Fluorouracil - Fluorouracil
Dados clínicos | |
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Pronúncia | / ˌ f l ʊər oʊ j ʊər ə s ɪ l / |
Nomes comerciais | Adrucil, Carac, Efudex, Efudix, outros |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a682708 |
Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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Vias de administração |
IV (infusão ou bolus ) e tópico |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | 28 a 100% |
Ligação proteica | 8 a 12% |
Metabolismo | Intracelular e hepática ( mediada por CYP ) |
Meia-vida de eliminação | 16 minutos |
Excreção | rim |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Painel CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.000.078 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 4 H 3 F N 2 O 2 |
Massa molar | 130,078 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Ponto de fusão | 282–283 ° C (540–541 ° F) |
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(verificar) |
Fluorouracil ( 5-FU ), vendido sob a marca Adrucil entre outros, é um medicamento quimioterápico citotóxico usado para tratar o câncer . Por injeção intravenosa , é usado no tratamento de câncer colorretal , câncer de esôfago , câncer de estômago , câncer de pâncreas , câncer de mama e câncer cervical . Como creme, é usado para ceratose actínica , carcinoma basocelular e verrugas cutâneas .
Os efeitos colaterais do uso por injeção são comuns. Eles podem incluir inflamação da boca, perda de apetite, contagem baixa de células sanguíneas , perda de cabelo e inflamação da pele. Quando usado como creme, geralmente ocorre irritação no local da aplicação. O uso de qualquer uma das formas durante a gravidez pode prejudicar o bebê. O fluorouracil está nas famílias de medicamentos antimetabólitos e análogos da pirimidina . Não está totalmente claro como funciona, mas acredita-se que envolva o bloqueio da ação da timidilato sintase e, assim, a interrupção da produção de DNA .
O fluorouracil foi patenteado em 1956 e passou a ser usado na medicina em 1962. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde .
Usos médicos
O fluorouracil foi administrado sistemicamente para os cânceres anal , mamário , colorretal , esofágico , estomacal , pancreático e de pele (especialmente cânceres de cabeça e pescoço ). Também tem sido administrado topicamente (na pele) para ceratoses actínicas , câncer de pele e doença de Bowen e como colírio para o tratamento da neoplasia escamosa da superfície ocular. Outros usos incluem injeções oculares em uma bolha de trabeculectomia criada anteriormente para inibir a cicatrização e causar cicatrizes no tecido, permitindo assim o fluxo adequado do humor aquoso para reduzir a pressão intraocular.
Contra-indicações
O fluorouracil é contra-indicado em pacientes gravemente debilitados e em pacientes com supressão da medula óssea devido à radioterapia ou quimioterapia. Também é contra-indicado em mulheres grávidas ou amamentando. Também deve ser evitado em pacientes que não apresentam doenças malignas.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos por frequência incluem:
Durante o uso sistêmico
Comum (> 1% de frequência):
- Náusea
- Vômito
- Diarreia (veja detalhes abaixo)
- Mucosite
- Dor de cabeça
- Mielossupressão (veja abaixo para detalhes)
- Alopecia (queda de cabelo)
- Fotossensibilidade
- Síndrome mão-pé
- Erupção maculopapular
- Coceira
- Cardiotoxicidade (ver detalhes abaixo)
- Soluços persistentes
- Transtornos do humor (irritabilidade, ansiedade, depressão)
Incomum (frequência de 0,1–1%):
- Esofagite
- Ulceração GI e sangramento
- Proctite
- Desordens de unha
- Pigmentação da veia
- Confusão
- Síndrome cerebelar
- Encefalopatia
- Mudanças visuais
- Fotofobia
- Lacrimação (a expulsão de lágrimas sem qualquer razão emocional ou fisiológica)
Raro (<0,1% de frequência):
- Anafilaxia
- Reações alérgicas
- Febre sem sinais de infecção
A diarreia é grave e pode limitar a dose e é exacerbada pelo co-tratamento com folinato de cálcio . A neutropenia tende a atingir o pico cerca de 9 a 14 dias após o início do tratamento. A trombocitopenia tende a atingir o pico cerca de 7 a 17 dias após o início do tratamento e tende a se recuperar cerca de 10 dias após seu pico. A cardiotoxicidade é um efeito colateral bastante comum, mas geralmente essa cardiotoxicidade é apenas angina ou sintomas associados ao espasmo da artéria coronária , mas em cerca de 0,55% das pessoas que recebem o medicamento desenvolverão cardiotoxicidade com risco de vida. A cardiotoxicidade com risco de vida inclui: arritmias , taquicardia ventricular e parada cardíaca , secundária à isquemia transmural.
Durante o uso tópico
Comum (> 1% de frequência):
- Dor local
- Coceira
- Queimando
- Ferroada
- Crosta
- Chorando
- Dermatite
- Fotossensibilidade
Incomum (frequência de 0,1–1%):
- hiper ou hipopigmentação
- Cicatriz
Dano neurológico
O folheto informativo dos Estados Unidos avisa que a síndrome cerebelar aguda foi observada após a injeção de fluorouracil e pode persistir após a interrupção do tratamento. Os sintomas incluem ataxia , nistagmo e dismetria .
Potencial overdose
Há muito pouca diferença entre a dose eficaz mínima e a dose máxima tolerada de 5-FU, e o medicamento exibe uma variabilidade farmacocinética individual marcada. Portanto, uma dose idêntica de 5-FU pode resultar em uma resposta terapêutica com toxicidade aceitável em alguns pacientes e inaceitável e possivelmente com risco de vida em outros. Tanto a sobredosagem quanto a subdosagem são motivo de preocupação com 5-FU, embora vários estudos tenham mostrado que a maioria dos pacientes com câncer colorretal tratados com 5-FU são subdosados com base no padrão de dosagem atual, área de superfície corporal (BSA). As limitações da dosagem baseada em BSA impedem os oncologistas de serem capazes de titular com precisão a dosagem de 5-FU para a maioria dos pacientes individuais, o que resulta em eficácia de tratamento abaixo do ideal ou toxicidade excessiva.
Numerosos estudos encontraram relações significativas entre as concentrações de 5-FU no plasma sanguíneo e os efeitos desejáveis ou indesejáveis nos pacientes. Estudos também mostraram que a dosagem baseada na concentração de 5-FU no plasma pode aumentar muito os resultados desejáveis, ao mesmo tempo que minimiza os efeitos colaterais negativos da terapia com 5-FU. Um desses testes que demonstrou monitorar com sucesso os níveis plasmáticos de 5-FU e que "pode contribuir para melhorar a eficácia e segurança das quimioterapias baseadas em 5-FU comumente usadas" é o teste My5-FU.
Interações
Seu uso deve ser evitado em pacientes recebendo medicamentos que modulam a diidropirimidina desidrogenase (como o antiviral sorivudina ). Também pode aumentar o INR e os tempos de protrombina em pacientes em uso de varfarina . A eficácia do fluorouracil diminui quando usado junto com o alopurinol , que pode ser usado para diminuir a estomatite induzida pelo fluorouracil por meio do uso de enxaguatório bucal com alopurinol.
Farmacologia
Farmacogenética
A enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD) é responsável pelo metabolismo desintoxicante das fluoropirimidinas, uma classe de drogas que inclui 5-fluorouracil, capecitabina e tegafur . Variações genéticas dentro do gene DPD ( DPYD ) podem levar à redução ou ausência da atividade DPD, e indivíduos que são heterozigotos ou homozigotos para essas variações podem ter deficiência parcial ou completa de DPD ; cerca de 0,2% dos indivíduos têm deficiência completa de DPD . Aqueles com deficiência parcial ou completa de DPD têm um risco significativamente aumentado de toxicidades graves ou fatais de drogas quando tratados com fluoropirimidinas; exemplos de toxicidades incluem mielossupressão , neurotoxicidade e síndrome mão-pé .
Mecanismo de ação
O 5-FU atua de várias maneiras, mas principalmente como um inibidor da timidilato sintase (TS) . A interrupção da ação dessa enzima bloqueia a síntese do timidilato de pirimidina (dTMP) , que é um nucleotídeo necessário para a replicação do DNA . A timidilato sintase metilates desoxiuridina monofosfato (dUMP) para formar o monofosfato de timidina (dTMP). A administração de 5-FU causa uma escassez de dTMP, de modo que as células cancerosas em divisão rápida sofrem morte celular por morte sem minas . O folinato de cálcio fornece uma fonte exógena de folinatos reduzidos e, portanto, estabiliza o complexo 5-FU-TS, aumentando assim a citotoxicidade do 5-FU.
História
Em 1954, Abraham Cantarow e Karl Paschkis descobriram que os tumores do fígado absorviam o uracil radioativo mais prontamente do que as células normais do fígado. Charles Heidelberger , que havia descoberto anteriormente que o flúor no ácido fluoroacético inibia uma enzima vital, pediu a Robert Duschinsky e Robert Schnitzer da Hoffmann-La Roche para sintetizar fluorouracil. Alguns creditam a Heidelberger e Duschinsky a descoberta de que o 5-fluorouracil inibiu marcadamente os tumores em camundongos. O relatório original de 1957 na Nature tem Heidelberger como autor principal, junto com NK Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, RJ Schnitzer, E. Pleven e J. Scheiner. Em 1958, Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman e Charles Heidelberger relataram as primeiras descobertas clínicas da atividade do 5-FU em câncer em humanos.
Análogos naturais
Em 2003, os cientistas isolaram derivados de 5-fluorouracil, compostos intimamente relacionados, da esponja marinha Phakellia fusca coletada em torno da Ilha Yongxing nas Ilhas Xisha, no Mar da China Meridional . Isso é significativo porque os compostos orgânicos que contêm flúor são raros na natureza e também porque as drogas anticâncer feitas pelo homem não costumam ter análogos na natureza .
Mapa de caminho interativo
Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.
Nomes
O nome "fluorouracil" é o nome INN , USAN , USP e BAN . A forma "5-fluorouracil" é freqüentemente usada; mostra que há um átomo de flúor no quinto carbono de um anel de uracila .
Referências
Leitura adicional
- Dean L (2016). "Fluorouracil Therapy and DPYD Genotype" . Em Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resumos de genética médica . Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). PMID 28520376 . ID da estante: NBK395610.
- Latchman, Jessica; Guastella, Ann; Tofthagen, Cindy (1 de outubro de 2014). "5-Fluorouracil Toxicity and Dihydropyrimidine Dehydrogenase Enzyme: Implications for Practice" . Revista Clínica de Enfermagem Oncológica . 18 (5): 581–585. doi : 10.1188 / 14.CJON.581-585 . PMC 5469441 . PMID 25253112 .
links externos
- "Fluorouracil" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- "Fluorouracil Topical" . MedlinePlus .