Ferrochelatase - Ferrochelatase
| Ferrochelatase | |||||||||
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 Ferrochelatase humana
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| Identificadores | |||||||||
| EC nº | 4.99.1.1 | ||||||||
| CAS no. | 9012-93-5 | ||||||||
| Bancos de dados | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | via metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologia Genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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| Ferrochelatase | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Ferrochelatase | ||||||||
| Pfam | PF00762 | ||||||||
| InterPro | IPR001015 | ||||||||
| PRÓSITO | PDOC00462 | ||||||||
| SCOP2 | 1ak1 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| Superfamília OPM | 129 | ||||||||
| Proteína OPM | 1hrk | ||||||||
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Ferrochelatase (ou protoporfirina ferrochelatase) é uma enzima que é codificada pelo gene FECH em humanos. Ferroquelatase catalisa o passo oitavo e terminal na biossíntese de heme , a conversão de protoporf irina IX em heme B . Catalisa a reação:
- protoporfirina + Fe +2 ⇌ heme B + 2 H +
Função
A ferroquelatase catalisa a inserção de ferro ferroso na protoporfirina IX na via de biossíntese do heme para formar o heme B. A enzima está localizada no lado voltado para a matriz da membrana mitocondrial interna. Ferroquelatase é o mais conhecido membro de uma família de enzimas que adicionam divalentes de metal catiões para estruturas de tetrapirrole. Por exemplo, a quelatase de magnésio adiciona magnésio à protoporfirina IX na primeira etapa da biossíntese de bacterioclorofila .
Heme B é um cofator essencial em muitas proteínas e enzimas. Em particular, o heme b desempenha um papel fundamental como transportador de oxigênio na hemoglobina nos glóbulos vermelhos e na mioglobina nas células musculares . Além disso, o heme B é encontrado no citocromo b , um componente chave na Q-citocromo c oxidoredutase (complexo III) na fosforilação oxidativa .
Estrutura
A ferrochelatase humana é um homodímero composto por duas cadeias polipeptídicas de 359 aminoácidos. Tem um peso molecular total de 85,07 kDa. Cada subunidade é composta por cinco regiões: uma sequência de localização mitocondrial , o domínio N terminal, dois domínios dobrados e uma extensão C terminal. Os resíduos 1–62 formam um domínio de localização mitocondrial que é clivado na modificação pós-tradução . Os domínios dobrados contêm um total de 17 hélices α e 8 folhas β . A extensão do terminal C contém três dos quatro resíduos de cisteína (Cys403, Cys406, Cys411) que coordenam o cluster catalítico ferro-enxofre (2Fe-2S) . A quarta cisteína de coordenação reside no domínio N-terminal (Cys196).
O bolso ativo da ferrocheltase consiste em dois "lábios" hidrofóbicos e um interior hidrofílico. Os lábios hidrofóbicos, consistindo nos resíduos altamente conservados 300–311, estão voltados para a membrana mitocondrial interna e facilitam a passagem do substrato protoporfirina IX fracamente solúvel e do produto heme através da membrana. O interior da bolsa do sítio ativo contém uma superfície ácida altamente conservada que facilita a extração de prótons da protoporfirina. Os resíduos de histidina e aspartato a cerca de 20 angstroms do centro do sítio ativo no lado da matriz mitocondrial da ligação do metal coordenada da enzima.
Mecanismo
O mecanismo de metalação da protoporfirina humana permanece sob investigação. Muitos pesquisadores levantaram a hipótese de que a distorção do macrociclo da porfirina é a chave para a catálise. Os pesquisadores que estudam a ferrochelatase Bacillus subtilis propõem um mecanismo para a inserção do ferro na protoporfirina em que a enzima agarra firmemente os anéis B, C e D enquanto dobra o anel A 36 o . Normalmente planar, essa distorção expõe o único par de elétrons no nitrogênio no anel A ao íon Fe + 2 . A investigação subsequente revelou uma distorção de 100 o na protoporfirina ligada à ferrochelatase humana. Um resíduo de histidina altamente conservado (His183 em B. subtilis , His263 em humanos) é essencial para determinar o tipo de distorção, além de atuar como aceptor inicial de prótons da protoporfirina. Os resíduos aniônicos formam uma via que facilita o movimento do próton para longe da histidina catalítica. A frataxina chaperona o ferro para o lado da matriz da ferrochelatase, onde os resíduos de aspartato e histidina em ambas as proteínas coordenam a transferência de ferro para a ferrochelatase. Dois resíduos de arginina e tirosina no sítio ativo (Arg164, Tyr165) podem realizar a metalação final.
Significado clínico
Defeitos na ferrochelatase criam um acúmulo de protoporfirina IX, causando protoporfiria eritropoiética (EPP). A doença pode resultar de uma variedade de mutações na FECH, a maioria das quais se comporta de maneira autossômica dominante com baixa penetrância clínica. Clinicamente, os pacientes com PPE apresentam uma variedade de sintomas, desde assintomáticos a sofrendo de fotossensibilidade extremamente dolorosa . Em menos de 5% dos casos, o acúmulo de protoporfirina no fígado resulta em colestase (bloqueio do fluxo biliar do fígado para o intestino delgado) e insuficiência hepática terminal .
Em casos de envenenamento por chumbo , o chumbo inibe a atividade da ferrochelatase, em parte resultando em porfiria.
Interações
A ferroquelatase interage com várias outras enzimas envolvidas na biossíntese, catabolismo e transporte do heme , incluindo protoporfirinogênio oxidase , 5-aminolevulinato sintase , ABCB10 , ABCB7 , succinil-CoA sintetase e mitoferrin-1. Vários estudos sugeriram a existência de um complexo oligomérico que permite a canalização do substrato e a coordenação do metabolismo geral do ferro e da porfirina em toda a célula. A N-metilmesoporfirina (N-MeMP) é um inibidor competitivo com a protoporfirina IX e é considerada um análogo do estado de transição. Como tal, o N-MeMP foi usado extensivamente como um ligante estabilizador para a determinação da estrutura da cristalografia de raios-x . A frataxina atua como a chaperona Fe +2 e complexas com a ferrochelatase em seu lado da matriz mitocondrial. A ferroquelatase também pode inserir outros íons metálicos divalentes na protoporfirina. Alguns íons, como Zn +2 , Ni e Co, formam outras metaloporfirinas, enquanto íons de metais mais pesados, como Mn , Pb , Hg e Cd, inibem a liberação do produto após a metalização.
Veja também
Referências
Leitura adicional
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- Brenner DA, Didier JM, Frasier F, Christensen SR, Evans GA, Dailey HA (junho de 1992). "Um defeito molecular na protoporfiria humana" . American Journal of Human Genetics . 50 (6): 1203–10. PMC 1682545 . PMID 1376018 .
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links externos
- Orientação UMich de Proteínas em Proteína de Membranas / pdbid-1hrk
- Ferrochelatase nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
