Follistatin - Follistatin
A folistatina, também conhecida como proteína de ligação à ativina, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene FST . A folistatina é uma glicoproteína autócrina que se expressa em quase todos os tecidos de animais superiores.
Sua função primária é a ligação e bioneutralização dos membros da superfamília TGF-β , com foco particular na ativina , um hormônio parácrino .
Um nome anterior para a mesma proteína era proteína supressora de FSH ( FSP ). No momento de seu isolamento inicial do fluido folicular , ele inibiu a secreção do hormônio folículo estimulante (FSH) pela hipófise anterior .
Bioquímica
A folistatina faz parte do eixo inibina-ativina-folistatina.
Atualmente, existem três isoformas relatadas, FS-288, FS-300 e FS-315. Dois, FS-288 e FS-315, são conhecidos por serem criados por splicing alternativo do transcrito de mRNA primário. Acredita-se que o FS-300 (folistatina suína) seja o produto da modificação pós-tradução por meio do truncamento do domínio C-terminal da cadeia de aminoácidos primária.
Embora FS seja onipresente, sua maior concentração foi encontrada no ovário feminino, seguido pela pele.
A proteína de ligação da ativina folistatina é produzida pelas células foliculosteladas (FS) da pituitária anterior. As células FS fazem numerosos contatos com as células endócrinas clássicas da hipófise anterior, incluindo gonadotrofos.
Nos tecidos, a ativina tem um papel importante na proliferação celular , tornando a folistatina a salvaguarda contra a proliferação celular descontrolada e também permitindo que funcione como um instrumento de diferenciação celular . Ambas as funções são vitais na reconstrução e reparo do tecido e podem ser responsáveis pela alta presença da folistatina na pele.
No sangue, sabe-se que a ativina e a folistatina estão envolvidas na resposta inflamatória após lesão do tecido ou incursão patogênica. A fonte de folistatina no plasma sanguíneo circulante ainda não foi determinada, mas devido à sua natureza autócrina , especulações sugerem que as células endoteliais que revestem todos os vasos sanguíneos, ou os macrófagos e monócitos que também circulam no sangue total, podem ser fontes.
A folistatina está envolvida no desenvolvimento do embrião. Possui ação inibitória sobre as proteínas morfogênicas ósseas (BMPs); BMPs induzem o ectoderma a se tornar ectoderma epidérmico. A inibição de BMPs permite que a neuroectoderme surja da ectoderme, um processo que eventualmente forma a placa neural. Outros inibidores envolvidos neste processo são noggin e chordin .
A folistatina e as BMPs também são conhecidas por desempenhar um papel na foliculogênese dentro do ovário. O principal papel da folistatina no estro / ovário menstrual, até agora, parece ser a progressão do folículo antral inicial para antral / dominante e, principalmente, a promoção da diferenciação celular das células da granulosa produtoras de estrogênio (GC) do folículo dominante na progesterona, produzindo grandes células de luteína (LLC) do corpo lúteo .
Significado clínico
A folistatina está sendo estudada por seu papel na regulação do crescimento muscular em camundongos, como um antagonista da miostatina (também conhecido como GDF-8, um membro da superfamília TGF) que inibe o crescimento muscular excessivo. Lee & McPherron demonstraram que a inibição do GDF-8, seja por eliminação genética ( camundongos knockout ) ou pelo aumento da quantidade de folistatina, resultou em um grande aumento da massa muscular. Em 2009, pesquisas com macacos macacos demonstraram que a regulação da folistatina por meio de terapia genética também resultou no crescimento muscular e aumento da força. Esta pesquisa abre caminho para ensaios clínicos em humanos , que devem começar no verão de 2010 sobre miosite de corpos de inclusão .
Um estudo também mostrou que o aumento dos níveis de folistatina, levando ao aumento da massa muscular de certos grupos musculares centrais, pode aumentar a expectativa de vida em casos de atrofia muscular espinhal ( SMA ) em modelos animais.
Também está sendo investigado por seu envolvimento na síndrome dos ovários policísticos (SOP), embora haja debate quanto ao seu papel direto nesta doença de infertilidade.
Referências
Leitura adicional
- Thompson TB, Lerch TF, Cook RW, et al. (2005). "A estrutura do complexo folistatina: ativina revela antagonismo tanto da ligação ao receptor do tipo I quanto do tipo II" . Dev. Cell . 9 (4): 535–43. doi : 10.1016 / j.devcel.2005.09.008 . PMID 16198295 .
- Nakatani M, Takehara Y, Sugino H, et al. (2008). "A expressão transgênica de um inibidor da miostatina derivado da folistatina aumenta a massa do músculo esquelético e melhora a patologia distrófica em camundongos mdx". FASEB J . 22 (2): 477–87. doi : 10.1096 / fj.07-8673com . PMID 17893249 . S2CID 10405000 .
- Lambert-Messerlian G, Eklund E, Pinar H, et al. (2007). "Subunidade de activina e expressão do receptor em tecidos do palato fetal humano normal e fendido". Pediatr. Dev. Pathol . 10 (6): 436–45. doi : 10.2350 / 06-05-0087.1 . PMID 18001154 . S2CID 13268973 .
- Walsh S, Metter EJ, Ferrucci L, Roth SM (2007). "Receptor B de ativina-tipo II (ACVR2B) e associações de haplótipos de folistatina com massa e força muscular em humanos" . J. Appl. Physiol . 102 (6): 2142–8. doi : 10.1152 / japplphysiol.01322.2006 . PMC 2646094 . PMID 17347381 .
- Ogino H, Yano S, Kakiuchi S, et al. (2008). "A folistatina suprime a produção de metástases de múltiplos órgãos experimentais por células cancerosas de pulmão de pequenas células em camundongos SCID depletados de células assassinas naturais" . Clin. Cancer Res . 14 (3): 660–7. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1221 . PMID 18245525 .
- Reis FM, Nascimento LL, Tsigkou A, et al. (2007). "Activina A e folistatina no sangue menstrual: baixas concentrações em mulheres com hemorragia uterina disfuncional". Reprod Sci . 14 (4): 383–9. doi : 10.1177 / 1933719107303985 . PMID 17644811 . S2CID 28945135 .
- Yerges LM, Klei L, Cauley JA, et al. (2009). "Um estudo de associação de alta densidade de 383 genes candidatos para densidade óssea volumétrica no pescoço femoral e coluna lombar entre homens mais velhos" . J. Bone Miner. Res . 24 (12): 2039–2049. doi : 10.1359 / jbmr.090524 . PMC 2791518 . PMID 19453261 .
- Blount AL, Vaughan JM, Vale WW, Bilezikjian LM (2008). "Um elemento de ligação a Smad no íntron 1 participa na regulação dependente de ativina do gene da folistatina" . J. Biol. Chem . 283 (11): 7016–26. doi : 10.1074 / jbc.M709502200 . PMID 18184649 .
- Eichberger T, Kaser A, Pixner C, et al. (2008). "Ativação transcricional específica de GLI2 da proteína morfogenética óssea / antagonista de ativina folistatina em células epidérmicas humanas" . J. Biol. Chem . 283 (18): 12426–37. doi : 10.1074 / jbc.M707117200 . PMC 2430996 . PMID 18319260 .
- Jones MR, Wilson SG, Mullin BH, et al. (2007). "Polimorfismo do gene da folistatina na síndrome dos ovários policísticos" . Mol. Zumbir. Reprod . 13 (4): 237–41. doi : 10.1093 / molehr / gal120 . PMID 17284512 .
- Torres PB, Florio P, Ferreira MC, et al. (2007). "Expressão perturbada de folistatina e proteína semelhante à folistatina em mulheres com endometriose ovariana". Fertil. Steril . 88 (1): 200–5. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2006.11.105 . PMID 17296189 .
- Sidis Y, Mukherjee A, Keutmann H, et al. (2006). "A atividade biológica das isoformas de folistatina e folistatina-like-3 é dependente da ligação diferencial à superfície celular e da especificidade para ativina, miostatina e proteínas morfogenéticas ósseas" . Endocrinology . 147 (7): 3586–97. doi : 10.1210 / en.2006-0089 . PMID 16627583 .
- Grusch M, Drucker C, Peter-Vörösmarty B, et al. (2006). "Desregulação do sistema ativina / folistatina na hepatocarcinogênese". J. Hepatol . 45 (5): 673–80. doi : 10.1016 / j.jhep.2006.06.014 . PMID 16935389 .
- Chen M, Sinha M, Luxon BA, et al. (2009). "Integrina alfa6beta4 controla a expressão de genes associados à motilidade celular, invasão e metástase, incluindo S100A4 / metástase" . J. Biol. Chem . 284 (3): 1484–94. doi : 10.1074 / jbc.M803997200 . PMC 2615501 . PMID 19011242 .
- Blount AL, Schmidt K, Justice NJ, et al. (2009). "FoxL2 e Smad3 regulam coordenadamente a transcrição do gene da folistatina" . J. Biol. Chem . 284 (12): 7631–45. doi : 10.1074 / jbc.M806676200 . PMC 2658057 . PMID 19106105 .
- Phillips DJ, de Kretser DM (1998). Folistatina: uma proteína reguladora multifuncional ". Fronteiras em Neuroendocrinologia . 19 (4): 287–322. doi : 10.1006 / frne.1998.0169 . PMID 9799587 . S2CID 3023421 .
- Chang SY, Kang HY, Lan KC, et al. (2006). "Expressão de subunidades de inibina-ativina, folistatina e smads em células da granulosa-luteal coletadas na recuperação de oócitos" . J. Assist. Reprod. Genet . 23 (9–10): 385–92. doi : 10.1007 / s10815-006-9068-7 . PMC 3455100 . PMID 17053951 .
- Kostek MA, Angelopoulos TJ, Clarkson PM, et al. (2009). "Polimorfismos de miostatina e folistatina interagem com fenótipos musculares e etnia" . Medicina e Ciência em Esportes e Exercício . 41 (5): 1063–71. doi : 10.1249 / MSS.0b013e3181930337 . PMC 4147954 . PMID 19346981 .
- Flanagan JN, Linder K., Mejhert N., et al. (2009). "Papel da folistatina na promoção da adipogênese em mulheres" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 94 (8): 3003–9. doi : 10.1210 / jc.2008-2005 . PMC 3214594 . PMID 19470636 .
- Peng C, Ohno T, Khorasheh S, Leung PC (1996). "Activina e folistatina como reguladores locais no ovário humano". Biol. Sinais . 5 (2): 81–9. doi : 10.1159 / 000109177 . PMID 8836491 .
links externos
- Follistatin na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P19883 (Follistatin) no PDBe-KB .