são detectados; colonoscopia anual, se a colectomia for atrasada mais de um ano após o surgimento dos pólipos (idade de dez a 20 anos com alguns sintomas mais leves, o atraso na colectomia pode ser considerado); Esofagogastroduodenoscopia (EGD) aos 25 anos ou antes da colectomia e repetida a cada 1-3 anos; em alguns casos, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) para avaliar adenomas do ducto biliar comum; imagem do intestino quando os adenomas duodenais são detectados ou antes da colectomia, repetida a cada 1-3 anos, dependendo dos achados; triagem para hepatoblastoma (intervalo ideal desconhecido, um artigo recomenda "pelo menos a cada três meses"); exame físico anual, incluindo avaliação extra-intestinal manifestações e palpação da tireoide com consideração de exame de ultrassom de acompanhamento e aspiração com agulha fina se nódulos da tireoide estiverem presentes " "Colonoscopia a cada dois a três anos, começando aos 18 a 20 anos; esofagogastroduodenoscopia (EGD) começando aos 25 anos ou antes da colectomia e repetida a cada 1-3 anos; em alguns casos, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) pode ser necessária para avaliar adenomas do ducto biliar comum; exame físico anual com palpação da tireoide com consideração de exame de ultrassom de acompanhamento e aspiração com agulha fina se nódulos de tireoide estiverem presentes. Colectomia geralmente recomendada quando mais de 20 ou 30 adenomas ou adenomas múltiplos com histologia avançada. " Sovaria afirma em 1998 que "a colonoscopia, ao contrário da sigmoidoscopia, deve ser aconselhada para vigilância endoscópica, devido à localização do lado direito dos adenomas colorretais; a vigilância endoscópica UGI é garantida na tentativa de detectar tumores gástricos ou duodenais pré-malignos; indivíduos afetados com [FAP atenuado] pode exigir colectomia total com anastomose íleo-retal apenas quando a colectomia profilática é recomendada " ?
Decisão de monitorar "O reconhecimento precoce pode permitir uma intervenção oportuna e um resultado final melhorado; portanto, a vigilância de crianças assintomáticas em risco para manifestações precoces é apropriada; o teste genético é mais econômico do que a sigmoidoscopia para determinar quem na família é afetado; indivíduos com diagnóstico de APC As condições de polipose associada como resultado de ter um parente afetado têm uma expectativa de vida significativamente maior do que aqueles indivíduos diagnosticados com base nos sintomas. Como o monitoramento do cólon para aqueles em risco de FAP clássica começa desde os dez a 12 anos de idade, molecular o teste genético é geralmente oferecido a crianças em risco de PAF clássica aos dez anos. O teste genético no nascimento também pode ser necessário, pois alguns pais e pediatras podem considerar o rastreamento do hepatoblastoma desde a infância até a idade de cinco anos em filhos afetados. Nenhuma evidência aponta para uma idade ideal para começar a triagem. " Veja FAP. Além disso, "o rastreamento do cólon para aqueles com FAP atenuado começa na idade de 18 a 20 anos; portanto, o teste genético molecular deve ser oferecido para aqueles em risco de FAP atenuado por volta dos 18 anos". ?
Herança e implicações do diagnóstico confirmado para outros parentes próximos As condições de polipose associada a APC são herdadas de maneira autossômica dominante. Aproximadamente 20–25% têm o gene alterado como resultado de uma mutação genética de novo. Pouca ou nenhuma evidência de viés materno / paterno, ou efeito relacionado à idade paterna avançada, em mutações de novo . Os irmãos têm um risco clássico de 50% de compartilhar a doença se herdados e não de novo e um risco "baixo", mas um pouco maior do que o geral se de novo , portanto, o teste genético deve ser oferecido. Cada prole tem 50% de chance de herança. Outros membros da família correm risco se seus pais compartilharem a mesma mutação. O mosaicismo da linha germinativa foi documentado em casos assintomáticos. O teste pré-natal é possível por meio do DNA extraído do feto . Veja FAP ?

Registros de polipose

Devido à natureza genética da FAP, registros de polipose foram desenvolvidos em todo o mundo. O objetivo desses registros é aumentar o conhecimento sobre a transmissibilidade do FAP, mas também documentar, rastrear e notificar os familiares dos indivíduos afetados. Um estudo mostrou que o uso de um registro para notificar os membros da família (convocações) reduziu significativamente a mortalidade em comparação com os probandos . O registro de polipose de São Marcos é o mais antigo do mundo, iniciado em 1924, e muitos outros registros de polipose já existem.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos

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