Fluorouracil - Fluorouracil

Fluorouracil
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Fluorouracil-from-xtal-3D-bs-17.png
Dados clínicos
Pronúncia / ˌ f l ʊər j ʊər ə s ɪ l /
Nomes comerciais Adrucil, Carac, Efudex, Efudix, outros
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682708
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
IV (infusão ou bolus ) e tópico
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 28 a 100%
Ligação proteica 8 a 12%
Metabolismo Intracelular e hepática ( mediada por CYP )
Meia-vida de eliminação 16 minutos
Excreção rim
Identificadores
  • 5-Fluoro-1 H , 3 H -pirimidina-2,4-diona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.078 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 4 H 3 F N 2 O 2
Massa molar 130,078  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Ponto de fusão 282–283 ° C (540–541 ° F)
  • O = C1NC (= O) NC = C1F
  • InChI = 1S / C4H3FN2O2 / c5-2-1-6-4 (9) 7-3 (2) 8 / h1H, (H2,6,7,8,9) VerificaY
  • Chave: GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  (verificar)

Fluorouracil ( 5-FU ), vendido sob a marca Adrucil entre outros, é um medicamento quimioterápico citotóxico usado para tratar o câncer . Por injeção intravenosa , é usado no tratamento de câncer colorretal , câncer de esôfago , câncer de estômago , câncer de pâncreas , câncer de mama e câncer cervical . Como creme, é usado para ceratose actínica , carcinoma basocelular e verrugas cutâneas .

Os efeitos colaterais do uso por injeção são comuns. Eles podem incluir inflamação da boca, perda de apetite, contagem baixa de células sanguíneas , perda de cabelo e inflamação da pele. Quando usado como creme, geralmente ocorre irritação no local da aplicação. O uso de qualquer uma das formas durante a gravidez pode prejudicar o bebê. O fluorouracil está nas famílias de medicamentos antimetabólitos e análogos da pirimidina . Não está totalmente claro como funciona, mas acredita-se que envolva o bloqueio da ação da timidilato sintase e, assim, a interrupção da produção de DNA .

O fluorouracil foi patenteado em 1956 e passou a ser usado na medicina em 1962. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde .

Usos médicos

Efeito do tratamento tópico da pele com creme de 5-fluorouracil após 30 dias, antes do início da fase de cicatrização (dois e três meses)

O fluorouracil foi administrado sistemicamente para os cânceres anal , mamário , colorretal , esofágico , estomacal , pancreático e de pele (especialmente cânceres de cabeça e pescoço ). Também tem sido administrado topicamente (na pele) para ceratoses actínicas , câncer de pele e doença de Bowen e como colírio para o tratamento da neoplasia escamosa da superfície ocular. Outros usos incluem injeções oculares em uma bolha de trabeculectomia criada anteriormente para inibir a cicatrização e causar cicatrizes no tecido, permitindo assim o fluxo adequado do humor aquoso para reduzir a pressão intraocular.

Contra-indicações

O fluorouracil é contra-indicado em pacientes gravemente debilitados e em pacientes com supressão da medula óssea devido à radioterapia ou quimioterapia. Também é contra-indicado em mulheres grávidas ou amamentando. Também deve ser evitado em pacientes que não apresentam doenças malignas.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos por frequência incluem:

Durante o uso sistêmico

Comum (> 1% de frequência):

  • Náusea
  • Vômito
  • Diarreia (veja detalhes abaixo)
  • Mucosite
  • Dor de cabeça
  • Mielossupressão (veja abaixo para detalhes)
  • Alopecia (queda de cabelo)
  • Fotossensibilidade
  • Síndrome mão-pé
  • Erupção maculopapular
  • Coceira
  • Cardiotoxicidade (ver detalhes abaixo)
  • Soluços persistentes
  • Transtornos do humor (irritabilidade, ansiedade, depressão)

Incomum (frequência de 0,1–1%):

  • Esofagite
  • Ulceração GI e sangramento
  • Proctite
  • Desordens de unha
  • Pigmentação da veia
  • Confusão
  • Síndrome cerebelar
  • Encefalopatia
  • Mudanças visuais
  • Fotofobia
  • Lacrimação (a expulsão de lágrimas sem qualquer razão emocional ou fisiológica)

Raro (<0,1% de frequência):

  • Anafilaxia
  • Reações alérgicas
  • Febre sem sinais de infecção

A diarreia é grave e pode limitar a dose e é exacerbada pelo co-tratamento com folinato de cálcio . A neutropenia tende a atingir o pico cerca de 9 a 14 dias após o início do tratamento. A trombocitopenia tende a atingir o pico cerca de 7 a 17 dias após o início do tratamento e tende a se recuperar cerca de 10 dias após seu pico. A cardiotoxicidade é um efeito colateral bastante comum, mas geralmente essa cardiotoxicidade é apenas angina ou sintomas associados ao espasmo da artéria coronária , mas em cerca de 0,55% das pessoas que recebem o medicamento desenvolverão cardiotoxicidade com risco de vida. A cardiotoxicidade com risco de vida inclui: arritmias , taquicardia ventricular e parada cardíaca , secundária à isquemia transmural.

Durante o uso tópico

Comum (> 1% de frequência):

  • Dor local
  • Coceira
  • Queimando
  • Ferroada
  • Crosta
  • Chorando
  • Dermatite
  • Fotossensibilidade

Incomum (frequência de 0,1–1%):

  • hiper ou hipopigmentação
  • Cicatriz

Dano neurológico

O folheto informativo dos Estados Unidos avisa que a síndrome cerebelar aguda foi observada após a injeção de fluorouracil e pode persistir após a interrupção do tratamento. Os sintomas incluem ataxia , nistagmo e dismetria .

Potencial overdose

Há muito pouca diferença entre a dose eficaz mínima e a dose máxima tolerada de 5-FU, e o medicamento exibe uma variabilidade farmacocinética individual marcada. Portanto, uma dose idêntica de 5-FU pode resultar em uma resposta terapêutica com toxicidade aceitável em alguns pacientes e inaceitável e possivelmente com risco de vida em outros. Tanto a sobredosagem quanto a subdosagem são motivo de preocupação com 5-FU, embora vários estudos tenham mostrado que a maioria dos pacientes com câncer colorretal tratados com 5-FU são subdosados ​​com base no padrão de dosagem atual, área de superfície corporal (BSA). As limitações da dosagem baseada em BSA impedem os oncologistas de serem capazes de titular com precisão a dosagem de 5-FU para a maioria dos pacientes individuais, o que resulta em eficácia de tratamento abaixo do ideal ou toxicidade excessiva.

Numerosos estudos encontraram relações significativas entre as concentrações de 5-FU no plasma sanguíneo e os efeitos desejáveis ​​ou indesejáveis ​​nos pacientes. Estudos também mostraram que a dosagem baseada na concentração de 5-FU no plasma pode aumentar muito os resultados desejáveis, ao mesmo tempo que minimiza os efeitos colaterais negativos da terapia com 5-FU. Um desses testes que demonstrou monitorar com sucesso os níveis plasmáticos de 5-FU e que "pode ​​contribuir para melhorar a eficácia e segurança das quimioterapias baseadas em 5-FU comumente usadas" é o teste My5-FU.

Interações

Seu uso deve ser evitado em pacientes recebendo medicamentos que modulam a diidropirimidina desidrogenase (como o antiviral sorivudina ). Também pode aumentar o INR e os tempos de protrombina em pacientes em uso de varfarina . A eficácia do fluorouracil diminui quando usado junto com o alopurinol , que pode ser usado para diminuir a estomatite induzida pelo fluorouracil por meio do uso de enxaguatório bucal com alopurinol.

Farmacologia

Farmacogenética

A enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD) é responsável pelo metabolismo desintoxicante das fluoropirimidinas, uma classe de drogas que inclui 5-fluorouracil, capecitabina e tegafur . Variações genéticas dentro do gene DPD ( DPYD ) podem levar à redução ou ausência da atividade DPD, e indivíduos que são heterozigotos ou homozigotos para essas variações podem ter deficiência parcial ou completa de DPD ; cerca de 0,2% dos indivíduos têm deficiência completa de DPD . Aqueles com deficiência parcial ou completa de DPD têm um risco significativamente aumentado de toxicidades graves ou fatais de drogas quando tratados com fluoropirimidinas; exemplos de toxicidades incluem mielossupressão , neurotoxicidade e síndrome mão-pé .

Mecanismo de ação

O 5-FU atua de várias maneiras, mas principalmente como um inibidor da timidilato sintase (TS) . A interrupção da ação dessa enzima bloqueia a síntese do timidilato de pirimidina (dTMP) , que é um nucleotídeo necessário para a replicação do DNA . A timidilato sintase metilates desoxiuridina monofosfato (dUMP) para formar o monofosfato de timidina (dTMP). A administração de 5-FU causa uma escassez de dTMP, de modo que as células cancerosas em divisão rápida sofrem morte celular por morte sem minas . O folinato de cálcio fornece uma fonte exógena de folinatos reduzidos e, portanto, estabiliza o complexo 5-FU-TS, aumentando assim a citotoxicidade do 5-FU.

História

Em 1954, Abraham Cantarow e Karl Paschkis descobriram que os tumores do fígado absorviam o uracil radioativo mais prontamente do que as células normais do fígado. Charles Heidelberger , que havia descoberto anteriormente que o flúor no ácido fluoroacético inibia uma enzima vital, pediu a Robert Duschinsky e Robert Schnitzer da Hoffmann-La Roche para sintetizar fluorouracil. Alguns creditam a Heidelberger e Duschinsky a descoberta de que o 5-fluorouracil inibiu marcadamente os tumores em camundongos. O relatório original de 1957 na Nature tem Heidelberger como autor principal, junto com NK Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, RJ Schnitzer, E. Pleven e J. Scheiner. Em 1958, Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman e Charles Heidelberger relataram as primeiras descobertas clínicas da atividade do 5-FU em câncer em humanos.

Análogos naturais

Em 2003, os cientistas isolaram derivados de 5-fluorouracil, compostos intimamente relacionados, da esponja marinha Phakellia fusca coletada em torno da Ilha Yongxing nas Ilhas Xisha, no Mar da China Meridional . Isso é significativo porque os compostos orgânicos que contêm flúor são raros na natureza e também porque as drogas anticâncer feitas pelo homem não costumam ter análogos na natureza .

Mapa de caminho interativo

Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.

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Fluorouracilo (5-FU) Actividade editar

Nomes

O nome "fluorouracil" é o nome INN , USAN , USP e BAN . A forma "5-fluorouracil" é freqüentemente usada; mostra que há um átomo de flúor no quinto carbono de um anel de uracila .

Referências

Leitura adicional

links externos