GABRB3 - GABRB3

GABRB3
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido GABRB3 , ECA5, subunidade beta3 do receptor de ácido gama-aminobutírico tipo A, EIEE43, subunidade beta3 do receptor de ácido gama-aminobutírico tipo A, DEE43
IDs externos OMIM : 137192 MGI : 95621 HomoloGene : 633 GeneCards : GABRB3
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000814
NM_001191320
NM_001191321
NM_001278631
NM_021912

NM_001038701
NM_008071

RefSeq (proteína)

NP_000805
NP_001178249
NP_001178250
NP_001265560
NP_068712

NP_001033790
NP_032097

Localização (UCSC) Chr 15: 26,54 - 26,94 Mb Chr 7: 57,42 - 57,83 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

A subunidade beta-3 do receptor do ácido gama-aminobutírico é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene GABRB3 . Ele está localizado na região 15q12 no genoma humano e se estende por 250 kb. Este gene inclui 10 exons em sua região codificadora . Devido ao splicing alternativo , o gene codifica muitas isoformas de proteínas , todas sendo subunidades no receptor GABA A , um canal iônico controlado por ligante. A subunidade beta-3 é expressa em diferentes níveis dentro do córtex cerebral , hipocampo , cerebelo , tálamo , corpo olivar e córtex piriforme do cérebro em diferentes pontos de desenvolvimento e maturidade. As deficiências de GABRB3 estão implicadas em muitos distúrbios e síndromes do neurodesenvolvimento humano , como a síndrome de Angelman , a síndrome de Prader-Willi , fendas orofaciais não sindrômicas, epilepsia e autismo . Os efeitos da metaqualona e do etomidato são mediados pela modulação alostérica positiva de GABBR3 .

Gene

O gene GABRB3 está localizado no braço longo do cromossomo 15, na região q12 do genoma humano. Ele está localizado em um cluster de genes , com dois outros genes, GABRG3 e GABRA5 . GABRB3 foi o primeiro gene a ser mapeado para esta região particular. Ele se estende por aproximadamente 250 kb e inclui 10 exons dentro de sua região de codificação, bem como dois primeiros exons alternativos adicionais que codificam para peptídeos de sinalização . Foram descritas variantes transcritas em splicing alternativo que codificam isoformas com peptídeos de sinal distintos. Este gene está localizado em uma região de impressão que abrange a região 15q11-13. Sua sequência é consideravelmente mais longa do que os outros dois genes encontrados em seu agrupamento de genes devido a um grande intron de 150 kb que carrega. Um padrão é observado na replicação do gene GABRB3, em humanos o alelo materno é replicado mais tarde do que o alelo paterno. O raciocínio e as implicações desse padrão são desconhecidos.

Ao comparar a sequência genética da subunidade beta-3 humana com outras sequências da subunidade beta-3 de vertebrados , há um alto nível de conservação genética. Em camundongos, o gene Gabrb3 está localizado no cromossomo 7 de seu genoma em um estilo de agrupamento de genes semelhante a algumas das outras subunidades do receptor GABA A.

Função

GABRB3 codifica um membro da família de canais de íons controlados por ligante . A proteína codificada é uma de pelo menos 13 subunidades distintas de um canal de cloreto de várias subunidades que serve como receptor para o ácido gama- aminobutírico , o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso. Os dois outros genes no agrupamento de genes codificam para subunidades relacionadas da família. Durante o desenvolvimento, quando a subunidade GABRB3 funciona de forma otimizada, seu papel no receptor GABA A permite a proliferação, migração e diferenciação de células precursoras que levam ao desenvolvimento adequado do cérebro. A função do receptor GABA A é inibida por íons zinco . Os íons se ligam alostericamente ao receptor, um mecanismo que é criticamente dependente da composição da subunidade do receptor.

Mutações missense heterozigotas de novo dentro de uma região altamente conservada do gene GABRB3 podem diminuir as amplitudes de corrente de pico dos neurônios ou alterar as propriedades cinéticas do canal. Isso resulta na perda das propriedades inibidoras do receptor.

A subunidade beta-3 tem uma função muito semelhante à versão humana da subunidade.

Estrutura

A estrutura cristalina de um homopentâmero β3 humano foi publicada em 2014. O estudo da estrutura cristalina do homopentâmero β3 humano revelou qualidades únicas que são observadas apenas em receptores eucarióticos de alça de cisteína. A caracterização do receptor GABA A e das subunidades ajuda na determinação mecanicista de mutações dentro das subunidades e que efeito direto as mutações podem ter sobre a proteína e suas interações.

Expressão

A expressão de GABRB3 não é constante entre todas as células ou em todos os estágios de desenvolvimento. A distribuição da expressão das subunidades do receptor GABA A (GABRB3 incluído) durante o desenvolvimento indica que o GABA pode funcionar como um fator neurotrófico , impactando na diferenciação neural, crescimento e organização do circuito. A expressão da subunidade beta-3 atinge o pico em momentos diferentes em diferentes locais do cérebro, durante o desenvolvimento. A maior expressão de Gabrb3 em camundongos, dentro do córtex cerebral e do hipocampo, é alcançada no pré-natal, ao passo que são alcançados no pós-natal no córtex cerebelar. Após o pico mais alto de expressão, a expressão de Gabrb3 é regulada negativamente substancialmente no tálamo e no corpo olivar inferior do camundongo. Na idade adulta, o nível de expressão no córtex cerebral e hipocampo cai abaixo dos níveis de expressão de desenvolvimento, mas a expressão no cerebelo não muda após o nascimento. Os níveis mais altos de expressão de Gabrb3 no cérebro de camundongo maduro ocorrem nas células de Purkinje e granulares do cerebelo, hipocampo e córtex piriforme.

Em humanos, a subunidade beta-3, bem como as subunidades de seus dois genes vizinhos (GABRG3 e GABRA5), são bi-alelicamente expressos no córtex cerebral, indicando que o gene não está sujeito a impressão dentro dessas células.

Padrões de impressão

Devido à localização de GABRB3 na região de impressão 15q11-13 encontrada em humanos, este gene está sujeito a impressão dependendo da localização e do estado de desenvolvimento das células. O imprinting não está presente no cérebro do camundongo , tendo uma expressão igual nos alelos maternos e paternos.

Regulamento

A fosforilação do GABA A pela proteína quinase dependente de cAMP (PKA) tem um efeito regulador dependente da subunidade beta envolvida. O mecanismo pelo qual a quinase é direcionada para a subunidade bata-3 é desconhecido. AKAP79 / 150 liga-se diretamente à subunidade GABRB3, que é crítica para sua própria fosforilação, mediada por PKA.

Gabrb3 mostra expressão significativamente reduzida pós-natal, quando os camundongos são deficientes em MECP2 . Quando o gene MECP2 é nocauteado, a expressão de Gabrb3 é reduzida, sugerindo uma relação de regulação positiva entre os dois genes.

Significado clínico

Mutações nesse gene podem estar associadas à patogênese da síndrome de Angelman, fissuras orofaciais não sindrômicas, epilepsia e autismo. O gene GABRB3 foi associado a habilidades de savant que acompanham esses distúrbios.

Em camundongos, a mutação nocaute de Gabrb3 causa mortalidade neonatal grave com o fenótipo de fenda palatina presente, os sobreviventes experimentando hiperatividade, falta de coordenação e sofrendo de ataques epilépticos. Esses ratos também exibem alterações no sistema vestibular dentro do ouvido, resultando em habilidades de natação deficientes, dificuldade para andar em pisos de grade e correm em círculos de forma irregular.

Síndrome de Angelman

A deleção do gene GABRB3 resulta na síndrome de Angelman em humanos, dependendo da origem parental da deleção. A deleção do alelo paterno de GABRB3 não tem implicações conhecidas com esta síndrome, enquanto a deleção do alelo GABRB3 materno resulta no desenvolvimento da síndrome.

Fissura Orofacial Não Sindrômica

Existe uma forte associação entre os níveis de expressão de GABRB3 e o desenvolvimento adequado do palato . Um distúrbio na expressão de GABRB3 pode estar relacionado à malformação de lábio leporino não sindrômico com ou sem fenda palatina. Fissura labiopalatina também foi observada em crianças com duplicações invertidas abrangendo o locus GABRB3. Knockout da subunidade beta-3 em camundongos resulta em fenda do palato secundário. As características faciais normais podem ser restauradas por meio da inserção de um transgene Gabrb3 no genoma do camundongo, tornando o gene Gabrb3 o principal responsável pela formação da fenda palatina.

Transtorno do espectro do autismo

Duplicações da região da síndrome de Prader-Willi / Angelman, também conhecida como região de impressão (15q11-13), que engloba o gene GABRB3, estão presentes em alguns pacientes com diagnóstico de autismo. Esses pacientes apresentam sintomas clássicos associados ao transtorno. Duplicações da região 15q11-13 exibida em pacientes autistas são quase sempre de origem materna (não paterna) e representam 1–2% dos casos de transtorno de autismo diagnosticados. Esse gene também é candidato ao autismo por causa da resposta fisiológica que a benzodiazepina tem no receptor GABA-A, quando usada para tratar convulsões e transtornos de ansiedade.

O camundongo com deficiência do gene Gabrb3 foi proposto como um modelo de transtorno do espectro do autismo. Esses camundongos exibem sintomas fenotípicos semelhantes, como atenção não seletiva, déficits em uma variedade de parâmetros exploratórios, sociabilidade, novidade social, nidificação e frequência de criação mais baixa, o que pode ser comparado às características encontradas em pacientes diagnosticados com transtorno do espectro do autismo. Ao estudar camundongos deficientes em Gabrb3, foi observada hipoplasia significativa do vermis cerebelar.

Há uma associação desconhecida entre o autismo e o locus 155CA-2, localizado dentro de um íntron no GABRB3.

Epilepsia / Epilepsia de ausência infantil

Defeitos na transmissão de GABA têm sido frequentemente implicados na epilepsia em modelos animais e síndromes humanas. Pacientes que são diagnosticados com síndrome de Angelman e têm uma deleção do gene GABRB3 exibem crises de ausência. A expressão reduzida da subunidade beta-3 é um contribuinte potencial para a epilepsia de ausência na infância.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos

Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .