Fibronectina - Fibronectin

FN1
Protein FN1 PDB 1e88.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: H0Y7Z1% 20ou% 20B7ZLE5 PDBe H0Y7Z1, B7ZLE5 RCSB
Identificadores
Apelido FN1 , CIG, ED-B, FINC, FN, FNZ, GFND, GFND2, LETS, MSF, fibronectina 1, SMDCF
IDs externos OMIM : 135600 MGI : 95566 HomoloGene : 1533 GeneCards : FN1
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)
RefSeq (proteína)
Localização (UCSC) Chr 2: 215,36 - 215,44 Mb Chr 1: 71,59 - 71,65 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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A estrutura modular da fibronectina e seus domínios de ligação

A fibronectina é uma glicoproteína de alto peso molecular (~ 500- ~ 600 kDa) da matriz extracelular que se liga a proteínas receptoras de expansão de membrana chamadas integrinas . Fibronectina também se liga à de outras proteínas de matriz extracelular tais como colagénio , fibrina , e de sulfato de heparano proteoglicanos (por exemplo syndecans ).

A fibronectina existe como um dímero de proteína , consistindo em dois monômeros quase idênticos ligados por um par de ligações dissulfeto . A proteína fibronectina é produzida a partir de um único gene, mas o splicing alternativo de seu pré-mRNA leva à criação de várias isoformas .

Dois tipos de fibronectina estão presentes em vertebrados :

  • a fibronectina plasmática solúvel (anteriormente chamada de "globulina insolúvel em frio", ou CIg) é um componente importante da proteína do plasma sanguíneo (300 μg / ml) e é produzida no fígado pelos hepatócitos .
  • a fibronectina celular insolúvel é o principal componente da matriz extracelular. É secretado por várias células , principalmente fibroblastos , como um dímero de proteína solúvel e, em seguida, é montado em uma matriz insolúvel em um complexo processo mediado por células.

A fibronectina desempenha um papel importante na adesão , crescimento , migração e diferenciação celular , e é importante para processos como a cicatrização de feridas e o desenvolvimento embrionário . A expressão , degradação e organização alteradas da fibronectina foram associadas a uma série de patologias , incluindo câncer, artrite e fibrose .

Estrutura

A fibronectina existe como um dímero de proteína, consistindo em duas cadeias polipeptídicas quase idênticas ligadas por um par de ligações dissulfeto C-terminal . Cada subunidade de fibronectina tem um peso molecular de aminoácidos de ~ 230– ~ 275 kDa e contém três tipos de módulos : tipo I, II e III. Todos os três módulos são compostos por duas folhas β antiparalelas resultando em um sanduíche Beta ; no entanto, o tipo I e o tipo II são estabilizados por ligações dissulfeto intracadeia, enquanto os módulos do tipo III não contêm quaisquer ligações dissulfeto. A ausência de ligações dissulfeto em módulos do tipo III permite que eles se desdobrem parcialmente sob força aplicada.

Três regiões de splicing variável ocorrem ao longo do comprimento do protômero de fibronectina . Um ou ambos os módulos "extras" do tipo III (EIIIA e EIIIB) podem estar presentes na fibronectina celular, mas nunca estão presentes na fibronectina plasmática. Uma região V "variável" existe entre III 14-15 (o 14º e 15º módulo do tipo III). A estrutura da região V é diferente dos módulos tipo I, II e III e sua presença e comprimento podem variar. A região V contém o local de ligação para integrinas α4β1 . Está presente na maioria da fibronectina celular, mas apenas uma das duas subunidades em um dímero de fibronectina plasmática contém uma sequência da região V.

Os módulos são organizados em vários domínios funcionais e de ligação a proteínas ao longo do comprimento de um monômero de fibronectina . Existem quatro domínios de ligação à fibronectina, permitindo que a fibronectina se associe a outras moléculas de fibronectina. Um desses domínios de ligação à fibronectina, I 1-5 , é referido como o "domínio de montagem" e é necessário para o início da montagem da matriz de fibronectina. Os Módulos III 9–10 correspondem ao "domínio de ligação celular" da fibronectina. A sequência RGD (Arg – Gly – Asp) está localizada em III 10 e é o local de fixação da célula por meio das integrinas α5β1 e αVβ3 na superfície celular. O "local de sinergia" está em III 9 e tem um papel na modulação da associação da fibronectina com integrinas α5β1 . A fibronectina também contém domínios para ligação à fibrina (I 1-5 , I 10-12 ), ligação ao colágeno (I 6-9 ), ligação à fibulina-1 (III 13-14 ), ligação à heparina e ligação ao sindecano ( III 12–14 ).

Função

A fibronectina tem inúmeras funções que garantem o funcionamento normal dos organismos vertebrados . Está envolvido na adesão , crescimento , migração e diferenciação celular . A fibronectina celular é montada na matriz extracelular , uma rede insolúvel que separa e sustenta os órgãos e tecidos de um organismo.

A fibronectina desempenha um papel crucial na cicatrização de feridas . Junto com a fibrina , a fibronectina plasmática é depositada no local da lesão, formando um coágulo de sangue que para o sangramento e protege o tecido subjacente . À medida que o reparo do tecido lesado continua, fibroblastos e macrófagos começam a remodelar a área, degradando as proteínas que formam a matriz provisória do coágulo sanguíneo e substituindo-as por uma matriz que mais se assemelha ao tecido normal circundante. Os fibroblastos secretam proteases , incluindo metaloproteinases de matriz , que digerem a fibronectina plasmática e, em seguida, os fibroblastos secretam fibronectina celular e a montam em uma matriz insolúvel . A fragmentação da fibronectina por proteases foi sugerida para promover a contração da ferida, uma etapa crítica na cicatrização de feridas . A fragmentação da fibronectina expõe ainda mais sua região V, que contém o local para a ligação da integrina α4β1 . Pensa-se que estes fragmentos de fibronectina aumentam a ligação de células que expressam integrina α4β1, permitindo-lhes aderir e contrair com força a matriz circundante.

A fibronectina é necessária para a embriogênese , e a inativação do gene da fibronectina resulta em letalidade embrionária precoce. A fibronectina é importante para guiar a fixação e migração das células durante o desenvolvimento embrionário . No desenvolvimento de mamíferos , a ausência de fibronectina leva a defeitos no desenvolvimento mesodérmico , do tubo neural e vascular . Da mesma forma, a ausência de uma matriz de fibronectina normal em anfíbios em desenvolvimento causa defeitos no padrão mesodérmico e inibe a gastrulação .

A fibronectina também é encontrada na saliva humana normal, o que ajuda a prevenir a colonização da cavidade oral e da faringe por bactérias patogênicas .

Montagem de matriz

A fibronectina celular é montada em uma matriz fibrilar insolúvel em um processo complexo mediado por células. A montagem da matriz de fibronectina começa quando dímeros de fibronectina compactos e solúveis são segregados das células, frequentemente fibroblastos . Estes dímeros solúveis ligam-se aos receptores de integrina α5β1 na superfície celular e ajudam no agrupamento das integrinas. A concentração local de fibronectina ligada à integrina aumenta, permitindo que as moléculas de fibronectina ligadas interajam mais facilmente umas com as outras. As fibrilas curtas de fibronectina então começam a se formar entre as células adjacentes. Conforme a montagem da matriz prossegue, as fibrilas solúveis são convertidas em fibrilas insolúveis maiores que compreendem a matriz extracelular .

A mudança da fibronectina de fibrilas solúveis para insolúveis ocorre quando os locais crípticos de ligação da fibronectina são expostos ao longo do comprimento de uma molécula de fibronectina ligada. Acredita-se que as células esticam a fibronectina puxando seus receptores de integrina ligados à fibronectina. Essa força desdobra parcialmente o ligante da fibronectina , desmascarando os locais de ligação da fibronectina crípticos e permitindo que as moléculas de fibronectina próximas se associem. Essa interação fibronectina-fibronectina permite que as fibrilas solúveis associadas às células se ramifiquem e se estabilizem em uma matriz de fibronectina insolúvel .

Uma proteína transmembrana, CD93, mostrou ser essencial para a montagem da matriz de fibronectina (fibrilogênese) em células endoteliais do sangue dérmico humano. Como consequência, o knockdown de CD93 nessas células resultou na interrupção da fibrilogênese da fibronectina. Além disso, as retinas de camundongos knockout para CD93 exibiram matriz de fibronectina interrompida na frente de germinação da retina.

Papel no câncer

Várias alterações morfológicas foram observadas em tumores e linhas celulares derivadas de tumor que foram atribuídas à diminuição da expressão de fibronectina , aumento da degradação da fibronectina e / ou diminuição da expressão de receptores de ligação à fibronectina , como integrinas α5β1 .

A fibronectina tem sido implicada no desenvolvimento de carcinoma . No carcinoma do pulmão , a expressão da fibronectina está aumentada especialmente no carcinoma do pulmão de células não pequenas . A adesão de células de carcinoma pulmonar à fibronectina aumenta a tumorigenicidade e confere resistência a agentes quimioterápicos indutores de apoptose . A fibronectina demonstrou estimular os esteróides gonadais que interagem com os receptores androgênicos dos vertebrados , que são capazes de controlar a expressão da ciclina D e genes relacionados envolvidos no controle do ciclo celular . Essas observações sugerem que a fibronectina pode promover o crescimento / sobrevivência do tumor pulmonar e a resistência à terapia, e pode representar um novo alvo para o desenvolvimento de novos medicamentos anticâncer .

A fibronectina 1 atua como um biomarcador potencial para radiorresistência .

A fusão FN1-FGFR1 é frequente em tumores mesenquimais fosfatúricos.

Papel na cicatrização de feridas

A fibronectina tem efeitos profundos na cicatrização de feridas , incluindo a formação de substrato adequado para a migração e crescimento das células durante o desenvolvimento e organização do tecido de granulação , bem como a remodelação e ressíntese da matriz do tecido conjuntivo. O significado biológico da fibronectina in vivo foi estudado durante o mecanismo de cicatrização de feridas. Os níveis de fibronectina plasmática diminuem na inflamação aguda ou após trauma cirúrgico e em pacientes com coagulação intravascular disseminada .

A fibronectina está localizada na matriz extracelular dos tecidos embrionários e adultos (não nas membranas basais dos tecidos adultos), mas pode ser mais amplamente distribuída em lesões inflamatórias. Durante a coagulação do sangue, a fibronectina permanece associada ao coágulo, covalentemente reticulada à fibrina com a ajuda do Fator XIII (fator estabilizador da fibrina). Os fibroblastos desempenham um papel importante na cicatrização de feridas, aderindo à fibrina. A adesão de fibroblastos à fibrina requer fibronectina e foi mais forte quando a fibronectina foi reticulada com a fibrina. Pacientes com deficiências de Fator XIII apresentam prejuízo na cicatrização de feridas, pois os fibroblastos não crescem bem em fibrina sem Fator XIII. A fibronectina promove a fagocitose de partículas por macrófagos e fibroblastos. A deposição de colágeno no local da ferida por fibroblastos ocorre com a ajuda de fibronectina. Observou-se também que a fibronectina está intimamente associada às fibrilas de colágeno recém-depositadas . Com base no tamanho e nas características de coloração histológica das fibrilas, é provável que pelo menos em parte elas sejam compostas de colágeno tipo III ( reticulina ). Um estudo in vitro com colágeno nativo demonstrou que a fibronectina se liga ao colágeno tipo III em vez de outros tipos.

In vivo vs in vitro

A fibronectina plasmática, que é sintetizada por hepatócitos , e a fibronectina sintetizada por fibroblastos em cultura são semelhantes, mas não idênticas; diferenças imunológicas, estruturais e funcionais foram relatadas. É provável que essas diferenças resultem do processamento diferencial de um único mRNA nascente. No entanto, a fibronectina plasmática pode ser insolubilizada na matriz extracelular do tecido in vitro e in vivo . Tanto as fibronectinas plasmáticas como as celulares na matriz formam multímeros ligados por dissulfeto de alto peso molecular . O mecanismo de formação desses multímeros não é conhecido atualmente. Foi demonstrado que a fibronectina plasmática contém dois sulfidrilas livres por subunidade (X), e a fibronectina celular demonstrou conter pelo menos um. Esses sulfidrilas provavelmente estão enterrados na estrutura terciária , porque os sulfidrilas são expostos quando a fibronectina é desnaturada. Tal desnaturação resulta na oxidação de sulfidrilas livres e formação de multímeros de fibronectina ligados por dissulfeto. Isto levou à especulação de que os sulfidrilos livres podem estar envolvidos na formação de multímeros de fibronectina ligados por dissulfeto na matriz extracelular. Consistente com isso, a modificação sulfidrila da fibronectina com N-etilmaleimida impede a ligação às camadas celulares. Os padrões de clivagem tríptica da fibronectina multimérica não revelam os fragmentos ligados por dissulfeto que seriam esperados se a multimerização envolvesse um ou ambos os sulfidrilos livres. Os sulfidrilos livres da fibronectina não são necessários para a ligação da fibronectina à camada celular ou para a sua incorporação subsequente na matriz extracelular. A multimerização da fibronectina por ligações dissulfeto na camada celular ocorre por troca da ligação dissulfeto no terço amino-terminal rico em dissulfeto da molécula.

Interações

Além da integrina, a fibronectina se liga a muitas outras moléculas hospedeiras e não hospedeiras. Por exemplo, demonstrou-se que interage com proteínas como fibrina , tenascina , TNF-α, BMP-1, rotavírus NSP-4 e muitas proteínas de ligação à fibronectina de bactérias (como FBP-A; FBP-B no N- domínio terminal), bem como o glicosaminoglicano, sulfato de heparano .

Foi demonstrado que a fibronectina interage com:

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos