Síndrome do X frágil -Fragile X syndrome

Síndrome do X frágil
Outros nomes Síndrome de Martin-Bell, síndrome de
Escalante
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Menino com orelhas salientes características da síndrome do X frágil
Especialidade Genética médica , pediatria , psiquiatria
Sintomas Deficiência intelectual , rosto longo e estreito, orelhas grandes, dedos flexíveis, testículos grandes
Complicações Características do autismo , convulsões
Início habitual Perceptível aos 2 anos
Duração Vitalício
Causas Genético ( recessivo ligado ao X )
Método de diagnóstico Teste genético
Tratamento Cuidados de suporte , intervenções precoces
Frequência 1 em 4.000 (homens), 1 em 8.000 (mulheres)

A síndrome do X frágil ( FXS ) é uma doença genética caracterizada por deficiência intelectual leve a moderada . O QI médio em homens com FXS é inferior a 55, enquanto cerca de dois terços das mulheres afetadas são deficientes intelectuais. As características físicas podem incluir um rosto longo e estreito, orelhas grandes, dedos flexíveis e testículos grandes . Cerca de um terço das pessoas afetadas têm características de autismo , como problemas com interações sociais e atraso na fala. A hiperatividade é comum, e as convulsões ocorrem em cerca de 10%. Os machos são geralmente mais afetados do que as fêmeas.

Este distúrbio e achado da síndrome do X frágil tem uma herança dominante ligada ao X. É tipicamente causada por uma expansão da repetição do tripleto CGG dentro do gene FMR1 (retardo mental X frágil 1) no cromossomo X. Isso resulta no silenciamento ( metilação ) dessa parte do gene e na deficiência da proteína resultante (FMRP), necessária para o desenvolvimento normal das conexões entre os neurônios . O diagnóstico requer testes genéticos para determinar o número de repetições CGG no gene FMR1 . Normalmente, há entre 5 e 40 repetições; a síndrome do X frágil ocorre com mais de 200. Diz -se que uma pré-mutação está presente quando o gene tem entre 40 e 200 repetições; mulheres com pré-mutação têm um risco aumentado de ter um filho afetado. Testes para portadores de pré-mutação podem permitir aconselhamento genético .

Não há cura. A intervenção precoce é recomendada, pois oferece mais oportunidades para o desenvolvimento de uma gama completa de habilidades. Essas intervenções podem incluir educação especial , fonoaudiologia , fisioterapia ou terapia comportamental . Medicamentos podem ser usados ​​para tratar convulsões associadas , problemas de humor, comportamento agressivo ou TDAH . Estima-se que a síndrome do X frágil ocorra em 1,4 por 10.000 homens e 0,9 por 10.000 mulheres.

sinais e sintomas

Características proeminentes da síndrome incluem um rosto alongado e orelhas grandes ou salientes.

A maioria das crianças pequenas não apresenta nenhum sinal físico de FXS. Não é até a puberdade que as características físicas do FXS começam a se desenvolver. Além da deficiência intelectual, as características proeminentes da síndrome podem incluir uma face alongada, orelhas grandes ou salientes , pés chatos, testículos maiores ( macroorquidismo ) e baixo tônus ​​​​muscular . Otite média recorrente (infecção do ouvido médio) e sinusite são comuns durante a primeira infância. A fala pode ser confusa ou nervosa. As características comportamentais podem incluir movimentos estereotipados (por exemplo, bater as mãos) e desenvolvimento social atípico, particularmente timidez, contato visual limitado, problemas de memória e dificuldade com a codificação de rostos. Alguns indivíduos com síndrome do X frágil também atendem aos critérios diagnósticos para autismo .

Os machos com uma mutação completa exibem penetrância virtualmente completa e, portanto, quase sempre apresentam sintomas de FXS, enquanto as fêmeas com uma mutação completa geralmente exibem uma penetrância de cerca de 50% como resultado de ter um segundo cromossomo X normal. Mulheres com FXS podem ter sintomas que variam de leves a graves, embora geralmente sejam menos afetadas que os homens.

Fenótipo físico

Desenvolvimento intelectual

Indivíduos com FXS podem apresentar qualquer lugar em um continuum de dificuldades de aprendizagem no contexto de um quociente de inteligência normal (QI) a deficiência intelectual grave , com um QI médio de 40 em homens que têm silenciamento completo do gene FMR1 . As mulheres, que tendem a ser menos afetadas, geralmente têm um QI normal ou limítrofe com dificuldades de aprendizagem. As principais dificuldades em indivíduos com FXS são com memória de trabalho e de curto prazo, função executiva , memória visual, relações visuo-espaciais e matemática, sendo as habilidades verbais relativamente inalteradas.

Os dados sobre o desenvolvimento intelectual em FXS são limitados. No entanto, há algumas evidências de que o QI padronizado diminui ao longo do tempo na maioria dos casos, aparentemente como resultado de um desenvolvimento intelectual lento. Um estudo longitudinal analisando pares de irmãos em que uma criança foi afetada e a outra não descobriu que as crianças afetadas tinham uma taxa de aprendizado intelectual 55% mais lenta do que as crianças não afetadas.

Indivíduos com FXS frequentemente demonstraram problemas de linguagem e comunicação. Isso pode estar relacionado à função muscular da boca e déficits no lobo frontal.

Autismo

A síndrome do X frágil co-ocorre com o autismo em muitos casos e é uma causa genética suspeita do autismo nesses casos. Esse achado resultou na triagem da mutação FMR1 a ser considerada obrigatória em crianças diagnosticadas com autismo. Daqueles com síndrome do X frágil, a prevalência de transtorno do espectro autista (TEA) concomitante foi estimada entre 15 e 60%, com a variação devido a diferenças nos métodos de diagnóstico e a alta frequência de características autistas em indivíduos com síndrome do X frágil não atendendo aos critérios do DSM para um ASD.

Embora os indivíduos com FXS tenham dificuldades em formar amizades, aqueles com FXS e ASD caracteristicamente também têm dificuldades com conversas recíprocas com seus pares. Comportamentos de retraimento social, incluindo evitação e indiferença, parecem ser os melhores preditores de TEA em FXS, com a evitação parecendo estar mais correlacionada com a ansiedade social, enquanto a indiferença foi mais fortemente correlacionada com o TEA. Quando o autismo e o FXS estão presentes, um déficit de linguagem maior e QI mais baixo são observados em comparação com crianças com apenas FXS.

Modelos genéticos de camundongos de FXS também demonstraram ter comportamentos semelhantes aos autistas.

Interação social

A FXS é caracterizada por ansiedade social , incluindo contato visual ruim, aversão ao olhar, tempo prolongado para iniciar a interação social e desafios para formar relacionamentos com colegas. A ansiedade social é uma das características mais comuns associadas à FXS, com até 75% dos homens em uma série caracterizados como timidez excessiva e 50% com ataques de pânico. A ansiedade social em indivíduos com FXS está relacionada a desafios com a codificação de rostos, a capacidade de reconhecer um rosto que já foi visto antes.

Parece que os indivíduos com FXS estão interessados ​​na interação social e exibem maior empatia do que grupos com outras causas de deficiência intelectual, mas exibem ansiedade e retraimento quando colocados em situações desconhecidas com pessoas desconhecidas. Isso pode variar de retraimento social leve, predominantemente associado à timidez, a retraimento social grave, que pode estar associado a transtorno do espectro autista coexistente.

Mulheres com FXS frequentemente apresentam timidez, ansiedade social e evitação ou retraimento social. Além disso, a pré-mutação em mulheres foi associada à ansiedade social.

Indivíduos com FXS mostram ativação diminuída nas regiões pré-frontais do cérebro.

Saúde mental

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é encontrado na maioria dos homens com FXS e 30% das mulheres, tornando-se o diagnóstico psiquiátrico mais comum naqueles com FXS. Crianças com X frágil têm períodos de atenção muito curtos, são hiperativas e mostram hipersensibilidade a estímulos visuais, auditivos, táteis e olfativos . Essas crianças têm dificuldade em grandes multidões devido aos ruídos altos e isso pode levar a birras devido à hiperexcitação . A hiperatividade e o comportamento disruptivo atingem o pico nos anos pré-escolares e depois diminuem gradualmente com a idade, embora os sintomas de desatenção sejam geralmente ao longo da vida.

Além das características características da fobia social, uma série de outros sintomas de ansiedade são muito comumente associados à FXS, com sintomas geralmente abrangendo vários diagnósticos psiquiátricos, mas não preenchendo nenhum dos critérios na íntegra. Crianças com FXS se afastam do toque leve e podem achar as texturas dos materiais irritantes. As transições de um local para outro podem ser difíceis para crianças com FXS. A terapia comportamental pode ser usada para diminuir a sensibilidade da criança em alguns casos. Comportamentos como bater as mãos e morder, assim como agressividade, podem ser uma expressão de ansiedade.

A perseveração é uma característica comunicativa e comportamental comum em FXS. Crianças com FXS podem repetir uma certa atividade comum várias vezes. Na fala, a tendência não é apenas repetir a mesma frase, mas também falar continuamente sobre o mesmo assunto. Fala desordenada e auto-fala são comumente vistas. A auto-fala inclui falar consigo mesmo usando diferentes tons e tons. Embora apenas uma minoria dos casos de FXS preencham os critérios para transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), uma maioria significativa apresentará sintomas de obsessão. No entanto, como os indivíduos com FXS geralmente acham esses comportamentos prazerosos, ao contrário dos indivíduos com TOC, eles são mais frequentemente referidos como comportamentos estereotipados.

Os sintomas de humor em indivíduos com FXS raramente atendem aos critérios diagnósticos para um transtorno de humor maior, pois normalmente não são de duração sustentada. Em vez disso, geralmente são transitórios e relacionados a estressores, e podem envolver humor lábil (flutuante), irritabilidade, autolesão e agressão.

Indivíduos com síndrome de tremor/ataxia associado ao X frágil (FXTAS) são propensos a experimentar combinações de demência , humor e transtornos de ansiedade . Homens com pré-mutação FMR1 e evidência clínica de FXTAS apresentaram aumento da ocorrência de somatização , transtorno obsessivo-compulsivo , sensibilidade interpessoal, depressão, ansiedade fóbica e psicoticismo .

Visão

Problemas oftalmológicos incluem estrabismo . Isso requer identificação precoce para evitar ambliopia . Cirurgia ou remendo geralmente são necessários para tratar o estrabismo se diagnosticado precocemente. Erros refrativos em pacientes com FXS também são comuns.

Neurologia

Indivíduos com SXF apresentam maior risco de desenvolver convulsões , com taxas entre 10% e 40% relatadas na literatura. Em populações de estudo maiores, a frequência varia entre 13% e 18%, consistente com uma pesquisa recente de cuidadores que descobriu que 14% dos homens e 6% das mulheres sofreram convulsões. As convulsões tendem a ser parciais , geralmente não são frequentes e são passíveis de tratamento com medicamentos.

Indivíduos portadores de alelos de pré-mutação estão em risco de desenvolver a síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS), uma doença neurodegenerativa progressiva. É visto em aproximadamente metade dos portadores do sexo masculino com idade superior a 70 anos, enquanto a penetrância nas mulheres é menor. Tipicamente, o início do tremor ocorre na sexta década de vida, com progressão subsequente para ataxia (perda de coordenação) e declínio cognitivo gradual.

Memória de trabalho

A partir dos 40 anos, os homens com FXS começam a desenvolver problemas progressivamente mais graves na execução de tarefas que exigem o executivo central da memória de trabalho . A memória de trabalho envolve o armazenamento temporário de informações 'em mente', enquanto processa as mesmas ou outras informações. A memória fonológica (ou memória de trabalho verbal) se deteriora com a idade no sexo masculino, enquanto a memória visual-espacial não está diretamente relacionada à idade. Os homens muitas vezes experimentam um prejuízo no funcionamento da alça fonológica . O comprimento do CGG está significativamente correlacionado com o executivo central e a memória visuoespacial. No entanto, em um indivíduo com pré-mutação, o comprimento do CGG está significativamente correlacionado apenas com o executivo central, não com a memória fonológica ou memória visual-espacial.

Fertilidade

Cerca de 20% das mulheres portadoras da pré-mutação do X frágil são afetadas pela insuficiência ovariana primária relacionada ao X frágil (FXPOI), que é definida como menopausa precoce , que é a menopausa que ocorre entre 40 e 45 anos de idade (a menopausa ocorre normalmente entre 45 e 55 anos). O número de repetições CGG correlaciona-se com a penetrância e a idade de início. No entanto , a menopausa prematura é mais comum em portadores de pré-mutação do que em mulheres com a mutação completa, e para pré-mutações com mais de 100 repetições o risco de FXPOI começa a diminuir. A insuficiência ovariana primária associada ao X frágil (FXPOI) é um dos três distúrbios associados ao X frágil (FXD) causados ​​por alterações no gene FMR1. FXPOI afeta mulheres portadoras de pré-mutação da síndrome do X frágil, que é causada pelo gene FMR1, quando seus ovários não estão funcionando adequadamente. Mulheres com FXPOI podem desenvolver sintomas semelhantes aos da menopausa, mas na verdade não estão na menopausa. Mulheres com FXPOI ainda podem engravidar em alguns casos porque seus ovários ocasionalmente liberam óvulos viáveis .

FMRP é uma proteína de ligação à cromatina que funciona na resposta ao dano do DNA . A FMRP também ocupa sítios nos cromossomos meióticos e regula a dinâmica da maquinaria de resposta ao dano do DNA durante a espermatogênese .

Causas

Localização do gene FMR1 no cromossomo X

A síndrome do X frágil é um distúrbio genético que ocorre como resultado de uma mutação do gene de retardo mental X frágil 1 ( FMR1 ) no cromossomo X , mais comumente um aumento no número de repetições de trinucleotídeos CGG na região 5' não traduzida de FMR1 . A mutação nesse local é encontrada em 1 em cada 2.000 machos e 1 em cada 259 fêmeas . A incidência do distúrbio em si é de cerca de 1 em cada 3.600 homens e 1 em 4.000-6.000 mulheres. Embora isso represente mais de 98% dos casos, o FXS também pode ocorrer como resultado de mutações pontuais que afetam o FMR1 .

Em indivíduos não afetados, o gene FMR1 contém 5-44 repetições da sequência CGG, mais comumente 29 ou 30 repetições. Entre 45-54 repetições é considerada uma "zona cinzenta", com um alelo de pré-mutação geralmente considerado entre 55 e 200 repetições de comprimento. Indivíduos com síndrome do X frágil têm uma mutação completa do alelo FMR1 , com mais de 200 repetições CGG. Nesses indivíduos com expansão de repetição maior que 200, há metilação da expansão de repetição CGG e do promotor FMR1 , levando ao silenciamento do gene FMR1 e à falta de seu produto.

Acredita-se que essa metilação do FMR1 na banda cromossômica Xq27.3 resulte na constrição do cromossomo X que parece 'frágil' sob o microscópio nesse ponto, um fenômeno que deu nome à síndrome. Um estudo descobriu que o silenciamento do FMR1 é mediado pelo mRNA do FMR1. O mRNA de FMR1 contém o trato de repetição de CGG transcrito como parte da região 5' não traduzida, que hibridiza com a porção de repetição de CGG complementar do gene de FMR1 para formar um duplex RNA-DNA.

Um subconjunto de pessoas com deficiência intelectual e sintomas semelhantes à síndrome do X frágil apresentam mutações pontuais no FMR1. Este subconjunto não tinha a expansão de repetição CGG em FMR1 tradicionalmente associada à síndrome do x frágil.

Herança

A síndrome do X frágil tem sido tradicionalmente considerada uma condição dominante ligada ao X com expressividade variável e penetrância possivelmente reduzida . No entanto, devido à antecipação genética e inativação do X em mulheres, a herança da síndrome do X frágil não segue o padrão usual de herança dominante ligada ao X, e alguns estudiosos sugeriram a interrupção da rotulação de distúrbios ligados ao X como dominantes ou recessivos. Mulheres com mutações completas do FMR1 podem ter um fenótipo mais leve do que os homens devido à variabilidade na inativação do X.

Antes da descoberta do gene FMR1 , a análise de pedigrees mostrou a presença de portadores do sexo masculino assintomáticos, com seus netos afetados pela doença em uma taxa maior do que seus irmãos, sugerindo que a antecipação genética estava ocorrendo. Essa tendência de as gerações futuras serem afetadas com maior frequência ficou conhecida como paradoxo de Sherman após sua descrição em 1985. Devido a isso, os filhos do sexo masculino costumam apresentar um grau maior de sintomas do que suas mães.

A explicação para esse fenômeno é que os portadores masculinos passam sua pré-mutação para todas as suas filhas, com o comprimento da repetição FMR1 CGG normalmente não aumentando durante a meiose , a divisão celular necessária para produzir espermatozóides. Aliás, os machos com uma mutação completa só transmitem pré-mutações para suas filhas. No entanto, as mulheres com uma mutação completa são capazes de transmitir essa mutação completa, então teoricamente há uma chance de 50% de que uma criança seja afetada. Além disso, o comprimento da repetição CGG frequentemente aumenta durante a meiose em portadoras de pré-mutação feminina devido à instabilidade e, portanto, dependendo da duração de sua pré-mutação, elas podem transmitir uma mutação completa para seus filhos que serão afetados. A expansão repetida é considerada uma consequência do deslizamento da fita durante a replicação do DNA ou a síntese de reparo do DNA .

Fisiopatologia

FMRP é encontrado em todo o corpo, mas em concentrações mais altas no cérebro e testículos. Parece ser o principal responsável por se ligar seletivamente a cerca de 4% do mRNA em cérebros de mamíferos e transportá-lo para fora do núcleo da célula e para as sinapses dos neurônios . A maioria desses alvos de mRNA foi encontrada nos dendritos dos neurônios, e o tecido cerebral de humanos com FXS e modelos de camundongos mostra espinhas dendríticas anormais , que são necessárias para aumentar o contato com outros neurônios. As anormalidades subsequentes na formação e função das sinapses e no desenvolvimento de circuitos neurais resultam em neuroplasticidade prejudicada , parte integrante da memória e do aprendizado. Há muito se suspeita que as alterações do conectoma estejam envolvidas na fisiopatologia sensorial e, mais recentemente, uma série de alterações no circuito foram mostradas, envolvendo conectividade local estruturalmente aumentada e conectividade de longo alcance funcionalmente diminuída.

Além disso, o FMRP tem sido implicado em várias vias de sinalização que estão sendo alvo de vários medicamentos em ensaios clínicos. A via do receptor de glutamato metabotrópico do grupo 1 (mGluR), que inclui mGluR1 e mGluR5 , está envolvida na depressão de longo prazo (LTD) dependente de mGluR e na potenciação de longo prazo (LTP), ambos mecanismos importantes na aprendizagem. A falta de FMRP, que reprime a produção de mRNA e, portanto, a síntese de proteínas, leva a LTD exagerada. FMRP também parece afetar as vias de dopamina no córtex pré-frontal que se acredita resultar no déficit de atenção, hiperatividade e problemas de controle de impulsos associados ao FXS. A regulação negativa das vias de GABA , que têm uma função inibitória e estão envolvidas na aprendizagem e na memória, pode ser um fator nos sintomas de ansiedade que são comumente vistos na FXS.

Diagnóstico

A análise citogenética para a síndrome do X frágil foi disponibilizada pela primeira vez no final da década de 1970, quando o diagnóstico da síndrome e o status de portador puderam ser determinados cultivando células em um meio deficiente em folato e, em seguida, avaliando os " sítios frágeis " (descontinuidade da coloração na região do trinucleotídeo repetir) no braço longo do cromossomo X. Esta técnica provou não ser confiável, no entanto, como o local frágil era frequentemente visto em menos de 40% das células de um indivíduo. Isso não era um problema tão grande em homens, mas em portadores do sexo feminino, onde o local frágil geralmente só podia ser visto em 10% das células, a mutação muitas vezes não podia ser visualizada.

Desde a década de 1990, técnicas moleculares mais sensíveis têm sido usadas para determinar o status de portador. A anormalidade do X frágil agora é determinada diretamente pela análise do número de repetições CGG usando reação em cadeia da polimerase (PCR) e status de metilação usando análise de Southern blot . Ao determinar o número de repetições CGG no cromossomo X, esse método permite uma avaliação mais precisa do risco para portadores de pré-mutação em termos de seu próprio risco de síndromes associadas ao X frágil, bem como seu risco de ter filhos afetados. Como esse método testa apenas a expansão da repetição CGG, indivíduos com FXS devido a mutações missense ou deleções envolvendo FMR1 não serão diagnosticados por meio desse teste e, portanto, devem ser submetidos ao sequenciamento do gene FMR1 se houver suspeita clínica de FXS.

O teste pré-natal com amostragem de vilo corial ou amniocentese permite o diagnóstico da mutação FMR1 enquanto o feto está no útero e parece ser confiável.

O diagnóstico precoce da síndrome do X frágil ou estado de portador é importante para fornecer intervenção precoce em crianças ou fetos com a síndrome e permitir o aconselhamento genético em relação ao potencial de os futuros filhos de um casal serem afetados. A maioria dos pais percebe atrasos nas habilidades de fala e linguagem, dificuldades nos domínios sociais e emocionais, bem como níveis de sensibilidade em determinadas situações com seus filhos.

Gestão

Não há cura para os defeitos subjacentes do FXS. O manejo da FXS pode incluir terapia da fala , terapia comportamental , terapia ocupacional , educação especial ou planos educacionais individualizados e, quando necessário, tratamento de anormalidades físicas. As pessoas com síndrome do X frágil em seus históricos familiares são aconselhadas a procurar aconselhamento genético para avaliar a probabilidade de ter filhos afetados e quão graves podem ser as deficiências nos descendentes afetados.

Medicamento

As tendências atuais no tratamento do transtorno incluem medicamentos para tratamentos baseados em sintomas que visam minimizar as características secundárias associadas ao transtorno. Se um indivíduo é diagnosticado com FXS, o aconselhamento genético para testar membros da família em risco de carregar a mutação completa ou pré-mutação é um primeiro passo crítico. Devido à maior prevalência de FXS em meninos, os medicamentos mais usados ​​são estimulantes que visam hiperatividade, impulsividade e problemas de atenção. Para transtornos comórbidos com FXS, antidepressivos como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) são utilizados para tratar a ansiedade subjacente, comportamentos obsessivo-compulsivos e transtornos de humor. Após os antidepressivos, antipsicóticos como risperidona e quetiapina são usados ​​para tratar altas taxas de comportamentos autolesivos, agressivos e aberrantes nessa população (Bailey Jr et al., 2012). Os anticonvulsivantes são outro conjunto de tratamentos farmacológicos usados ​​para controlar convulsões, bem como alterações de humor em 13% a 18% dos indivíduos que sofrem de FXS. Drogas direcionadas ao mGluR5 (receptores metabotrópicos de glutamato) que estão ligados à plasticidade sináptica são especialmente benéficas para os sintomas direcionados da FXS. O lítio também está sendo usado atualmente em ensaios clínicos com humanos, mostrando melhorias significativas no funcionamento comportamental, comportamento adaptativo e memória verbal. Poucos estudos sugeriram o uso de ácido fólico, mas mais pesquisas são necessárias devido à baixa qualidade dessa evidência. Juntamente com os tratamentos farmacológicos, as influências ambientais, como o ambiente doméstico e as habilidades dos pais, bem como as intervenções comportamentais, como terapia da fala, integração sensorial, etc., contribuem para promover o funcionamento adaptativo para indivíduos com FXS. Embora a metformina possa reduzir o peso corporal em pessoas com síndrome do X frágil, não se sabe se melhora os sintomas neurológicos ou psiquiátricos.

O tratamento farmacológico atual centra-se na gestão de comportamentos problemáticos e sintomas psiquiátricos associados à FXS. No entanto, como há muito pouca pesquisa feita nessa população específica, a evidência para apoiar o uso desses medicamentos em indivíduos com FXS é pobre.

O TDAH , que afeta a maioria dos meninos e 30% das meninas com FXS, é frequentemente tratado com estimulantes . No entanto, o uso de estimulantes na população X frágil está associado a uma maior frequência de eventos adversos, incluindo aumento da ansiedade, irritabilidade e labilidade do humor. A ansiedade, assim como o humor e os sintomas obsessivo-compulsivos, podem ser tratados com ISRSs , embora também possam agravar a hiperatividade e causar comportamento desinibido. Antipsicóticos atípicos podem ser usados ​​para estabilizar o humor e controlar a agressividade, especialmente naqueles com TEA comórbido. No entanto, o monitoramento é necessário para efeitos colaterais metabólicos, incluindo ganho de peso e diabetes, bem como distúrbios do movimento relacionados a efeitos colaterais extrapiramidais , como discinesia tardia . Indivíduos com distúrbios convulsivos coexistentes podem necessitar de tratamento com anticonvulsivantes .

Prognóstico

Uma revisão de 2013 afirmou que a expectativa de vida para FXS era 12 anos menor do que a população geral e que as causas de morte eram semelhantes às encontradas para a população geral.

Pesquisa

A síndrome do X frágil é o transtorno do neurodesenvolvimento humano mais "traduzido" em estudo. Assim, a pesquisa sobre a etiologia da FXS deu origem a muitas tentativas de descoberta de drogas. O aumento da compreensão dos mecanismos moleculares da doença na FXS levou ao desenvolvimento de terapias direcionadas às vias afetadas. Evidências de modelos de camundongos mostram que antagonistas de mGluR5 (bloqueadores) podem resgatar anormalidades e convulsões da coluna dendrítica, bem como problemas cognitivos e comportamentais, e podem se mostrar promissores no tratamento de FXS. Dois novos medicamentos, AFQ-056 ( mavoglurant ) e dipraglurant , bem como o medicamento reaproveitado fenobam , estão atualmente sendo testados em humanos para o tratamento de FXS. Há também evidências iniciais da eficácia do arbaclofeno , um agonista do GABAB , na melhora do isolamento social em indivíduos com FXS e TEA. Além disso, há evidências de modelos de camundongos que a minociclina , um antibiótico usado para o tratamento da acne , resgata anormalidades dos dendritos. Um ensaio aberto em humanos mostrou resultados promissores, embora atualmente não haja evidências de ensaios controlados para apoiar seu uso.

A primeira sequência completa de DNA da expansão repetida em alguém com a mutação completa foi gerada por cientistas em 2012 usando o sequenciamento SMRT .

História

Em 1943, o neurologista britânico James Purdon Martin e a geneticista britânica Julia Bell descreveram uma linhagem de deficiência mental ligada ao X, sem considerar o macroorquidismo (testículos maiores). Em 1969, Herbert Lubs viu pela primeira vez um "cromossomo X marcador" incomum em associação com deficiência mental. Em 1970, Frederick Hecht cunhou o termo "sítio frágil". E, em 1985, Felix F. de la Cruz delineou extensivamente as características físicas, psicológicas e citogenéticas dos aflitos, além das perspectivas de terapia. A advocacia contínua mais tarde lhe rendeu uma honra através da FRAXA Research Foundation em dezembro de 1998.

Referências

links externos